药物化学药物分子设计概论课件

1、药物设计概论Outline of Drug Design北京大学药学院药物化学系徐 萍参考书药物化学总论，郭宗儒 著，第三版，科学出版社，2010年9月药物化学专论，郭宗儒编著，人民卫生出版社，2012年8月The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Richard B. Silverman, 2nd ed. Elsevier Academic Press, 2004. The Practice of Medicinal Chemistry, Camille Georges Wermuth, 2nd ed. Elsevier Ac

2、ademic Press, 2003. （3rd ed. 2008) 药物化学，雷小平 徐萍主编，高等教育出版社，2010年1月。 Foyes Principles of Medicinal Chemistry, Thomas L Lemke and David A Williams, Lippincott Williams & Wilkins, 6th ed, 2007.Wilson and Gisvolds Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, John H. Block, John M. Beale, Jr

3、., 12th ed. Wolters Kluwer Health/Lippincott Williams & Wilkins, 2011. 药物设计概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization药物分子设计的策略 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 过程及特点药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound 概念 药物分子设计的策略基础New Drugs 新药是指未曾在中国境内上市销售的药品。按审批管理的要求

4、，新药分为中药和天然药物、化学药品和生物制品（药品注册管理办法）。新化学实体 NCE (new chemical entities) 新分子实体NME (new molecular entities) 首次成为药品的新化学结构 A new chemical entity (NCE), or new molecular entity (NME), is, according to the U.S. FDA, a drug that contains no active moiety that has been approved by the FDA in any other applicatio

5、n submitted under section 505(b) of the Federal Food, Drug, and Cosmetic Act.drug discovery processResearch:Hit Lead CandidateDevelopment:Candidate Drug新药研发过程1、制定研究计划，设计实验方案并实施之，获得 NCE2、临床前研究，获得临床批件 IND（investigational new drug） 化学药品临床前27项（新药证书32项） 中药临床前28项（新药证书33项）新药研发过程3、临床试验，获得 新药证书 NDA（new drug

6、approval） Phase I: 2030例健康受试者 Phase II: 不少于100例典型患者 Phase III: 不少于300例患者4、上市后研究，临床药理一类试生产期，Phase IV: 2000例 新药研发是一项系统工程，涉及多个学科 分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学 临床医学 临床药学 药物分析学 药理学 毒理学 药剂学 制药工艺学 药事管理学发现I 期II 期III 期IV 期政府审批临床前研究临床实验平均约15年FDA每年批准新药的数量Drug candidate attritionComparison of the reasons for R&D

7、 project losses in 1991 and 20012008年全球10个畅销药 排列品种年销售额（亿美元）1阿托伐他汀 1362左旋奥美拉唑 673氟替卡松/沙美特罗 634氯吡格雷 585氨氯地平 506阿尔法达贝泊汀 507奥氮平 478利培酮 469益赛普 4510文拉法辛 40新药研发特点 投资高 周期长 风险高 利润高 （1/7） 竞争激烈 Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 过程及特点药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound 概念 药物分子设计的策略基础Molecula

8、r drug design 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途径和手段 通过科学的构思和理论的规划，构建具有预期药理活性的新化学实体的分子操作。Molecular drug design 创制新药的四要素 生物靶标的选择 检测模型的确定 先导化合物的发现 先导化合物的优化Molecular drug design药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行药物设计学分子生物学结构生物学基因组学 生物信息学数学统计学药物化学有机合成化学计算机科学计算化学分子药理学一般药理学 Introduction 新药研发 R&

9、D of New Drugs 过程及特点药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound 概念 药物分子设计的策略基础先导化合物 Lead compound简称先导物（Lead）对特定靶标或作用环节和细胞模型呈现明确药理活性，具有类药特征的化合物。应与苗头化合物（hit）相区别对特定靶标或作用环节具有初步活性Lead compoundsA lead is a representative of a compound series with sufficient potential (as measured by potency, se

10、lectivity, pharmacokinetics, physicochemical properties, novelty, and absence of toxicity) to progress to a full drug development program. Lead compound药效学： 活性强度一般在1 （酶） 0.1 mmol/L（受体）；在细胞水平上呈现活性；有明确的作用机制、方式和环节；应存在量效关系和构效关系。药代动力学： 口服生物利用度10%；消除半衰期30min；静脉注射的清除率35ml/min.kg，大鼠肝细胞的清除率14ml/min.106cell，人

