细菌耐药的现状与对策

1、细菌耐药的现状与对策 近年来，随着科学技术的发展，许多新的抗生素不断问世；但同时，细菌的耐药菌株也越来越多，耐药范围越来越广。一、不规范用药带来的恶果大剂量、长疗程造成对机体的伤害；小剂量、短疗程诱发耐药菌株的产生。(一)、触目惊心的滥用抗生素 抗生素滥用问题是一个世界性难题。美国哈佛大学的研究人员针对46477份儿童病历的一项调查表明，当前抗生素使用的频度极高，平均每个儿童一年间接受3次抗生素处方，其中有12%是用在感冒、上呼吸道感染、气管炎等并不需要使用抗生素的感染治疗。而美国医生每天的抗菌药物处方中有50%是不必要的。法国每年大约有900万1000万人次罹患咽炎，其中90%的人在患病期间

2、服用抗生素，而实际上，只有约22.2%的咽炎属于细菌感染，其他均为病毒感染，服用抗生素根本没有任何作用。此外，医生也常对鼻炎、支气管炎等多为病毒感染的疾病错用抗生素治疗。据有关部门统计，我国每年有20万人死于药物不良反应，在医学上被称为“药源性致死”，其中因抗生素滥用造成的死亡占到40%。我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，占总体聋哑儿童的比例高达30%至40%。WHO在国际范围内调查显示，住院患者抗菌药物使用约30%，而我国住院患者中使用抗生素的占80%90%，其中使用广谱抗生素或联合使用两种以上抗生素的占58%。目前我国销售量、使用量列在前15位的药品中，有10种

3、是抗菌药物，我国住院病人抗菌药物的费用占总费用的50%以上(国外一般在15%-30%)。 例：某省一名李姓患者因急性阑尾炎住入该省某三甲医院，采用保守疗法，住院19天共花费医疗费用1.3万元，其中抗生素费用就达8344元，占总医疗费用63%。省医保中心在抽查该患者病历时发现，患者住院期间在血常规正常、体温正常、腹部无压痛、反跳痛的情况下，被连续使用抗生素“舒普深”达9天之久。例：某省某厅的林姓患者，不小心摔了一跤，造成脸部挫伤，被某医院收住治疗，6天共用5种抗生素，医疗费用3160元。例：患者吕某某，因跟腱断裂以及糖尿病入院，住院17天，先后使用庆大霉素、依替米星、头孢克洛、头孢哌酮钠和头孢唑

4、肟钠等6种抗生素，共花费10628元，占总医疗费用的60%。 (二)、滥用抗生素的危害 1、增加细菌的耐药性。20世纪五六十年代被称为抗生素“黄金时代”，那时全世界每年死于感染性疾病的人数约为700万，而这一数字到了1999年上升到2000万。美国1982年至1992年间死于传染性疾病的人数上升了40%，死于败血症的人数上升了89%。造成病死率升高的主要原因是耐药菌带来的用药困难。仅1992年全美就有13300名患者死于抗生素耐药性细菌感染。世界卫生组织指出，全球因感染造成的死亡病例中，呼吸道疾病、感染性腹泄、麻疹、艾滋病、结核病占85%以上，引起这些疾病的病原体对一线药物的耐药性几乎是100

5、%。 20世纪二十年代，医院感染的主要病原菌是链球菌。而到了九十年代，产生了耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）、肠球菌，耐青霉素的肺炎链球菌、真菌等多种耐药菌。如肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，现在几乎无效。绿脓杆菌对氨苄西林、阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%，肺炎克雷伯氏菌对西力欣、复达欣等16种高档抗生素的耐药性高达52%100%。大量耐药菌的产生，使难治性感染越来越多，导致病菌感染的机会越来越多，治疗感染性疾病的费用越来越高。 同时，细菌产生耐药性的速度远远快于人类新药开发的速度，北京同仁医院对细菌进行研究比较后发现，耐甲氧西林金葡菌在2003年时

