造血系统疾病

1、造血系统疾病目录造血与血液特点营养性缺铁性贫血营养性巨细胞性贫血特发性血小板减少性紫癜血友病造血与血液特点目的及要求1、熟悉生前及生后造血过程2、掌握儿童期血象特点（重点）3、掌握儿童贫血的诊断标准及分类（重点）生前造血1、中胚叶造血(第3周第6周) 造血活动最早起源于中胚层的胚外间充质（卵黄囊），形成血岛（Blood island），这是第一代造血。 周边细胞毛细胞内皮细胞 内部细胞 原始造血细胞/最早的多能 造血干细胞血岛2、肝脾造血（2月6月） 6周左右，胎肝即可以造血，干细胞来源于中胚叶，以造红细胞为主，巨核细胞及粒细胞少数，粒:红1:5，12周左右，脾脏开始造血，红系占优势，稍后粒系

2、增生活跃。20周时，淋巴细胞及单核细胞开始制造，直至终生。 注：胸腺中淋巴干细胞来源于中胚叶卵黄囊、肝脏、骨髓。经胸腺素诱导具有免疫功能的前T细胞。3、骨髓造血（6月终生）（1）造血干细胞来源于肝脏（2）骨髓造血成分：红系、巨核系、粒系（3）骨髓分红髓（具有造血功能）、黄髓（脂肪组织代替，具有造血潜能）二种。胎儿及7岁前儿童基本都是红髓（4）骨髓血屏障（marrow-blood barrier, MBB）血细胞在血管外空间生成（骨髓内血窦），生成的血细胞通过血窦壁进入血流。血窦壁成为骨髓造血组织与血流的一道屏障MBB 淋巴细胞发育 6 7周：（卵黄囊）肝脏、骨髓 胸腺 T淋巴细胞 淋巴结 B淋

3、巴细胞1、骨髓造血： 婴儿期：全部为红髓（具有造血功能骨髓） 57岁儿童：大部分扁骨具有造血功能（红髓） 长骨：黄髓（主要为脂肪组织， 具有造血代偿功能）2.髓外造血：（类白血病反应） 婴幼儿期，当发生感染、溶血等需要造血增加时，由于小儿骨髓代偿功能差，引起肝脾恢复到胎儿期造血状态，体征表现为肝、脾、淋巴结肿大，外周血出现幼稚细胞（5%）血液特点新生儿特点：血红蛋白（150220g/L） （三高） WBC（1520109/L） 网织红（46%）正常细胞成分的寿命： RBC 120天 WBC 67小时 血小板 10天 红细胞与血红蛋白： Hb RBC新生儿期 150200g/L 5.07.010

4、12/L23M 90110g/L 3.03.51012/L网织红： 46% 出生时 0.51.5% 46天 28% 46周 0.51.5% 46月HbF： 7080% 出生 5% 1岁 2% 2岁生理性贫血（Physiological anemia） 原因：1.EPO下降，骨髓造血功能暂时下降 2. 胎儿RBC大，易破坏 3.生长速度快，血循环量增加 时间：23月 程度：Hb在90120g/L左右 WBC数及分类 WBC计数：出生时1520109/L，1周降至 10109/L左右。 分类： （二个交叉） N L 5岁 65% 30%生后46天交叉46岁第二次交叉 血小板变化血小板：出生时正常范

5、围在100109 300109/L, 与成人相似血容量变化: 新生儿占体重10% 儿童占体重810% 成人占体重68% 贫血分类 贫血定义：末梢血中单位体积的Hb量或RBC数低于正常。 WHO标准：6月6岁 110g/L 614岁 120g/L 新生儿：新生儿期 145g/L (国内) 14月 90g/L 46月 100g/L 贫血的程度 90g/L 轻度 60g/L 中度 30g/L 重度 30g/L 极度 临床意义：根据贫血程度，反映病情轻重及临床处理时间性。如急性失血Hb下降一次达4-5g/L，可致缺氧、休克，必须急诊输血。 贫血分类目前贫血主要以形态及病因分类 1、形态分类主要以MCV

