遗传因素与药物作用件课件

1、遗传因素与药物作用genetic factors and drug action第一节 概 述药物反应个体差异在临床极为普遍相同病症相同治疗药物相同剂量毒副反应治疗作用治疗失败常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等 60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎 50%抗肿瘤药物 24%药物个体差异的影响因素 病程 环境因素饮食 / 吸烟/ 合并用药年龄老年人儿童新生儿 性别身高/体重 并发症脏器功能肝, 肾, 心药物反应个体差异基因多态性药物反应个体差异的主要原因是遗传变异长期以来，临床用药总是针对同一种疾病应用相同的剂量临床医生都是根据开发这一药物的国家以当地种族人群为试验对象得出的剂量给药剂量

2、可能并不适合其它国家的人群而导致药物疗效不佳，甚至出现严重的不良反应(propranolol)种族差异个体差异 我国，药物剂量基本上是根据国外剂量标准使用，由于个体差异和种族差异(基因序列不同)的原因常常导致相当比例的病人药物疗效差。 在日本发生的Arava（爱若华，来氟米特）事件。法国安万特(Arentis)公司生产的治疗风湿性关节炎新药Arava（爱若华）。1998年被美国FDA批准在美国上市。2003年在日本上市4个月，应用该药3412名患者，先后有5人死于间质性肺炎，还有11名患上了间质性肺炎不得不接受治疗。原因是药物剂量存在着种族差异，我国减半量应用上万例患者，无1例发生间质性肺炎。

3、药物靶点药物代谢动力学药物效应动力学药物效应和毒性差异基因组基因多态性药物转运体药物代谢酶基因遗传药理学PHARMACOGENETICS 研究遗传因素在药物反应个体变异中的作用。 编码药物作用靶点（受体）、药物转运体和药物代谢酶的基因个体变异引起的药物反应异常的学科。药物基因组学 PHARMACOGENOMICS决定药物行为和敏感性的全基因谱。比遗传药理学研究的范围要广 。PGx= 药理学 + 基因组学第二节 药物代谢酶的基因多态性药物代谢酶 (drug metabolism enzyme) 药物的生物转化 相代谢反应（氧化、还原、水解） 相代谢反应（结合）药物代谢酶 细胞色素P450酶；N-

4、乙酰基转移酶；N- 甲基转移酶等一.细胞色素P450酶系基因多态性CYP450分子构象细胞色素P450酶系(cytochrome p450, CYP450)基因超家族编码的酶蛋白酶蛋白结构与血红蛋白相似以 Fe2+为中心的血红素血红素与CO结合后在 450 nm有最大吸收CYP450超家族分为家族、亚家族和酶个体3级酶蛋白一级结构中氨基酸顺序的同源程度55%者划入同一亚家族，用大写英文字母表示，如CYP1A根据同一亚家族各个酶被鉴定的先后顺序再用阿拉伯数字编序，如CYP1A1;再以*1表示野生型，*2以后表示变异型，如CYP1A1*213细胞色素P450酶系命名： CYP1A1 酶系 家族 亚

5、家族 酶个体 基因：CYP1A1人体P450家族及其亚族家族 亚族 分子种类CYP1 1A 1A1 1A2 CYP2 2A 2A1 2B 2B1 2B6 2C 2C8 2C9 2C18 2C19 2D 2D6 2E 2E1CYP3 3A 3A4 3A5 3A7CYP4 4B 4B1在药物代谢中起重要作用的CYPCYP3A4亚族，参与全部药物的50%代谢CYP2D6约为30%CYP2C9约占10%CYP1A2约占4%CYP2A6和CYP2C19分别占2% 细胞色素P450酶特点： 选择性低 变异性大 被诱导或抑制 人类许多药物代谢CYP450s酶具有遗传变异,大量研究表明：CYP1A1、CYP1