6、，91%都能被复方新诺明抗生素杀灭，但是到2005年，复方新诺明抗生素对80%以上的耐甲氧西林金葡菌都失去效用。事实上，在抗生素投入使用至今的仅仅60年间，很多细菌就对抗生素产生了严重的耐药，有的甚至产生了多重耐药，如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”。 2、毒副反应增多有些抗菌药物具有明显的耳毒性、肾毒性和肝毒性等毒副作用；有的药物可以造成造血系统异常；有的药物可能影响儿童骨骼、牙齿发育。近年来，无指征预防使用抗生素的毒副反应明显增多。据北京同仁医院临床听力学中心主任介绍：一个8个月大的新疆小男孩在北京同仁医院被专家确诊为抗生素致聋。而小男孩4岁的哥哥，2年前因为同一种病而使用同一种抗生素（

7、庆大霉素）致聋。专家介绍，抗生素不合理使用很容易伤害儿童的听觉神经造成永久性耳聋。不但改变了孩子的一生，还给家庭和社会带来了沉重的负担。 3、院内感染发生率提高长期无指征预防使用抗生素或联合使用抗生素可能造成人体正常菌群失调和紊乱，引发二重感染或真菌感染，造成院内感染率上升。一位老人在北京的一家三甲医院做颈椎手术，入院时各种化验及体格检查均正常，手术做得很成功。术后第三天，血液检查也未见感染。可是老人在被连续6天大剂量使用某种广谱三代头孢菌素后，病情急剧恶化，腹泻得不到控制，突然病危。尽管医院全力抢救，已无力回天。老人去世后，北京市西城区医学会鉴定，院方“抗生素使用欠合理”，使患者出现菌群失调

8、及肺部感染，最终导致呼吸衰竭、多器官功能衰竭。老人的死亡“属于一级甲等医疗事故”。 4、药源性疾病或药源性死亡率加大我国每年有20万人死于药物不良反应，在医学上被称为“药源性致死”。一项调查显示，由抗生素引起的死亡占药源性死亡患者的43.1%。5、经费大量浪费许多抗生素的价格较为昂贵，如果在患者根本就没有适应症的情况下让其使用，就会给患者带来不必要的经济负担，并给国家的卫生资源造成极大的浪费。2002年，我国医院用抗感染药物市场规模达到了345亿元人民币，以26.5%的市场份额高居医院用药大类中的榜首(在全球范围内，抗感染药物市场销售额约占药品销售额的15%左右) ，位居全球药品市场销售额的第

9、二位。 据近5年的不完全统计，上海、武汉、杭州、重庆、成都等大城市每年药物总费用中，抗生素约占30%40%，居所有药物的首位。武汉市的一项调查显示，仅2000年一年中，这座城市的居民使用抗生素药的费用达到2亿元人民币，而其中约1/3的病人根本不需要用抗生素；5%的人用抗生素后不仅没起到治病的作用，反而对肝、肾造成不良影响。(三)、谁在滥用抗生素？ 1、就医者；北京的一家知名医院曾经救治过一位年轻的感染患者，尽管医生竭尽全力为这位患者试用了多种类型的抗生素，都遏制不了病情的发展。患者最终死亡后，专家们对尸体进行了医学解剖，检查结果出人意料！死者体内存在着大量耐药菌的感染。据了解死者经常服用抗生素

10、防止细菌感染，如此日积月累导致抗生素药源性死亡。2、药店；3、医院：医院的抗生素滥用是两个层面的问题。一个是技术层面，一个是非技术层面。4、养殖业：日前，来自国家质检总局的一项对中国北方市场的检测调查结果显示，在近800份乳品采样中，抗生素残留超标居不合格项目第一位。2002年初，欧盟从中国进口的虾中发现强力抗生素的药物残留，导致几千万美元中国动物产品受到进口限制。这些“有抗食品”通过餐桌变成危害人民健康的“隐形杀手”，长期食用“有抗食品”，耐药性会不断增强，可能还会使一些人畜共患的致病微生物或有明显变异的致病微生物直接传给人类。2005年7月，四川省资阳、内江等地暴发猪链球菌病疫情致人死亡，