11、肝微粒体的清除率23ml/min.mg，以显示与细胞色素P450有较弱的作用（不是底物、抑制剂或诱导剂）；分布容积0.5L/kg；血浆蛋白结合率99.5%。 Lead compound物理化学性质： 相对分子质量宜400，留有优化余地；水溶解性10 mg/ml；脂水分配系数logP或分布系数logD为0 3.0。化学结构： 含脂肪或芳香环数1 5个；可旋转的柔性键2 15个；氢键给体不超过2个，氢键接受体不多于8个。 结构及其类型应有新颖性。候选药物的确定药效学（强度和选择性）原则上强于或不弱于临床应用的同类药物对大鼠和（或）犬有适宜药代动力学：口服生物利用度、合理分布、适宜的半衰期、较低的血

12、浆蛋白结合率、与细胞色素P450无相互作用（CYP的底物、抑制剂或诱导剂等）良好的物理化学性质：水溶性、解离性、分配性、化学稳定性、多晶性等安全性预试验：致突变致畸试验、围生期毒性试验、对心肌hERG钾通道的抑制试验、大鼠和（或）犬4周的多剂量的耐受性观察应选择同结构类型相同作用机制的多个候选药物，避免“单打一”。后续跟进药物（back-up candidate） Introduction 新药研发 R&D of New Drugs 过程及特点药物分子设计 Molecular Drug Design 概念及内容 先导化合物 Lead Compound 概念 药物分子设计的策略基础药物作用的三个

13、重要相给药剂量剂型崩解药物溶出可供吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶点相互作用效应药剂相药代动力相药效相药物分子设计的策略基础 靶点学说 互补性原理 多样性原理 相似性原理靶点（target）学说一种有效的药物必须符合以下两个要求到达靶点（药动学要求）与机体内的某一种或多种分子靶点发生相互作用（药效学要求）药物靶点的分类受体、酶、离子通道、细胞因子、核酸、脂质、糖蛋白.基于靶点的药物设计（target-based drug design, TBDD）基于机制的药物设计（machanism-based drug design, MBDD）互补性原理（锁钥

14、原理）分子的互补性（complementarity）是分子识别和受体-配体结合的基础和推动力键合类型：离子键氢键疏水作用范德华力偶极-偶极作用共价键基于结构的药物设计 （structure-based drug design, SBDD）范德华力偶极-偶极作用静电引力疏水作用相似性原理相似的化学结构具有相近或相关的活性分子的相似性（similarity）在不同的层次上有不同的含义经典药物化学的基石：生物电子等排、药效团、构效关系、肽模拟物、过渡态类似物、酶自杀性底物、优势结构基于性质的药物设计（properties-based drug design, PBDD）多样性原理分子的多样性（div

15、ersity）是先导物发现的物质基础药物靶点的多样性：不同的靶点要求与不同结构的药物产生相互作用药物关键结构的改变导致药物活性的改变药物靶点的结构复杂性：同一靶点可以与不同结构的药物发生竞争性或非竞争性相互作用先导物发现先导物优化互补性相似性多样性包容性反相似性不相似性药物设计概论 引言 Introduction 先导化合物的产生 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization药物分子设计的策略Lead discovery分子的多样性天然生物活性物质组合化学基于临床副作用观察产生先导物筛选及虚拟筛选偶然发现分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设

16、计反义寡核苷酸Lead discovery and optimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计肽模拟物生物电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化1、天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿物All small molecule new chemical entities, 01/1981-06/2006, by Source (N=974) “N” Natural product. “ND” Derived from a natural product and is usually a semisynthetic

17、modification. “S” Totally synthetic drug, often found by random screening/modification of an existing agent. “S*” Made by total synthesis, but the pharmacophore is/was from a natural product. “V” Vaccine. “NM” Natural product mimic.天然生物活性物质作为先导物 天然生物活性物质的特点 新颖的结构类型（分子多样性） 独特的药理活性 资源有限及地域性差异 有效成分含量很低

18、 大多数结构复杂，作用强度不同天然生物活性物质作为先导物青蒿素青蒿素Artemisinin黄花蒿Artemisia annula蒿甲醚Artemether生物利用度较低复发率高天然生物活性物质作为先导物喜树碱羟基喜树碱Hydroxycamptothecin喜树Camptotheca acuminata拓扑替康Topotecan水溶性较差，毒性大天然生物活性物质作为先导物紫杉醇紫杉醇Paclitaxel红豆杉Taxus多西他赛Docetaxel天然生物活性物质作为先导物局麻药可卡因Cocaine南美洲古柯Erythroxylum coca Lam普鲁卡因Procaine天然生物活性物质作为先导物