6、、MCH、MCHC进行。 这些指标由 RBC数、Hb量及RBC压积计算得 出 MCV ：RBC平均容积 MCH ：RBC平均Hb量 MCHC ：RBC平均血红蛋白浓度2、病因分类将贫血原因分为RBC或Hb生成不足、 RBC破坏过多及失血三大类 按血循环中成熟红细胞的大小贫血分类 贫血分类 MCV MCH MCHC 贫 血正细胞贫血 正常 正常 正常 再生障碍性贫血 急性失血性贫血 某些溶血性贫血大细胞贫血 正常 各种生血素缺乏的贫血 生血素失利用贫血单纯小细胞 正常 慢性感染 贫血 慢性肝肾疾病贫血小细胞低色 缺铁性贫血及铁失利用贫血 素贫血 慢性失血性贫血Blood smear(血涂片)Re

7、ticulocyte count 网织 红细胞 正常值：0.51.5 病因分类一、 RBC及Hb生成不足1、造RBC/Hb原料不足（1）缺铁性贫血：铁缺乏（2）巨幼红细胞性贫血：VitB12或叶酸缺乏（3）小细胞性贫血： VitB6 或铅中毒后贫血2、骨髓造RBC机能丧失：原发性或先天性再障，以及纯红再障3、RBC生成受抑制：感染、肿瘤、肾性贫血二、RBC破坏过多（溶贫）1、RBC内在缺陷：（1）膜异常性疾病：遗传性球形细胞增多症、PNH等（2）RBC内酶缺陷：G-6-PD缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症（3）Hb合成缺陷：地中海贫血、血红蛋白病2、RBC外部因素：（1）各种免疫性溶贫（被动性、主动性

8、），药物（2）非免疫性溶贫：药物、化学物质、细胞毒等 失血性贫血 急性失血: 常见的有外伤、急性内脏出血慢性失血：常见消化道溃疡、寄生虫 贫血诊断诊断贫血按下列进行： 1、病史 2、体检 3、实验室检查 尤其是实验室检查，是贫血鉴别不可缺少的措施，包括：（1）RBC形态（2）网织红计数（3）白细胞及血小板计数（4）骨髓检查（5）溶血性贫血的特殊检查等 贫血治疗原则一、去除病因二、一般治疗：主要是预防感染、合理饮食三、药物治疗：根据不同诊断使用不同的药物四、支持治疗：输血是抢救措施，必须有一定的指征。注意量和速度，以成份支持为主，红细胞悬液用量一般10ml/kg。病情越重，输血应慢 。 按输血法

9、要求操作（告知及签同意书,做输前传染标志物检测) 五、治疗合并症：贫血病人往往有合并症，应加以注意思考题1、何谓髓外造血？2、生理性贫血的原因及时间？3、小儿贫血的病因分类？营养性缺铁性贫血Nutritional iron deficiency anemia， IDA 目的及要求 1. 掌握营养性缺铁性贫血的特点 2. 了解铁代谢过程及发病机理 3. 掌握儿童铁代谢的特点,缺铁的病因 4. 掌握缺铁性贫血的临床表现及铁缺乏生化检查 5. 掌握铁治疗的原则及铁剂使用方法。缺铁的预防 6. 了解VitB12，叶酸代谢特点与区别，巨细胞贫血的表现 7.了解巨细胞贫血的 治疗方法 营养性缺铁性贫血定义

10、特点临床表现实验室检查鉴别诊断诊断与治疗预防定 义 由于体内贮存铁的缺乏导致的Hb合成减少而形成的一种小细胞、低色素性贫血。特 点小细胞低色素，中央苍白区扩大血清铁蛋白减少铁剂治疗有效好发年龄：6月2岁儿童四大预防性疾病之一肠炎营养不良佝偻病营养性缺铁性贫血 IDA 铁代谢(一)不同年龄组每日需铁量 铁代谢(二)吸收部位：十二指肠、空肠上端转运方式：内源性 全身利用 Hb合成 RBC破坏 Fe2+ Fe2+ Fe3+ 酶 贮存（肝、脾、骨髓网状系统）外源性铁的运转、利用及储存示意图 铁代谢(三):铁的来源 内源性铁: RBC破坏,几乎100%重新利用 外源性铁: 植物铁 1% 吸收率 动物铁(