6、A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1酶活性的人群分布特征呈遗传多态性。CYP2D6代谢的临床常用药物: 抗心律失常药受体阻断药抗高血压药三环抗抑郁药CYP2D6超快代谢者（UM)强代谢者（EM)中间代谢者（IM)弱代谢者（PM)Fux et al., CPT 20060102030405060708090100UMEMEM/het.IMPMMetoprolol plasma con.(ng/ml)1.33.914.250.880.5Dose mg1001001007874 浓度相差： 60 倍美托洛尔血浆药物浓度与CYP2D6基因多态性的关系19美托洛尔

7、在CYP2D6不同表型者服药后药动学及-受体阻断作用药代参数强代谢者弱代谢者AUC（ng/ml）t1/2（h）美托洛尔（M%）羟化美托洛尔（OH-M%）M/OH-M 比值- 受体阻断作用（心率%） 1246 7692.81.13.22.311.14.50.140.195.35.67750 1220*7.61.614.77.0*0.70.3*193.518.93.8 1 产妇，因外阴切开术止痛而给予可待因60mg/q12h，产后10天喂养不佳改用母乳泵喂养，出生后第12天婴儿皮肤呈灰色，呼吸困难，于第13 天死亡。监测血浓度吗啡为70ng/ml， 而第10天时母亲的吗啡血浓度为87ng/ml。经

8、基因酶谱检查，该产妇也是CYP2D6 基因多态性的UM 者。一般正常母亲口服可待因60mg/q6h，多次服用后吗啡血浓度为1.920.5 ng/ml，新生儿为02.2 ng/ml。曾经已有多次报告和试验证实，UM 者与EM 者服用同等剂量可待因后，血清吗啡浓度至少增加50%，严重中毒者可致死. 2008年FDA通告医务人员和患者并要求企业修改说明书，哺乳期妇女服用可待因前因先检查CYP2D6 基因多态性。21具有高度的遗传多态性EM占人群的75%-85%，IM：30%-35%,PM:5%-10%,UM:5%-10%迄今已发现CYP2D6的等位基因已从CYP2D6*1到CYP2D6*44.最常见

9、的无功能等位基因（PM型): CYP2D6*3，CYP2D6*4，CYP2D6*5, CYP2D6*6和CYP2D6*7。2022/8/8PM:弱代谢者(酶活性低下或无活性)EM：强代谢者(酶活性正常)CYP2C19 CYP2C19代谢的药物有普萘洛尔、地西泮、丙米嗪、美酚妥因、奥美拉唑、甲苯磺丁脲等.CYP2C19存在种族差异，PM白人发生率为3-5%，东方人13-23%，中国人14.3%。在EM和PM个体给予同一剂量地西泮，血药浓度可相差30倍。临床报道：中国人地西泮剂量约为白种人的1/2奥美拉唑在CYP2C19 PM和EM者中血药峰浓度相差约 7 倍。溃疡愈合率：PM EM，EM杂合子

10、EM纯合子。2022/8/8CYP2C19至少存在14种突变基因。中国人PM均为CYP2C19*2和CYP2C19*3。CYP2C19催化作用呈底物剂量依赖性和基因剂量效应。临床应用经CYP2C19代谢的药物时应进行剂量的调整及合并用药的药物相互作用。2022/8/8Hours after 40 mg omeprazole applicationMean95% confidence limits of omeprazole (mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1XXX三种基因型的表型和突变等位基因拷贝数线性相关基 因 剂 量 效 应PM:弱代谢者

11、(酶活性低下或无活性)EM：强代谢者(酶活性正常)CYP2C9 CYP2C9代谢华法林、苯妥英、氯沙坦、依贝沙坦、甲苯磺丁脲及各种非甾体类抗炎药；部分激素和内源性物质（如孕酮、睾酮、花生四烯酸和亚油酸等。）27CYP2C9 PM的发生率约为1/500存在三种等位基因：CYP2C9*1 、CYP2C9*2 、CYP2C9*3 CYP2C9*2 和CYP2C9*3 均为CYP2C9 PMCYP2C9*3是中国人中已知的主要突变等位基因，其频率2.1-4.5。2022/8/8CYP2C9 代谢酶多态性的主要原因是基因突变突变均使CYP2C9酶活性丧失最常见的突变为CYP2C9*2CYP2C9*3 C