19、抗生素类天然抗生素微生物培养液半合成抗生素天然生物活性物质作为先导物他汀类降脂药美伐他汀Mevastatin洛伐他汀 Lovastatin辛伐他汀Simvastatin普伐他汀Pravastatin桔青霉菌等Penicillium citrinum氟伐他汀FluvastatinAcetyl-CoAAcetyl acetyl-CoAHMG-CoA 羟甲戊二酰辅酶AMevalonate 甲羟戊酸Isopentenyl pyrophosphateIsopentenyl adenineFarnesyl pyrophosphateCoenzyme ADolicholCholesterolHMG-CoA

20、reductase天然生物活性物质作为先导物动物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受体拮抗剂肌松药蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓药鱼毒Tetrodotoxin，钠通道阻断剂心血管药物蜂毒Apamin，钙通道阻断剂和钾通道开放剂心血管药物2、组合化学Combinatorial chemistry同时制备含众多分子的化合物库以代数级数增加构建块的数目，库容量则以几何级数增加与高通量筛选（high-throughput screening, HTS）技术结合，可极大地加快先导物发现和优化的速度组合合成Combinatorial synthesis平行合成和混分合成固相合成和液相合成结构多

21、样性分子组合合成动态组合化学计算机辅助设计及虚拟库合成后期药化进展课“组合化学与药物设计”3、基于临床副作用观察产生的先导物 作用与作用的分离异丙嗪的镇静作用 Promethazine异丙嗪（抗过敏药）Chlorpromazine氯丙嗪（安定作用）Thiazinamium噻丙胺（支气管扩张）磺胺家族的发展单氨氧化酶抑制剂的发现格鲁米特的芳构酶抑制作用4、筛选发现先导物随机与非随机筛选 Random/nonrandom screening高通量筛选 High-throughput screening (HTS) 高内涵筛选 High-content screening (HCS) 虚拟筛选 Vi

22、rtual screening Computer-aided drug design (CADD)药物筛选年表年代筛选化合物数/人天筛选方法19001动物实验195010分离组织196050分离细胞1970100生化测试1980200受体结合1990800重组细胞，蛋白水平19922,000高通量（HTS）1999200,000超高通量（uHTS）2004-500,000350mg/ml，对肾素具高选择性，2007年FDA批准上市。Aliskiren与肾素复合物晶体结构New binding siteNature reviews drug discovery, 2008, 7(5): 399

23、Mechanism-based drug designSuicide substrateGABA转氨酶抑制剂氨己烯酸GABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-VigabatrinGABA aminotransferase inhibitor-

24、Vigabatrin7、反义核苷酸Antisense oligonucleotides能够与DNA 或mRNA发生特异性结合，分别阻断核酸的转录或翻译功能，阻止与病理过程相关的核酸或蛋白质的生物合成。这种可与DNA或mRNA结合的互补链称作反义寡核苷酸。Antisense oligonucleotides基因治疗主要用于由基因组的缺陷或在转录或翻译过程中的失常而发生的疾病，如癌症、病毒性疾病及遗传性疾病。碱基配对是反义核酸作用的基础Common building-blocks of nucleic acidsWatson and Crick base paringin double-stran

25、ded DNAAntisense oligonucleotidesAntisense oligonucleotides反义核苷酸作为药物的条件制备方法简便、经济具有一定的稳定性具有较强的细胞通透性能在靶细胞内保持一定的浓度能与靶细胞内特定位点作用不与其他生物大分子反应Antisense oligonucleotides反义寡核苷酸的分子大小是设计的重要环节1225范围，1520较佳目标：亲合性，稳定性，特异性，透膜性，易于大规模合成反义核苷酸的类似物局部修饰（碱基杂环、硫代、甲基磷酸酯等）骨架类似物（PNA等）Antisense oligonucleotidesAntisense oligon

26、ucleotideslowercase, deoxyribose (DNA);s, phosphorothioate linkage1998年，第一个反义药物Fomivirsen福米韦生被美国FDA批准上市(21 bases)Peptide Nucleic Acids (PNA)small-interfering RNA (siRNA)Mechanism of siRNA silencing http:/www.uni-konstanz.de/FuF/chemie/jhartig/Lead discovery and optimization分子的相似性基于内源性配体分子的药物设计肽模拟物生物

