小细胞肺癌概述

1、SCLC面临的困境总生存期15年没有改善1发病机制不明确手术地位的确立放射治疗争议多复发/难治SCLC治疗难靶向治疗无突破1.Clinical Lung Cancer.2012,13:15小细胞肺癌的分子发病机制复杂SCLC具有独特的生物学特征，伴随着特定的分子和细胞改变，是多基因参与和协同作用的疾病。近30年来，SCLC治疗未有明显改善，迫切需要了解其发病机制理论一：来自支气管粘膜，具有上皮细胞特征理论二：组织干细胞（Clara cell type）突变或再激活（hedgehog信号通路）理论三： 神经内分泌细胞（NE）是SCLC发生的优势细胞群理论四：细胞协同作用和上皮间质转化（EMT）提

2、示： 靶向于神经内分泌细胞 & 上皮细胞或肺干细胞？Cancer Cell 2011；19:754-64SCLC 的细胞起源SCLC 的细胞起源研究SCLC的细胞起源，有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治疗靶点、生物标志物提供依据。获取组织的困难限制了SCLC的研究和治疗，迫切需要一种新的非侵入性检测方法以评价治疗反应、风险及基因型，CTCs满足上述条件。循环肿瘤细胞（CTCs, circulating tumor cells）CTCs是血液循环中存在的非血液肿瘤细胞美国FDA批准CTCs用于预测转移性乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌的预后检测CTCs有助于了解SCLC的发病机制，为发现新的治

3、疗靶点、生物标志物提供依据N=97 OSJM Hou,et al. J Clin Oncol. 2012 Jan 17SCLC检测CTCs和CTM的分子特征及临床意义前瞻性、单中心研究(英国），采用CellSearch检测。血标本的采集在基线治疗前7天内及一周期化疗后。初治SCLC（标准治疗）85%CTCs (+)15%CTCs (-)基线CTCs50CTCs500个治疗后，CTCs阳性率下降疾病进展时，CTC水平升高CTCs对小细胞肺癌预后的影响（日本）BaselinePosttreatmentAt RelapseTotal514938Evaluable513937CTC,media（ran

4、ge）4(0-5648)0(0-253)1(0-510)CTC,meanSE203.2118.510.25.944.616.8CTC2，%（95% CI）68.6(55.0-79.7)26.5(16.2-40.3)67.6(51.5-80.4)51个连续病人符合标准，均为初治SCLC局限期n=27，广泛期n=24。局限期中有19例接受了化放疗。化疗方案包括：EP，EC和IP采集血标本时间点：基线、治疗后、复发Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.亚组分析分期转移器官的数目血液采集的时间Naito T et al.J Thorac O

5、ncol. 2012 Mar;7(3):512-9.生存期比较A: 基线及治疗后CTC均8（n=29）B: 基线8，治疗后8（n=13）C: 治疗后8（n=7）Naito T et al.J Thorac Oncol. 2012 Mar;7(3):512-9.CTCs可作为SCLC的预测因子（美国）前瞻性研究，连续计数CTCs，21例初治SCLC病人，在化疗前、每周期治疗期间以及复发后的CTCs计数局限期广泛期pn912-基线中位CTC1（0-8）80.5(0-37780)-5CTCs(n)280.02基线CTCs与疾病分期密切相关在转移灶3个的患者中位基线CTCs数、DNA破坏和凋亡水平较高

6、CTCs的下降与治疗的缓解率相关Anjana Ranganathan, et al. 2012 ASCO Abstract 7092.小结研究提示CTC水平可以强烈的预测生存，尤其是广泛期患者与CTM共同存在，为进一步研究SCLC的生物学及生物标志物提供了新的视角CTC的分子分型有可能提供实时动态的个体化信息，需进一步探索性研究SCLC的分子发病机制SCLC发生的可能分子机制染色体变化大多数的SCLC存在影响多个染色体位点的基因缺失，缺失经常发生于3p、5q、13q以及17p上。端粒酶超过98%的SCLC存在端粒酶活性的上调抑癌基因p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的