11、以及疯牛病、SARS、禽流感等以动物为传染源的疾病暴发，为养殖业安全敲响警钟。二、细菌耐药性产生的机制 1、灭活酶或钝化酶的产生 细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌活性的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效。(1)、内酰胺酶: 近年来陆续分离的内酰胺酶已有二百余种。革兰阳性菌中葡萄球菌属是产内酰胺酶的主要致病菌，并以金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶最重要。革兰阴性菌可产生染色体介导酶（包括头孢菌素酶和广谱酶等）和质粒介导酶（如水解青霉素的TEM-1），后者在革兰阴性菌耐药性的产生中占重要地位。 近年发现超广谱内酰胺酶（ESBLS），能使许多内酰胺类新品种被水解失活。ESBLs(ext

12、ended spectrum-lactamases,ESBLs)是由细菌质粒介导的能水解氧亚氨基内酰胺（oxyimino -lactam）抗生素，并可被内酰胺酶抑制剂如克拉维酸（clavulanic acid，CA）所抑制的一类内酰胺酶。氧亚氨基内酰胺抗生素包括第三代头孢菌素如头孢他啶（ceftazidime,CAZ）、头孢曲松（ceftriaxone,CRO）、头孢噻肟（ceftaxime,CTX）和单环酰胺类抗生素如安曲南（aztreonam,ATM），也包括新的第四代抗生素如头孢匹罗和头孢吡肟，这些抗生素都有一个含氧亚氨基基团的侧链。ESBLs也能水解各类青霉素，但水解活性低于广谱酶。E

13、SBLs主要由克雷伯菌属和大肠埃希菌产生，也可由其他肠杆菌科细菌、不动杆菌以及铜绿假单胞菌产生。近来将ESBLs分为TEM型、SHV型、CTX-M型、OXA型和其他5类。 TEM型ESBLs 广谱酶TEM-1最初是在希腊1例叫Temoniera的病人血培养分离到的1株大肠埃希菌中发现的，因此简称TEM。TEM型ESBLs是由广谱酶TEM-1和TEM-2的基因发生突变造成14个氨基酸改变而形成的一系列酶蛋白。至2002年4月，TEM型ESBLs共76种。 SHV型ESBLs SHV是巯基变量（sulphydryl variable）的简写，SHV型酶有水解头孢噻吩的巯基的作用。SHV型ESBLs

14、是由广谱酶SHV-1的基因发生突变造成14个氨基酸改变而形成的一系列蛋白酶。至2001年10月，SHV型ESBLs共33种 OXA型ESBLs OXA型 内酰胺酶主要的水解底物是苯唑西林（oxacillin）,因此命名为OXA。但目前已发现的40中OXA型 内酰胺酶中，只有14种属于ESBLs。 CTX-M型ESBLs 是1990年Bauemfeind首次报道的1种对头孢噻肟（cefotaxime）高水解活性的ESBLs，因此命名为CTX-M。其他基因型ESBLs 到目前已发现至少12种基因型这些基因型的流行范围小，而且检出率低，它们相互之间以及与其他类 内酰胺酶的同源性较低。 各种酶分子结构

15、和对-内酰胺类水解能力存在较大差异，一般根据分子结构分为A、B、C、D四大类，其中B类酶在其活性部位结合有锌离子，因此又称为金属-内酰胺酶。其水解底物包括青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类等，表现为产酶细菌对这些药物广泛耐药。金属-内酰胺酶首先在铜绿假单胞菌、不动杆菌中发现。近年来，在肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等中也有发现。迄今为止已经确定的金属-内酰胺酶除NDM-1外，还包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型别。 内酰胺酶的Bush分类：根据Bush的分类方法,可将内酰胺酶分为14四组。1组酶是由染色体编码的头孢菌素酶(又称C类酶,染色体I型酶),对酶抑制剂和依地酸(ED

16、TA)均不敏感,对三代头孢菌素和头霉烯耐药(且有诱导产酶作用),但对碳青霉烯和四代头孢较为敏感；2组酶主要由质粒介导,又称A类酶,通常对酶抑制剂敏感而对EDTA不敏感,对不同的内酰胺类抗生素有不同程度的耐药性,但对碳青霉烯敏感；3组酶(B类)又称金属酶或碳青霉烯酶,由染色体介导,能灭活青霉素类、头孢菌素类和碳青霉烯类抗生素,甚至能灭活酶抑制剂,但对EDTA敏感；4组酶是染色体介导的耐抑制剂的青霉素酶。 ESBL的耐药特点水解青霉素，一代、二代和三代头孢菌素及单酰胺类（氨曲南）药物，产生ESBL的细菌对上述抗菌药物耐药。对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性四代头孢 ?