12、YP2C9 的遗传多态性存在明显的种族差异。 CYP2C9*1、CYP2C9*2 和 CYP2C9*3 在白种人中发生频率分别为70%、22%和8% (酶活性异常达30%)，东方人中分别为 92%、0%和 8% (酶活性异常8%)。治疗指数低，安全范围小；CYP2C9基因多态性与华法林敏感有关；CYP2C9*3纯合子病人每天只需0.5mg消旋华法林，而CYP2C9野生型病人每天需5-8mg(相差十多倍)才能达到相同的治疗效果。CYP2C9*3病人治疗之初还表现更多的不良反应以及出血并发症的危险性。 华法林（Warfarin）磺脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3Shon 2002, Lee 2

13、002, Kirchheiner 2002Niemi 2002Kirchheiner 2002Kidd 1999Kirchheiner 2004Niemi 2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1清除率比较 药物代谢酶的多态性对药代学和药效学的影响 类型药代学药效学弱代谢者1.降低首过效应，增加口服生物利用度和提高血药浓度2.降低清除率，延长半衰期，药物在体内蓄积3、前体药物蓄积，不能产生活性代谢物1、加强药物的反应与毒性2、延长药物效应及毒性时间3、前体药的活性代谢物生成减少或缺乏，致使治疗

14、失败强代谢者则相反则相反对于安全范围较窄的药物尤其重要 CYP3ACYP3A4肝脏CYP450酶总量的25，代谢38个类别约150种药物，代谢临床药物60。 CYP3A4活性存在个体差异，受环境因素影响多，遗传影响相对少。诱导剂和抑制剂临床上因CYP450抑制而引起的药物相互作用远较因CYP450诱导引起的常见 可抑制CYP3A4的药物大环内酯类抗生素唑类抗真菌药物H2受体阻滞剂皮质激素口服避孕药 特非那定 为第二代非镇静性抗组胺药物，19861996年，17个国家976例严重心律失常，致死98例； 特非那定主要由CYP3A4代谢为特非那定酸，该代谢物可发挥抗组胺作用，心脏毒性也比原型药物显著

15、为低； 抑制CYP3A4时，特非那定血药浓度明显升高，最终发生尖端扭转型室性心动过速病例：女性患者，68岁，高血压患者3年来一直服用阿替洛尔和尼非地平，血压控制良好。为了治疗脚气，开始服用伊曲康唑，200mg,bid，每月7日为一疗程，口服3个疗程。开始服用伊曲康唑2-3天后，开始出现下肢浮肿而停止服用伊曲康唑。停药后2-3天，浮肿消失。作用机制：1）二氢吡啶类钙拮抗剂剂量相关性地引起下肢浮肿。为特异性不良反应，发生率小于5%。2）伊曲康唑抑制钙拮抗剂的代谢。主要与CYP3A4有关。伊曲康唑的抑制作用从给药后开始一直持续24小时，错开服药时间也不能避免相互作用。钙拮抗剂与伊曲康唑 目前一些制药

16、公司在新药研发中已规定所有开发的新药应确定该药是否由 CYP3A 催化代谢 (药品说明书)，可见确定一种药物是否由 CYP3A 催化代谢具有重要的临床意义 。药物代谢酶遗传多态性与肿瘤易感性 药物代谢酶参与许多常见致癌物的活化或解毒过程,且由于基因多态性,其活性存在个体及种族差异.有关药物代谢酶基因多态性与肿瘤易感性的研究正日益吸引了越来越多的关注。 CYP1A1与肿瘤CYP1A1多态性与肺癌发生、组织分型及分级和肿瘤的预后有关 具有CYP1A1 C基因型的个体患肺鳞癌的危险 性是其它基因型个体的7.3倍 具有CYP1A1 B型及C型个体肿瘤预后一般较差 CYP2D6多态性与肺癌易感性有关，但