7、错义突变。RB基因：超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。癌基因Bcl-2基因：75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调Myc基因： 18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。PI3K/AKT/mTOR途径SCLC细胞具有组成性活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化进化通路是SCLC及胚胎性细胞（干细胞）重要的信号传导途径，能促使SCLC具有神经内分泌分化的倾向。细胞内分子伴侣热休克蛋白90：在SCLC中，存在抗凋亡蛋白的过表达及促凋亡分子的表达减少，从而破坏凋亡。在SCLC中Hsp90是主要的凋亡抑制因子。细胞表面标志

8、物CD56（NCAM）：可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.神经节苷脂：作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达。一、可能的分子机制抑癌基因P53基因p53失活性突变：90%的SCLC发生，多数为DNA结合区域的错义突变。重组腺病毒（DC-Ad-p53）的人野生型p53转染至树突状细胞后，可引发抗肿瘤反应。RB基因超过90%的SCLC可见Rb的完全缺失或者突变。靶向作用于具有失活或缺失Rb细胞的药物可能是SCLC患者治疗方向之一。抑癌基因相关临床研究临床研究I/II期临床，DC为基础的p53疫苗或联合化疗调控p53

9、基因不稳定细胞的存活和生长Hsp90抑制剂，STA-9090 治疗复发或难治性SCLC已进入II期临床试验（NCT01173523）调控RB基因的异常二、可能的分子机制癌基因 功 能在SCLC中表达Bcl-2基因调控细胞死亡以及诸如凋亡、坏死和自噬等机制的蛋白质家族成员之一75%-95%的SCLC中存在Bcl-2的上调Myc基因作为转录因子,调节细胞增殖、凋亡及分化 18%-31%的SCLC表达，与生存期的缩短有关。Bcl-2小分子抑制剂目前有三种Bcl-2小分子抑制剂正在研究中，包括obatoclax、AT-101和ABT-263. 均为BH3模仿物，和BH3结构域有高亲和性，可抑制多种BC

10、L-2抗凋亡蛋白。成分作用机制剂量限制性毒性Obatoclax（GX15-070)BH3模拟，泛-Bcl-2抑制（靶向Bcl-2，Bcl-xBcl-w，Mcl-1）中枢神经系统症状（嗜睡）Navitoclax（ABT-263)BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x，Bcl-w）血小板减少AT-101BH3模拟（靶向Bcl-2，Bcl-x，Mcl-1）肝功改变BH3模拟小分子Bcl-2抑制剂卡铂(C)依托泊苷(E)联合或不联合obatoclax (Ob)治疗广泛期小细胞肺癌的随机II期研究入组标准 (n=165)广泛期SCLC，之前未接受化疗ECOG PS 0-2 18岁足够器官功能无症状脑转移

11、卡铂(C)依托泊苷(E)+Obatoclax：30mg /3h d1-3Obatoclax维持治疗至PDn=82卡铂(C)依托泊苷(E)n=82R1:1主要终点：缓解率(RECIST)次要终点OSPFS1年OSQOL安全性研究组对照组C. J. Langer, I. Albert, P. Kovacs, L. Blakely, et al. ASCO 2011缓解率卡铂+依托泊苷+Ob卡铂+依托泊苷总人群Odds ratiosP (Fishers; 1-sided)PS评分0-2分 CR/PR50/7765%42/7854%1551.210.107PS评分0-2分 CR/PR/SD64/778

12、3%54/7869%1551.200.033PS评分0-1分 CR/PR47/6968%41/7257%1411.200.116PS评分0-1分 CR/PR/SD61/6988%53/7274%1411.200.021治疗反应包括SD根据6周后第2次评估确认CR: 完全缓解; PR：部分缓解; SD: 疾病稳定总人群PFSPS评分0-1分的人群PFS总人群OSPS评分0-1分的人群OS研究结论对于广泛期小细胞肺癌，卡铂依托泊苷化疗的基础上联合Obatoclax，客观缓解率、OS和PFS有延长的趋势.Obatoclax减少了一线6周期化疗的复发率，与体外研究的协同作用一致.Obatoclax增加

13、了一过性中枢神经系统毒性，但总的耐受性良好.PS评分为2分的患者在两组中的预后都差。Myc 基因Aurora kinases A & B抑制剂即PF-03814735已完成实体瘤治疗的I期临床SCLC对PF-03814735治疗敏感，采用基因组整合法发现Myc 基因家族和RB通路与PF-03814735的疗效相关Mol Cancer Ther. 2012 Jan 5EXTRACELLULARSIGNALSCELL MEMBRANEINTRACELLULARSIGNALSCell CycleCDK and gene transcriptionTurnover/degradation by ubi