27、电子等排置换类似物变换药物合成的中间体基于代谢转化8、从内源性活性物质发现先导物酶反应过程：酶抑制剂酶结构底物、过渡态、产物结构ACE、COX-2、GABA-T、MAO抑制剂等抗代谢物：酶抑制剂，致死合成与受体作用过程：激动剂或拮抗剂受体结构配体结构肾上腺素能药物、胆碱能药物、甾体药物等从内源性活性物质发现先导物5羟色胺受体激动剂脑内5-HT水平降低会引起偏头痛变换结构以提高对5-HT1受体选择性激动活性5-HT1激动剂舒马普坦（Sumatriptan）用于治疗偏头痛H2受体拮抗剂类抗溃疡药 选定靶点组胺H2受体 确立研发目标抑制胃酸分泌药物 建立动物筛选模型麻醉兔灌胃从H2受体天然激动剂组胺

28、入手，以其为先导结构，保留咪唑环，改变侧链，开始优化H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药H2受体拮抗剂类抗溃疡药9、肽模拟物Peptidomimetics, nonpeptide mimetics, refers to compounds which replace portions of peptides with nonpeptide structures for obtaining improvement in affinity (potent of activity), selectivity (side effect), and bioavailability (stab

29、ility and permeability).Mechanisms of ActionEnzyme InhibitorsProtease InhibitorsAgonists or AntagonistsGPCRsClassificationType-I mimetics Type-II mimeticsType-III mimeticsAmy S Ripka and Daniel H Rich*. Peptidomimetic design. Current Opinion in Chemical Biology, 1998, 2: 441-452.Type-I Mimeticsmimic

30、 the local topography about an amide bond peptide backbone mimetics These mimetics often match the peptide backbone atom-for-atom, while retaining functionality that makes important contacts with binding sites.Design of Type-I Mimeticsconstrained conformations (e.g. pyrrolinones)amide bond isosteres

31、secondary structure mimetics9.1 Amino acid variations-Methylation,-Dialkylation or alkyleneSide chain restriction of phenylalanineRestriction of proline-CyclizationSubstitution with D-amino acid -MethylationConformation restricted-methylglycine 70%-methylalanine 90%-methylvaline 90%Extended conforma

32、tion -turnSubstitution with D-amino acidSecondary structure changed9.2 Cyclic dipeptide analogs-C and -C-C and NN and N9.3 IsosteresAmide bond isosteresTransition-state analogsAmide bond isosteres蛋白酶抑制剂 Protease Inhibitors过渡态类似物Transition-state analogs (TSA)肾素的过渡态类似物抑制剂羟基亚乙基等排体 Transition-state anal

33、ogs (TSA)Reversible inhibitorsAffinity for transition-state is theoretically 108-1014 times to the substrate or productChemical and biological stabilitySimilar transition-state analogs for similar functional enzymesReplacement of the scissile bond with various transition state analogue scaffolds in

34、the design of aspartic protease inhibitorsFDA approved HIV-1 protease inhibitors沙奎那韦 Saquinavir氨普那韦 Amprenavir奈非那韦 Nelfinavir茚地那韦 Indinavir利托那韦 Ritonavir洛匹那韦 Lopinavir肾素抑制剂的研究第一代，肽类，过渡态类似物替换第二代，拟肽类，过渡态类似物及侧链变化第三代，非肽类，骨架及片段变化Nature reviews drug discovery, 2008, 7(5): 399腺苷脱氨酶过渡态类似物抑制剂1,6-二氢-6-羟甲基嘌呤核苷

35、 Conformycin Deoxyconformycin Transition-state analogs (TSA)Transition-state analogs (TSA)Amide-bond isosteres and transition-state analogsAmide-bond changesAmide-bond isosteres: atom for atomTransition-state analogs: tetrahedron 9.4 Peptide Backbone VariationsPyrrolinone Peptide Backbone Variations

36、Peptoid（类肽）Comparison of key characteristics of peptides and peptoidsPeptidesPeptoidsIdentitySequence-specific polymers of amino acidsSequence-specific polymers of N-substituted glycinesSynthesisSolid-phase. Polymerization of N-protected a-amino acidsSolid-phase sub-monomer synthesisNumber of side c

37、hains20+Derived from hundreds of available primary aminesSecondary structuresHelices (310, a), -sheetsHelicesStructural stabilizationIntra-chain hydrogen bondsSteric and electronic repulsionsThermal stability of structuresUp to 4075Structural stability to solvent environmentMay denature in high salt