11、血色素铁) 1025% 吸收率 牛奶 10% 吸收率 人奶 50% 吸收率血红素铁和二价离子铁铁代谢示意图 男：50mg/Kg；女：35mg/kg；新生儿：75mg/Kg 6070%： Hb 30%：铁蛋白，含铁血黄素 少量：各种含铁酶（细胞色素酶、琥珀酸脱氢酶、单胺氧化酶）铁代谢(四):铁在体内的分布胎儿和儿童期铁代谢特点1. 胎儿期: (1)胎盘主动吸收铁 (2)孕妇过度铁缺乏导致胎儿隐性缺铁2. 婴儿、儿童期： 第一阶段（新生儿期）生理性贫血，贮铁较多 第二阶段：24月造血功能恢复 第三阶段：6月后：生长加快；人乳、牛乳含铁低； 辅食添加少,易出现 IDA 缺铁原因先天贮铁不足：早产儿,

12、双胎,脐带结扎延迟铁摄入不足：牛乳生长发育快: 35月生长过快,辅食不足吸收障碍：慢性腹泻,饮食不合理铁的丢失过多：鲜牛奶过敏,寄生虫导致慢性失血,慢性溃疡铁缺乏的三个时期铁减少期(ID)：贮存铁减少.Hb合成不减少红细胞生成缺铁期(IDE)：Hb、RBC合成减 少，外周Hb、RBC无变化缺铁性贫血期(IDA)：外周Hb、RBC数减 少，临床有症状 主要是缺铁导致含铁酶的功能降低, 如细胞色素氧化酶,单胺氧化酶,琥珀酸脱氢酶,核糖核苷还原酶, 这些酶与消化吸收功能,免疫功能,神经递质等相关。铁缺乏致非血液系统影响临床表现骨髓外造血表现：肝、脾轻度肿大一般表现：皮肤粘膜的表现非造血系统症状 消化

13、系统: 消化及吸收不良 神经系统: 注意力不集中 免疫功能: 反复感染 上皮系统: 过度角化, 口腔炎IDA患者指甲甲床苍白IDA患者掌心苍白实验检查与铁缺乏分期关系ID：SF FEP 正常 Hb正常 (SF影响因素?)IDE:SF FEP Hb正常 IDA:SF FEP HB SI TIBC (影响因素?) 血常规 ( 小细胞, 低色素 ) 骨髓涂片+铁染色 ( 内, 外铁缺乏 ) 缺铁性贫血患者外周血血常规示例红细胞内中央苍白区扩大，提示血红蛋白减少钩虫病后的IDA骨髓象：红细胞中央苍白区扩大骨髓铁染色：红细胞内含铁颗粒正常骨髓铁染色铁缺乏骨髓铁染色有关铁代谢的检查 1. 血清铁蛋白 (

14、serum ferritin SF ): 194238 ug/L (3 月 ) 1891 ug/L (3 月 ) 低于12 ug/L 提示缺铁 合并感染,肿瘤,肝脏和心脏疾病时,SF 值可不降低 2. 血清铁 ( serum iron SI ): 75175 ug/dl ( 12.831.3 umol/L ) 5060 ug/dl ( 9.010.7 umol/L ) 时有意义.在感 染,恶性肿瘤,类风湿性关节炎等多种疾病时也可降低 3. 总铁结合力 ( total iron binding capacity TIBC ): 62.7 umol/L ( 350 ug/dl ) 有意义,变异较

15、SI 小 4. 红细胞游离原卟啉 ( free erythrocyte protoporphyrin FEP ): SF 下降, FEP 上升是 IDE 期的典型表现, 铅中毒,慢性炎症，先天性原卟啉 增高时 FEP 也升高 鉴 别 诊 断异常血红蛋白地中海贫血VitB6缺乏性贫血铁粒幼细胞性贫血 诊断与治疗诊断过程：病史特点,喂养史,临床表现及实验室检查治疗： 1. 铁剂使用: (1): 二价铁剂，时间为二餐之间 辅助用药：VitC, 胃酶合剂 (2): 忌浓茶,牛奶 2. 输血治疗: (1): 一般不输血,严重贫血,感染或心功能 不全时输 MAP710 ml/kg , 病情越重,输血量越