14、quitin-proteasome pathway(molecular chaperone: HSP90)ErbB familyEGFR, HER2/neuIGFR, cytokines, etc.Phospholipids, e.g. LPAPDGFR, c-KITRRasRaf1MEKERKPI3kAktmTormRNAtranslationCellCyclePPPPTyrosineKinaseActivation三、可能分子机制信号通路PI3K/AKT/mTOR途径P13K/AKT/mTOR途径功能SCLC表达药物研究进展脂蛋白激酶家族，调节细胞增殖、存活、运动、粘附及分化等细胞功能SC

15、LC细胞具有活化PI3K以及隐匿性PI3K和PTEN突变；在70%的SCLC患者中可见AKT的磷酸化西罗莫司脂化物（temsirolimus, CCI-779）依维莫司（RAD001）PI3K抑制剂如：XL147、PI3K和mTOR的双重抑制剂AKT抑制剂 mTOR 抑制剂：依维莫司(RAD001)治疗复治小细胞肺癌的期临床研究 n = 40PR3%SD23%6个月DCR26%中位PFS1.3月中位OS6.7月Clin Cancer Res. 2010 ;16(23):5900-7. 口服依维莫司10mg/天直至疾病进展 结论：依维莫司耐受性较好，但在未经选择的治疗后进展的SCLC中单药治疗效

16、果有限，治疗敏感的小细胞肺癌患者联合用药时应用依维莫司应进一步研究。复治的SCLC SCLC激活Hedgehog信号通路，该通路参与了气道上皮细胞胚胎发育的形态发生和干细胞形成。在小细胞肺癌该通路表现异常，该通路的激活维持SCLC生长。GDC-0449是一种口服的Hh通路的合成抑制物，在期试验中已建立了最大耐受剂量。四、Hedgehog信号通路正在进行的顺铂/依托泊苷联合或不联合GDC-0449 或Cixutumumab 治疗ES-SCLC的II期临床试验计划入组病人 Arm 1Arm 2Arm 3Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cisplatin d1 an

17、d etoposide d1-3. GDC-0449 d1-21. Cisplatin d1 and etoposide d1-3. Cixutumumab d1, 8, 15.主要终点: PFS 次要终点:RR, OS, toxicityN=177五、受体酪氨酸激酶和生长因子信号途径SCLC数个受体酪氨酸激酶呈过表达 包括：c-Kitc-Met胰岛素样生长因子-1受体碱性成纤维细胞生长因子 （bFGF或FGF-2）血管内皮生长因子抑制VEGF/VEGFR信号通路抗血管新生药物PhaseN联合药物RROS/PFS结论贝伐单抗64EPOR 69%PFS at 6months:33%有希望的结果

18、72 IPCR3%;PR59%OS: 11monthsPFS:7months主要终点未达到 34 紫杉醇PR11%;SD56%OS: 21weeksPFS:13weeks有活性的方案凡德他尼 107OS:11months PFS:3months作为维持治疗效果不佳索拉非尼 89PR:5%（S）2%（Rs）OS:7months(S);5months(Rs)临床活性沙利度胺III 119PCDEOS：12mvs9m对生存无改善III 724 ECOS:10mvs11m对生存无改善Cediranib25PR1SD 8PFS:8 weeks无显著活性TK:tyrosine kinase； PCDE：c

19、isplatin,cyclophosphamide, 4-epidoxorubicin and etoposide; Rs:resistant; S:sensitive; UT:untreated; ns:nonsigificant.贝伐单抗联合化疗治疗初治的ES-SCLC随机期临床试验：SALUTE研究设计初治广泛期SCLC随机1：1顺铂或卡铂联+依托泊苷+BSC(N=50)顺铂或卡铂联+依托泊苷+贝伐单抗(N=52)主要终点 PFSJ Clin Oncol. 2011结 果化疗+贝伐单抗组n = 52化疗+安慰剂组n = 50RR58%48%中位反应时间4.7月4.7月中位PFS5.5月4