17、具体关系仍存在较大分歧。EM人群肺癌发生率是PM的4倍，中国人99%为EM，肺癌高发人群。CYP2D6 PM表型与神经星形细胞瘤和脑脊膜瘤的易感性相关 CYP2D6与肿瘤携带C1/C1基因型的个体不仅患肺癌风险增 高，而且还与发癌年龄提早有关C2等位基因对肺癌和食管癌的发生有保护作 用，却又是口腔癌和鼻咽癌发生的危险因素 。CYP2E1与肿瘤研究表明：食管癌、胃癌、肺癌的CYP2C19PM 发生率显著增高。资料表明：CYP2C19*17是避免乳腺癌发生的 一种保护因子。CYP2C19与肿瘤乙酰化酶多态性与肿瘤慢乙酰化者膀胱癌发病率高 对致癌芳香胺代谢不充分 喉癌发病率高 不能有效代谢致癌性胺类

18、物质快乙酰化者结肠直肠癌发病率高 氧位乙酰化代谢产物可掺入DNA 乳腺癌发病率高？第三节 药物转运蛋白基因多态性(Drug transport protein) 近年来药物转运蛋白的遗传多态性研究倍受关注 转运蛋白在调节药物的吸收、分布、排泄中扮演非常重要的作用。药物转运蛋白存在于细胞膜上，分为两大类， 1、三磷酸腺苷结合盒转运体超家族（ATP-binding cassette transporters，ABC转运体） 2、溶质转运蛋白（Solute carriers，SLC）家族。功能：能量依赖性外排泵（排出细胞内底物）分布：肿瘤细胞、肾脏、肝脏、 肠道、脑等。底物：包括胆红素、抗肿瘤药、

19、强心苷、免疫抑制剂、 糖皮质激素等。P糖蛋白（Pglycoprotein, Pgp）P-Glycoprotein47P-糖蛋白 P-gp过量表达分布作 用胃肠道下部肠黏膜上皮细胞顶膜区域促进药物从细胞排泌到胃肠道中，限制外源性物质从肠道到血液循环的摄人和吸收肝细胞毛细胆管区肾近曲小管刷状缘对外源性物质和内源性底物经胆汁和尿液的排泄起重要作用脑毛细血管内皮细胞内腔膜使血脑屏障限制药物进入中枢神经系统胎盘、睾丸阻止外源性物质进入胎儿和生殖腺，保护组织细胞MDR1基因型与人体Pgp的底物代谢相关 P糖蛋白是由多药耐药（multidrug resistance, MDR）基因编码。编码P-糖蛋白的MD

20、R1基因至少有48个单核苷酸多态性，多态性分布呈明显的种族差异。MDR1 3435TT 基因型个体其肠道Pgp表达水平明显低于CT和CC型个体。P-gp 基因ABCB1 (或MDR1)的 3435CT多态性Pgp表达下降，地高辛的生物利用度 在TT中增高3435C/T2677G/TABCB1 （P-gp） 基因变异对底物代谢动力学的影响多态性药物临床效应3435CT地高辛T/T：BA ; 单剂量AUC和多剂量AUC 与 Cmax 非索非那定T/T：单剂量AUC 和 Cmax 环孢素T/T：多剂量的稳态AUC 他克莫司T/T： 稳态时的 Cmin 苯妥英T/T：多剂量的稳态AUC 2677G(T

21、/A)地高辛T/T：AUC 和 Cmax 环孢素T/T：多剂量的稳态AUC 他克莫司T/T & G/T：稳态血浓度和Cmin 他林洛尔T/T & T/C：多剂量的稳态AUC 第四节 药物靶点的基因多态性2受体基因ADRB2 的两个多态性27Gln/Glu16Arg/Gly异丙肾上腺素的血管扩张作用100-75-50-25-0-Gln/GlnGlu/GluMaximal venodilative response to isoproterenol (%)沙丁胺醇的气管扩张作用201510500 2 4 6 8 10 12 14Change in FEV1 (%)Gly16促进受体下调Glu27抑