16、小,速度越慢 (2): 按输血法要求操作 判断指标： 34天Ret升高 710天达高峰 23周正常，Hb正常后应继续服铁剂2周左右 预 防 合理喂养：母乳喂养，及时添加辅食婴儿食品：铁强化早产儿：铁剂预防1.儿童铁代谢的特点?2.营养性缺铁性贫血定义及特点?3.儿童营养性缺铁性贫血的实验室检查及防治方法? 问 题营养性巨细胞性贫血(Natritional megaloblastic anemia)了解VitB12,叶酸代谢特点与区别巨细胞贫血的表现治疗方法目的及要求 营养性巨细胞性贫血定义特点发病机理病因临床表现实验室检查治疗 定 义 由于VitB12或叶酸缺乏或两者同时缺乏引起的大细胞性贫血

17、。 特 点RBC数减少比Hb减少明显RBC胞体变大，BM中还有巨幼红细胞VitB12及叶酸治疗有效发病机理 叶酸( F ) 四氢叶酸(FH 4 ) 一碳单位 DNA合成 含VitB12的辅酶注: 此阶段为叶酸、VitB12引起大细胞贫血的共同机理 共同点：VitB12 FH4 DNA叶酸 FH4 DNA 细胞分裂时间延长 增殖慢 RNA合成正常 Hb合成正常 Hb过多 区别： VitB12 神经鞘中的脂蛋白 神经鞘病变 功能受损 震颤注:VitB12缺乏引起神经症状的机理病 因摄入不足:在单用羊奶、牛奶中多见吸收障碍:主要是长期慢性腹泻需要增加:慢性溶血、早产儿易缺乏药物影响：MTX化疗患者代

18、谢障碍:先天性代谢障碍 临床表现1.贫血表现：往往伴营养不良，面色蜡黄，伴出血倾向2. 体征: 肝脾往往肿大明显3. 神经症状：呆板、迟钝、少哭、智力落后及倒退，震颤 实验室检查RBC下降Hb下降（不成比例） MCV94 MCH32Pg WBC分叶过多（5叶以上50%）：有早期诊断意义BM：各系均有巨幼变 (需在未用药前进行检测)血清VitB12、叶酸测定: VitB12 100ng/L， 叶酸6月，多见于学龄期儿童。 2）起病缓慢，出血症状较急性型轻。 3）每次发作可持续数月甚至数年，发作与间歇缓解期交替出现。间歇期长短不一。 4）反复发作者脾脏常轻度肿大。 5）约30%患儿于发病数年后可自

19、然缓解。 实验室检查 1）血象：血小板计数减低，急性型常20109/L，慢性型 多为3080109/L，WBC正常，失血较多时可伴贫血。 出血时间延长，凝血时间正常，血块收缩不良。束臂试验阳性。 2）骨髓象：骨髓巨核细胞数急性型正常或增多，慢性型明显增多；幼稚巨核细胞增多，产板巨核细胞明显减少，核分叶少，胞浆少且常有空泡形成、颗粒减少等现象。 国内将骨髓检查列为仅次于血小板计数的诊断指标。 欧美的诊断标准中并未将骨髓检查推荐为常规检 查，仅在治疗反应差的慢性难治性病例或与其他疾病无法鉴别时开展该项检查。3）PAIgG：含量明显增高。 酶联免疫或放射免疫法，特异性19%，敏感性70%，不能区分免

20、疫性和非免疫性血小板减少。 蛋白特异分析法（protein-specific assays），如抗原捕捉法（antigen capture assays，AC），血小板抗原单克隆抗体固定法（monoclonal antibody immobilization of platelet antigens，MAIPA），特异性91%，敏感性39%，能区分免疫性或非免疫性血小板减少，能测定结合在血小板表面的糖蛋白以及血小板内的抗GPb /a自身抗体。 AC法测抗GP b /自身抗体的特异性92%，敏感性66%。 4)血小板生长因子（TPO）测定： 不作为常规，可用于鉴别血小板生成减少（TPO水平升 高