17、以下情况提示产ESBLs菌感染肠杆菌科细菌，尤其大肠、克雷伯菌 对一个或多个三代头孢敏感性下降 常伴有氨基糖苷、喹诺酮多重耐药 三代头孢用药史 对头孢呋新耐药；头霉素、部分酶抑制剂有效 三、四代头孢临床治疗效果不好ESBL菌株的治疗原则1、当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与 否，应避免使用头孢菌素。2、第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的 问题，原则上，用它们治疗产ESBL 菌株是不安全的。3、可以用头霉菌素、-内酰胺酶抑制剂复方制剂。针对ESBL特性和耐药特点，推荐使用 （1）碳青霉烯类抗菌药物，如亚胺培南/西司他丁 （2）氨基糖甙类抗菌药物，如阿米卡星 （3）头霉烯类抗菌药物，如头孢西丁、头

18、孢美唑 （4）-内酰胺酶/酶抑制剂，如头孢哌酮/舒巴坦(2)、氯霉素乙酰转移酶: 某些金葡菌、表葡菌、D组链球菌和肺炎链球菌以及革兰阴性杆菌均可产生此酶，使氯霉素转化为无抗菌活性的代谢物。此酶通常为质粒所控制，但在绿脓杆菌中为染色体介导。 (3)、氨基糖苷类钝化酶: 该类酶多由质粒介导。根据该酶对氨基糖苷类抗生素的作用位点不同又可分为磷酸转移酶(APH)、乙酰转移酶(AAC)和核苷转移酶(ANT)，通过不同作用使氨基糖苷类抗生素分子结构发生改变，使药物不易进入细菌体内。产生灭活酶是细菌对抗微生物药物产生耐药的最重要的机制。产酶菌往往表现明显的耐药性，药物对产酶菌的最低抑菌浓度(MIC)常为普通

19、给药量的数倍以上，因而常引起临床上抗菌药物的治疗失败。 2、抗菌药物的渗透障碍 由于细菌细胞壁或细胞膜通透性的改变，致使抗菌药物无法进入细胞内而发挥抗菌作用。细菌可改变细胞壁的孔蛋白通道，使青霉素类、头孢菌素类和氨基糖苷类抗生素不能进入菌体。 3、抗菌药物的泵出 细菌还可合成新的蛋白插入细胞膜即产生新的膜转运系统，对抗菌药物产生外排作用，近年来发现了许多临床常见致病菌具有与其多重耐药相关的主动外排系统或外排泵，如绿脓杆菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、淋球菌等，促使抗菌药物快速从菌体排出，从而导致细菌的耐药性。 4、抗菌药物作用靶位的改变 细菌通过改变药物作用靶位的结构来降低药物和细胞靶位的

20、亲和力，引起对抗菌药物的耐药性。如细菌可改变青霉素结合蛋白（PBPS）的结构，降低与内酰胺类抗生素的亲合力，减少细菌与内酰胺类抗生素的结合，从而对内酰胺类抗菌药物耐药。 5、其他 细菌代谢状态的改变、营养缺陷和外界环境的改变都可引起细菌耐药性的增加，细菌还可增加抗菌药物拮抗物的产量而耐药。如耐甲氧西林金葡菌（MRSA）可产生一种新的青霉素结合蛋白PBP-2a，使细菌对内酰胺类抗生素的亲合力降低，因此对所有内酰胺类药物均耐药。综上所述，细菌耐药性机制是一个相当复杂的问题，其中，细菌产生灭活酶或钝化酶引起的耐药性在临床上具有重要意义。多重耐药菌往往综合上述几种耐药机制，使之对许多抗微生物药物产生耐药。细菌耐药性的发生和发展是抗微生物药物的广泛应用，特别是无指征滥用的后果。三、耐药菌株感染现状 近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感染率增高；（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；（4）出现耐万古霉素肠球菌（VRE）感染；（5