22、制受体下调基因46AG 基因79CG Arg389Gly389Concentration of isoprenalineActivity of cAMP (pmol/min/mg)异丙肾上腺素的1 受体激动作用与基因多态性相关1 受体多态性NH2HOOCSer49GlyGly389Arg敏感性增加男性病人，56岁，高血压病，公务员Metoprolol 20mg bid; 血压不能控制，交感兴奋基因型检测：1 受体 Gly389Gly（敏感性低）推荐剂量：提高到180%剂量改为40mg bid; 血压控制，交感兴奋控制 临床病例ACE 多态性 ACE基因第16内含子存在一段长度为287bp的插入

23、/缺失（I/D）多态性片段，I/D多态性与血液ACE水平有明确关系，DD型ACE水平最高，ID次之，II最低。左室肥大患者中DD型频率明显增高。 ACE抑制药的效应在ACE的II基因型中较DD强ACEIs临床药理学效应II vs DD依那普利ACE活性降低 II DD左心室肥厚康复和左室损伤性舒张期充盈度改善II DD卡托普利肾血流量增加和肾血管阻力降低II DD咪达普利DBP降低II DD福辛普利SBP和DBP降低II DD基因或基因产物药物受多态性影响的效应钾通道（KCNE2）磺胺甲基异噁唑, 甲氧苄氨嘧啶突变型：QT间期延长综合症花生四烯酸5脂氧合酶 白细胞三烯抑制药1秒用力呼气容量(F

24、EV1)I型血管紧张素受体AGTR1 (A1166C)血管紧张素II受体拮抗药缺血性心脏病动脉对血管紧张素II的反应增强；高血压主动脉僵硬度增加血管紧张素原AGT (Met235/Thr)抗高血压药血压和左室心肌重量降低缓激肽B2 受体ACE抑制药-58TC的TT降压显著，易发生咳嗽 影响药物效应的药物靶点基因多态性基因或基因产物药物受多态性影响的效应DA受体D2,D3,D4抗精神病 (如氟哌啶醇、氯氮平)抗精神病效应 (D2, D3, D4), 抗精神病药引起的迟发性运动障碍 (D3), 抗精神病药引起的急性静坐不能 (D3)凝血因子V, FV Leiden (Arg506Gln)雌激素，口

25、服避孕静脉血栓形成危险增加载脂蛋白EAPOE (E2/E4)他汀类，激素替代治疗, VitK影响胆固醇和载脂蛋白的降低胆固醇酯转运蛋白 CETP (1/ 2)普伐他汀1 1 ：普伐他汀延缓冠脉硬化进程糖蛋白IIb/IIIa中IIIa的亚单位阿司匹林和糖蛋白IIIa抑制药抗血小板效应5-羟色胺转运体抗抑郁药(如氯米帕明、帕罗西汀、氟西汀5-羟色胺神经传递、抗抑郁效应影响药物效应的药物靶点基因多态性（续）第五节 遗传药理学在临床药物治疗学中的意义一、根据病人基因型选择合适的药物基因导向性个体化用药好处：省时、省钱、疗效好 毒副作用少药物治疗D药A药C药B药EGFR信号通路和恶性肿瘤靶向药物治疗N

26、U C L E U SRafMEKKERKsekMAPKjnk/sapkC-mycC-junPI3KAktintermediatesApoptosisPPRho-BKi-67ExtracellularIntracellularRasYEGFRTKI （吉非替尼，厄洛替尼）mAb (Cetuximab，西妥昔单抗，爱必妥 )增殖 凋亡(1)曲妥株单抗与HER2阳性的癌细胞结合，刺激机体免疫系统，使循环中的自然杀伤细胞和巨噬细胞对肿瘤的识别能力增强 机体免疫系统的自然杀伤细胞和巨噬细胞(2)曲妥株单抗还可拮抗生长因子对肿瘤细胞的调控，终止肿瘤细胞的生长和分化不用曲妥株单抗，癌细胞继续生长和分化HE