38、, organic solvent, or at pH extremesGenerally stable to salt, pH, and organic solventIn vivo stabilityRapidly degraded (proteolysis)Stable to proteolysis, excreted whole in urine-PeptidesPeptides composed of -amino acidsThe conformations of -peptides can be analyzed in terms of the main chain torsio

39、nal angles, which are assigned the angles , , and .-PeptidesFolded helical or turnlike conformations of -peptides require a gauche conformation about the torsion angle defined by the C2-C3 bond. A trans rotamer leads to a fully extended conformation, provided the values of and are appropriate.trans(

40、anti)gauchegauche-Peptides: effect of substituents on the torsional angle unsubstituted residue: conformationally flexible3- and 2-residue: favors gauche conformation2,3-residue anti configuration: strongly favors gauche conformation2,3-residue syn configuration: strongly favors trans conformation2,

41、3-residue cyclic, trans configuration: requires gauche conformationFour possible isomers of homoalanine (hAla)Nomenclature for -peptide helices based on hydrogen-bonding patternsOther Secondary Structures of -peptide Twisted StrandsIsosteres-peptide-peptide-peptide-peptideDiscovery of peptidomimetic

42、 hitsNatural bioactive peptidesNatural amino acids substitutionMost active sequencesUnnatural amino acidsConformational restrictionIsosteresPeptide backbonePeptidomimetic hitsLeads10、生物电子等排 Bioisosterism1919, Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2C

43、O, N2OCO2, NO3-CO32- 生物电子等排 Bioisosterism1921, Hckle 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体氢化物置换规则Hydride displacement theory从周期表中的第四列起，任何一个元素的原子与一个或几个氢原子结合成的分子或原子团，就化学作用的观点说，都可以当作是假原子 pseudo atom假原子的化学性质，由其所含的氢原子数目的不同而有差别，但都依次与其邻近的较高族元素相似Hydride displacement theory生物电子等排 Bioi

44、sosterism1932, Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系生物电子等排 Bioisosterism50 Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体。Friedmans Bioisosteres I: F Cl Br I; OH SH SeH; NH2; CH3 II: O S Se Te; NH; CH2 III: N

45、 P As Sb Bi; CH IV: C Si N+ P+ As+ Sb+ (S+) V: -CH=CH- -S- -O- -NH- (in aromatic ring)生物电子等排 Bioisosterism70 Burger classical isosteres nonclassical isosteresclassical isosteres1. Univalent atoms and groupsa. CH3 NH2 OH Fb. Cl PH2 SHc. Br i-Prd. I t-Bu2. Bivalent atoms and groupsa. -CH2- -NH- -O- -S

46、- -Se-b. -COCH2R -CONHR -CO2R -COSRclassical isosteres3. Trivalent atoms and groupsa. -CH= -N= b. -P= -As=4. Tetravalent atomsa. CSi b. =C= =N+= =P+=5. Ring equivalentsa. -CH=CH- -S- b. -CH= -N=c. -O- -S- -CH2- -NH-nonclassical isosteres1. Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. H

47、alogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. Ether -O- -S- 4. Carbonyl groupnonclassical isosteres5. Carboxylic acid group6. Thiourea7. Spacer group nonclassical isosteres8. Catechol9. Pyridine10. HydrogenBioisosteric replacements of the pyridine ring in a series of factor Xa inhibitorsIn vitro inhibition

48、 of acetylcholinesterase： pyridine, thiadiazole, and triazine replacementof the pyridazine ringAn indication could be given by the comparison of the boiling points of these heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpret

49、ation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that, for two heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.某些官能团的等电性、等疏水

50、性、等立体性Topliss决策法：芳环上取代基Topliss决策法：脂肪链上取代基取代的苯基四唑基丙酸的抗炎活性R活性合成序号R活性合成序号R活性合成序号3-NH20.33-N=NC6H54.83,4-Cl27.93-NHAc1.14-OCH34.93H8.214-NO21.14-OH5.03-I8.472-OH1.44-SO2NH25.24-Br9.22,6-Cl21.43-CF35.753,5-Cl211.183,5-Br22.64-Cl5.923-F11.24-CH33.133-NO26.093-Cl11.244-COCH33.23,5-(NO2)26.03-Br11.263,4-(OM