21、）和血小破坏(TPO水平正常)。 5)其他检查： 研究报道，部分患者在Hp根治后血小板计数较前升高，所以难治性患者需要做血清学或呼吸试验以确定是否存在Hp感染 。另外。对怀疑为SLE和Evans综合征者可开展抗核抗体测定及抗人球蛋白试验(Coomb s)以排除。 四.诊断及鉴别 诊断要点: 是除外性的,要点如下: 1) 病史及临床病情：原发病，发病情况，用药史 2) 体检：出血或感染的体征，脾脏不肿大或仅轻度肿大; 3) 实验室检查： a多次血小板计数减少,外周血涂片血小板个体形状大小不一,绝大部分血小板体积大于正常值; b骨髓巨核细胞数增多或正常,有成熟障碍,但个别患者骨髓表现为低巨核细胞性

22、。骨髓检查的目的是排除再生障碍性贫血和造血异常。 4）以下5项中应具有其中一项： a）肾上腺糖皮质激素治疗有效； b）脾切除有效； c）抗血小板膜特异性抗体(PAIgG)增多； d) PAC3增多; e）血小板寿命缩短； 5）排除继发性血小板减少症 6）重型ITP的标准 a）有3个以上出血部位； b）血小板计数20109L。 (2)轻度出血：皮肤淤点、瘀斑，或伴鼻出血，血小板在 (1O 20)109L以上。 (3)中度出血：除皮肤淤点、瘀斑外，黏膜损害出血较 重，血 小板在10109L以上。 (4)重度出血：颅内、消化道或其他部位严重出血，血小 板10109L。Hb90gL。急慢性ITP的鉴别

23、 急性型 慢性型发病年龄 15岁多见 学龄期多见 起病 较急 较缓出血程度 较重 较轻病程 6个月血小板数 大多 30109L） ，保守治疗仍是最好的选择。 当然，家长要注意颅内出血的可能，避免剧烈运动和外伤，避免使用阿司匹林、布洛芬，因为这些药物有增加出血的危险。 非住院病人应定期复查血小板计数。在下列临床过程中血小板计数的安全值分别为： 口腔科检查： 10109L 拔牙/补牙： 30109L 小手术/正常经阴道自然分娩: 50109L 大手术/剖腹产： 80109L（二）药物治疗 目的为提升血小板数目，减少出血 一线治疗：糖皮质激素、静脉注射丙种球蛋白（IVIg）。 二线治疗：大剂量糖皮质

24、激素、大剂量IVIg、抗-D-免疫球蛋白（anti-D immunoglobulin）、长春碱类药物、达那唑、免疫抑制剂（硫唑嘌呤、环孢菌素A、环磷酰胺等）。 无效的选择：干扰素a、抗CD20单抗（利妥昔）、幽门螺旋杆菌清除治疗肾上腺糖皮质激素 药理作用降低毛细血管通透性；抑制血小板抗体产生；抑制巨噬细胞破坏有抗体吸附的血小板。 常用剂型泼尼松、地塞米松、甲基泼尼松 应用时间-急性1月；慢性至少23月 副作用-长期应用会引发一系列不良反应，如高血压、糖尿病、睡眠紊乱、体重增加等（而短期应用则很少出现这些不良反映反应）大剂量IVIg作用机理封闭巨噬细胞Fc受体（FcrR），抑制 巨噬细胞对血小板

25、的结合与吞噬；减少 抗体对血小板破坏（使活性FcrR 饱和或 替代致病性抗体）；改变淋巴细胞的数 量和抑制淋巴细胞的活性。应用时间低剂量5天或高剂量12天，半衰期23周缺 点费用高，输注时可能出现肌肉紧张、僵硬、 寒颤及无菌性脑膜炎抗-D-抗体又称抗Rh球蛋白,主要作用是封闭网状内皮细胞的Fc受体。适用于RhD阳性、未行脾切除者。作用较前两项慢但持续时间长。副作用：轻度溶血性输血反应和Coombs试验阳性。 (三) 脾切除-有效率70% 适应症：病程超过1年，Plt50109/L(尤20109/L)， 出血症状较重者。 年 龄：宜在6岁以后，10岁以下患儿5年内自然缓解机会较大，尽可能不切脾。