27、R2阳性癌细胞核赛汀(Herceptin)-人源化单抗 -个体化药物核赛汀(Herceptin)-人源化单抗 -个体化药物核赛汀25%HER2+乳腺癌病人Her2+：核赛汀作用靶标Her2 受体 (人表皮生长因子受体2)乳腺癌细胞 乳腺癌细胞 无效癌细胞死亡增殖K-ras带有K-ras 突变的结肠癌患者对西妥昔单抗的疗效降低K-ras 变异 和 恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗 12, 13外显子(96%) and 61 12外显子 35GA(甘天门冬）为主GCTGATGCCGCetuximab(西妥昔单抗)无效应EGFRTKG细胞膜突变K-rasK-ras的功能突变不受上游信号控制个体化用药能够

28、提高结肠癌的药物疗效Langreth, R. (2008), Imclones Gene Test Battle, F, 16MayK-ras基因型 检测不用西妥昔治疗用西妥昔治疗 西妥昔治疗治疗成功2003年SFDA快速批准上市的化疗新药表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(易瑞沙)，是治疗NSCLC特异性靶向药物。EGFR基因突变(点突变或小片段缺失突变)与吉非替尼的疗效密切相关，获重大突破。 基因突变病人： NSCLC有效率90% 无突变病人： NSCLC有效率10% N Engl J Med, 2004

29、. 350(21): 2129-39. (IF=40.016) Science, 2004. 304(5676): 1497-500. (IF=29.162)19-21外显子突变纯合子19-21外显子突变杂合子19-21外显子野生纯合子用 TKI (gefitinib)治疗用 TKI (gefitinib)治疗不用 TKI (gefitinib)治疗EGFR 检测根据非小细胞肺癌患者EGFR基因型应用吉非替尼(gefitinib,TKI)传统用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者强代谢者中间代谢者弱代谢者根据CYP2D6基因型选择去甲替林剂量功能性：CYP2D6*1功能

30、降低：CYP2D6*2,*9, *10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5Xie HG, Personalized Medicine (2005) 2(4), 325337二、根据个体的基因型确定药物剂量临床诊断基因检测和诊断CYP2D6CYP2C9-receptorAT1-receptorACE“一病一药”传统治疗量体裁衣药物治疗基因导向个体化药物治疗的实施个体化药物治疗中心高血压个体化基因诊断书DNA 身份证在不远的将来，病人就医时随身带上一张智能卡，上面除了姓名、性别、年龄、生活史等常规资料外，还存储着与药物代谢以及与疗效有关的各种基因型资料。据此，医生

31、可以预测各种药物的效应，并“量体裁衣”式地对病人合理用药。生物标记检测药物或代表药1CC趋化因子受体5(CCR-5) 1马拉维若(抗逆转录病毒药) 2EGFR 表达等1Panitumab （EGFR单抗）、吉非替尼（大肠癌）3Her2/neu 过表达1西妥昔单抗4费城染色体阳性反应等1达沙替尼 b FDA批准药品说明书中的遗传变异要求检测推荐检测有报告生物标记检测药物或代表药5C蛋白缺损 (遗传性或获得性）2华法林6TPMT 变异2硫唑嘌呤 7UGT1A1 变异2伊立替康8HLA-B*1502 等位基因2*卡马西平 9尿素循环障碍(UCD) 2丙戊酸 10CYP2C9 突变等2华法林11Vit

32、 K 环氧化还原酶 (VKORC1) 变异 2华法林12家族性高脂蛋白血症 LDL受体缺损或突变2阿托伐他汀13G6PD 缺损2拉布立酶14HLA-B*5701 等位基因2阿巴卡韦FDA批准药品说明书中的遗传变异2*. 在危险人群中检测生物标记检测药物或代表药15C-KIT 表达3伊马替尼甲磺酸 16PML/RAR()表达(维甲酸受体反应/无反应)3维甲酸17UGT1A1 变异等3尼罗替尼 18CYP2C19 突变3伏立康唑19CYP2C9 突变3塞来昔布20CYP2D6 变异3托莫西汀 21CYP2D6 和其他变异3 盐酸氟西汀 22第五对染色体长臂间隙基因缺损 3来那度胺 23DPD 缺损