51、e)23.54-F6.44-CF33.73-CH37.911、类似物变化的一般方法剖裂物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性生物电子等排孪药剖裂物简化复杂结构剖裂物简化复杂结构同系物变换 Homology principle A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversionabcdea. 溶解度 mol106/lb. 对伤寒杆菌的毒性 浓度倒数 l/mol106c. 降低水表面张力 至50达因/cm2的 浓度 mol106/ld. 25C时蒸汽压 mm10

52、4 e. 水/棉子油中的 分配系数103正第一醇递变 GradationnEEn活性递增0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDuration of Anaesthesia (min)H11CH323C2H534C3H749C4H993活性递增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolytic activityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7PAF-acether 同系物的抗凝作用02004001200600800140010005911

53、1517193Chain lengthGABA拮抗剂与GABAA受体的亲和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1交替 AlternationnEnEincompletecomplete氨基喹啉类的抗疟活性02040608010045768910 Effectn羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763n翻转 InversionR血压升高血压降低HCH3C2H5C3H7i-C3H7C4H9i- C4H9InversionCarbachol拟胆碱药Dibutoline抗胆碱药引入烯键插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=

54、CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。引入烯键在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。引入烯键引入烯键作用相似，时间缩短合环和开环合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药合环和开环作用增强合环和开环合环和开环合环和开环氯胍前药环氯胍特殊基团的引入、去除或置换引入大基团往往造成生物活性很大变化,

55、甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布引入大基团往往造成生物活性很大变化引入大基团往往造成生物活性很大变化在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用中枢积蓄致惊将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布限制药物分布可改变药物的作用范围限制药物分布可提高药物的选择性作用

56、改变基团的电性诱导效应由于元素电负性的不同，分子内电荷沿着单键移动所产生的静电引力共轭效应分子中存在的共轭或p共轭，由于电子的离域化而导致电荷的流动诱导效应（+I/-I）负诱导效应的吸电子性强弱顺序 -NH3+, -NR3+, -NO2, -CN, -COOH, -COOR, -CHO, -COR, -F, -Cl, -Br, -OH, -OR, -SH, -SR, -CH=CH2, -CR=CR2, -CCH正诱导效应的推电子性强弱顺序-CH3, -CH2R, -CHR2, -CR3, -COO-共轭效应（+R/-R）同时具有-R和-I的基团 -NO2, -CN, -CHO, -COR, -

57、COOH, -COOR, -CONH2, -CF3同时具有+R和+I的基团 -O-, -S-, -CH3, -CR3同时具有+R和-I的基团 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -OR, -OCOR, -SH, -SR, -NH2, -NR2, -NHCOR孪药 Twin drugs拼合原理 Association principle药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式孪药 两个相同的或不同的先导物或药物经共价键连接，缀合成新的分子，称作孪药。双分子孪药协同孪药 双效作用孪药 抗溃疡，治疗褥疮通过间隔基相连药效结构的拼合12、药物合成的中间体作为先导物药物合成的中间体作为

58、先导物阿糖胞苷 Cytarabine迅速被胞嘧啶脱氨酶代谢失活安西他滨 Ancitabine副作用轻代谢慢药物合成的中间体作为先导物紫杉醇Taxol多西他赛Docetaxel药物合成的中间体作为先导物13、基于代谢转化发现和优化先导物代谢活化活性代谢物作为先导物或药物前药设计代谢失活软药设计基于生物转化发现先导物磺胺的发现基于生物转化发现先导物抗疟药环氯胍保泰松的代谢活化H1受体拮抗剂的代谢活化阿司咪唑 Astemizole已撤出市场诺阿司咪唑 Norastemizole活性增强40倍溴己新的代谢活化溴己新 Bromhexine降低痰液的黏性；用于支气管炎和呼吸道疾病。但肝脏负担，且转化率低氨

59、溴索 Ambroxol（沐舒坦）黏痰溶解剂，作用强于溴己新；镇咳作用，活性为可待因的1/2；前药概念的提出Albert, A. (1958) Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物。Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释放出母体化合

60、物而发挥作用。前药的概念前药（prodrug）泛指一类体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用，释出活性物质而发挥药理作用的化合物。载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（bioprecursor）前药特指将活性药物（原药）与某种无毒性化合物（或称暂时转运基团）共价连接，生成的新化学实体。生物前体（bioprecursor）非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化烷化剂类抗肿瘤药丝裂霉素C（Mitomycin C）抗代谢物类抗肿瘤药质子泵抑制剂类抗胃溃疡药奥美拉唑（Omeprazole）载体连接前药口服氨苄西林前药氨苄西林的口服吸收率为40，其前药几