26、 术前检查：骨髓 如巨核细胞数减少者 PAIgG极度增高者不宜脾切。 术前2周(预防术后感染)给予患者接种多价肺炎双球菌疫 苗（以后每5年）、流感嗜血杆菌（以后每年)和脑膜炎双球菌两联疫苗。六. 小 结儿童ITP多数为急性型，治疗效果好，预后佳，仅少数转变为慢性。骨髓检查不是必需，PAIgG等常规方法检测特异性不高。尽量找到诱因，排除继发因素，激素治疗要规范,一般不主张切脾。避免大的出血并发症。 思考题： 1）急慢性ITP如何鉴别； 2）ITP的治疗原则。Thank You血 友 病(Hemophilia)苏州大学附属儿童医院血液科教学大纲熟悉血友病的遗传规律掌握血友病的临床表现和实验室筛查掌

27、握血友病的诊断和鉴别诊断熟悉血友病的一般处理和替代疗法正常凝血机制示意图表 血浆凝血因子凝血因子罗数字编号 名 称 生成部位 半寿期（h） 参与凝血途径 纤维蛋白 肝 46144 共同 凝血酶原 肝 4860 共同 组织因子 脑肺等 外源 钙离子 易变因子 肝 1215 共同 稳定因子 肝 46 外源 抗血友病球蛋白 不明 812 内源 血浆凝血活酶 肝 2448 内源 Stuart-Prower 肝 48-72 共同 血浆凝血活酶前质 肝 4884 内源 接触因子 肝 4860 内源 纤维蛋白稳定因子 肝 48122 共同 巨核细胞 血小板 _ _激肽释放酶原 肝 内源高分子量激肽原 肝 1

28、44 内源一.概 述血友病(Hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病。分三种：1）血友病A即因子（抗血友病球蛋白，AHG）缺乏症；2）血友病B即因子（血浆凝血活酶成分，PTC）缺乏症；3）血友病C即因子（血浆凝血活酶前质，PTA）缺乏症。发病率5/10万-10/10万，血友病A较为常见共同特点：终身轻微损伤后发生长时间出血。二.病因和发病机制血友病A和B均为X连锁隐性遗传，由女性传递，男性发病。血友病C为常染色体不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。血友病A的基因定位于Xq28，主要缺陷有：1）基因缺失（2-210bp）；2）异常基因片段插入；3）基因片段重排；4）基因点

29、突变。血友病B基因定位于Xq27。因子、 、 缺乏均可使凝血过程第一阶段中的凝血活酶生成减少，从而引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子是血浆中的一种球蛋白（抗原成分为 ：Ag，功能部分称为 ：C），与血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）形成复合物存在于血浆中。Why do people with hemophilia sometimes bleed longer than other people?In hemophilia, one clotting factor is missing, or the level of that factor is low.

30、 This makes it difficult for the blood to form a clot, so bleeding continues longer than usual, not faster. Since there are many clotting factors in plasma, each factor is named with a Roman numeral. Example: VIII = eight IX = nine =hemophilia 三.临 床 表 现出血症状是本组疾病的主要表现。终生于轻微损伤或小手术后有长时间出血倾向。1）血友病A和B大多在

31、2岁时发病，血友病A出血的轻重程度与其血浆中 ：C的活性高低有关。 2）血友病B的因子50%5-7日；必要 因子活性40%5-7日；必要 创伤、大手术等） 再维持因子活性30%5-7日 再维持因子活性30%5-7日 冷沉淀：一袋/U（容量2030ml）含因子、各80100U、纤维蛋白原250mg。用于血友病A的治疗。凝血酶原复合物：含因子、，用于血友病B的治疗。新鲜血浆或冰冻新鲜血浆：血友病A患者按1ml血浆含因子1U计算；血友病B按每次10ml/kg为宜。抗因子抗体：525%血友病A患者可出现。表现为输注常规剂量因子无效。治疗方法：1）原有因子输注加倍；2）大剂量IVIg；3）免疫抑制剂；4

32、）由链球菌蛋白A吸附抗体；5）活化因子或活化凝血酶原复合物。 What are inhibitors and how can they be treated?Inhibitors are antibodies (proteins) made by the body to fight off things it sees as “foreign”. A person with hemophilia may develop inhibitors that fight off the foreign protein in the treatment product. If the inhibitor

33、s are strong, the usual amount of treatment product may become less effective. Inhibitors are not very common. They are most often found in people with severe hemophilia A. Healthcare workers should test for inhibitors before surgery, including dental surgery. Special treatments are available to deal with inhibitors. 七. Staying Healthy and Preventing BleedsMedical tre