20、.4月中位OS9.4月10.9月不良反应相似结论：在标准的顺铂或卡铂联合依托泊苷方案中加入贝伐单抗治疗小细胞肺癌，可以提高PFS，毒性反应可以耐受。然而，不能提高总体的OS。正在进行的口服拓扑替康联合贝伐珠单抗治疗复发小细胞肺癌的临床试验C, NCT00698516口服拓扑替康+贝伐珠单抗 （口服拓扑替康2.3 mg/m2 ，qd x 5 ，贝伐珠单抗15 mg/kg IV，d1 ，3周重复） 主要终点: 3个月的PFS次要终点 : PFS 和OS, RR复发的SCLC N=50 C-Kit蛋白表达与突变Clinical Cancer Research Vol

21、. 10, 41014108, June 15, 2004 Histopathology 2005, 47, 517522.Med Oncol (2010) 27:11191122European Journal of Cancer 39 (2003) 793799SCLC存在c-kit高表达，舒尼替尼作用靶点之一是c-Kit。舒尼替尼对kit 9号外显子突变胃间质瘤患者的疗效尤为明显。小细胞肺癌高加索裔患者中： - 40% of SCLC 样品表达c-kit蛋白，外显子9和 11突变率为2/60和1/60。c-kit 表达与生存无关。 - 14/22 SCLC表现为CD117阳性，外显子11

22、突变阴性。Cabozantinib: MET与VEGFR2的抑制剂初治SCLC100 mg XL184Daily for 12 wPR or CR SD主要终点：疗效2012, CXL184XL184Placebo次要终点：MET 及其下游分子与疗效的相关性六、可能分子机制细胞表面标志物CD56（NCAM） 神经细胞粘附分子(NCAM）与免疫球蛋白家族相关，可调节神经内分泌细胞的生长、迁移和分化.约97%的SCLC中可见NCAM。神经节苷脂是细胞膜组成成分的一种糖脂亚群。作用于细胞膜受体和粘附分子,在SCLC中表达增加。CD56 抑制剂BB10901是人源化鼠

23、单克隆抗体N901，对CD56细胞系具有较强的选择性。一项有关BB10901在复发性SCLC和CD56阳性小细胞癌患者中疗效的I/II期临床试验已经开展，且试验表明部分患者可观察到临床疗效且是安全的。这项试验最终的结果尚未公布。胃泌素释放肽（GRP）小细胞肺癌细胞产生多种神经肽，包括GRP和神经介素B超过85%的小细胞肺癌表达相关的GRP受体，神经介素B（NMB)受体和蛙皮素受体亚型3（BBR-3)。这些G蛋白偶联受体和相关配体结合导致多重增殖信号级联的激活。GRP抑制剂抑制剂包括小分子抑制剂、肽类对抗剂和单克隆抗体 。临床前的研究证实针对蛙皮素样肽对抗剂或中和抗体导致体内及体外小细胞恶性肿瘤

24、生长的抑制，在期临床试验中13个复发小细胞肺癌患者，应用抗GRP2A11鼠单克隆抗体治疗，一个患者获得完全缓解（CR） Michael J. et al.Chest 1997 l;112(1):256-61正在进行的临床研究治疗疾病治疗方案靶点研究编号Relapsed or Refractory SCLCtaxolpluseverolimus mTORNCT01079481Previously treated SCLCRAD001(everolimusmTORNCT00374140ES-SCLCIpilimumabT细胞NCT01331525SCLC RecurrentBIBF1120VEGF

25、R,FGFR和PDGFRNCT 01441297Relapsed or Refractory SCLCPasireotide (SOM)生长抑素受体NCT1417806SCLCVorinostat,Carboplatin,Etoposide组蛋白脱酰基酶抑制剂端粒酶NCT 00702962ES-SCLC irinotecancarboplatinsunitinibc-kit及其他NCT00695292ES-SCLCPCDE or PE + bevacizumabAngiogenesisNCT00930891ES-SCLCIMGN901with Carboplatin/EtoposideCD56NCT01237678ES-SCLCAMG 479 with Cisplatin/EtoposideIGF-1RNCT01237678Ipilimumab2011年3月25号美国FDA批准了施贵宝公司的ipilimumab,能够显著提高晚期治疗晚期黑色素瘤的存活率，有效延长3.5个月。ipilimumab是细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4， CTLA-4) 的人源化单克隆抗体CTLA-4是T细胞免疫反应的负调控蛋白， 可抑制免疫系统抗肿瘤效应。Ipilimumab作用机制人细胞毒