33、3卡培他滨 24EGFR 表达3埃罗替尼25EGFR 表达等3吉非替尼 （头颈癌）26G6PD 缺损等3伯氨喹27NAT 变异3异烟肼，马利兰28费城染色体阳性反应者3马利兰FDA批准药品说明书中的遗传变异药品说明书FDA确认的与基因多态性基因药物（具有相似剂量调整的药物）CYP2C19伏立康唑、奥美拉唑,泮托拉唑、艾美拉唑、雷贝拉唑、地西泮、那非那韦CYP2C9塞来考昔、华法林CYP2D6阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比萘芬、；曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因D

34、PYD卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液G6PD拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹NAT利福平、异烟肼、吡嗪酰胺TPMT硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤UGT1A1(*28)依立替康(Irinotecan)VKORC1华法林三、早期发现疾病的遗传易感因子， 及早预防发病和采取有效治疗。了解遗传密码后，可及早采用合适的生活方 式，避免环境危险因子。经常不断地深审慎观察，在适当的时机，采 用最有效的治疗。第六节 遗传药理学在新药研制和开发中的意义一、开发作用于相关的遗传物质和以特定基因型 病人作为治疗对象的药物 新的药物设计模式是以作用于相关遗传物质为基础，以特定基因型病人为对象，开发针对性强、对特定疾病

35、和特定人群更安全、更有效的新药。 病人或动物模型功能基因组学全長cDNA文库、基因表达谱蛋白质组及序列、蛋白质间相互作用应用PGx发现新靶标和开发新药之六步敲除/转基因小鼠功能基因组学、基因表达谱蛋白质组学、表达谱 与蛋白質序列抗体、RNAi 等抑制剂建立化合物/天然物文库供高通量分析组合化学重组蛋白之細胞表現系統。药物设计、制剂 PK/PD, DNA芯片动物細胞水平药理学评价生物信息学：药物模拟、虚拟筛选药效、药理、药代、安全性评价表达谱分析、蛋白质相互作用患者基因檢查与分层有效/无效者SNP谱表达谱分析比较发现疾病基因及靶点鉴定疾病基因及靶点化合物高通量筛选先导化合物优化临床前试验临床试验

36、靶标选择：基因组学范例累及疾病确定基因基因同源性分析疾病特异性表达细胞功能基因组学基因敲除与转基因实验疾病相关突变SNP分析技术发展被撤出市场的药物适用症毒性相关基因突变阿洛司琼（Alosetron）肠道综合症缺血性结肠炎SLC6A4 (羟色胺转运体)阿司咪唑（Astemizole）变态反应QT 延长CYP2J2, 西立伐他汀（Cerivastin）高脂血症横纹肌溶解CYP2C8, SLCO1B1西沙必利（Cisapride）胃十二指肠返流QT 延长SCN5A (钠离子通道亚单位基因), KCNQ1右芬氟拉明（Dexfenfluramine）肥胖肺动脉高压CYP2D6, BMPR2 (骨形态发

37、生蛋白 II型受体)罗非考昔 (Rofecoxib, Vioxx)疼痛心血管毒性UDP-葡萄糖苷酸转移酶: UGT2B7, UGT2B15特非那定（Terfenadine）变态反应QT, 扭转型室速KCNQ1(钾离子通道基因)地来洛尔（Dilevalol）高血压肝毒性UGT (2001, UK)舍吲哚 (Sertindole)精神分裂症QT, 扭转型室速KCN (1998, UK)特罗地林（Terodiline）尿失禁 扭转型室性心动过速CYP2C19 (1991, UK)1990年以来因基因多态性引起部分病人毒性而从市场撤出的药物 遗传药理学研究对各国新药申报审批部门也提出了新的问题。在审批由其它国家和地区申报的新药时，要求研制单位除了提供药物的有效性、安全性和产品的质量外，还需提供活性化合物是否还具有种族敏感性或不敏感性特征以及活性化合物的代谢和效应是否具有种族差异。二、新药研制管理方面的意义1997