细菌耐药机制和抗菌药物的合理选择课件

1、 细菌耐药机制与抗菌药物合理选择XX市人民医院 主要内容: 第一节 概论 第二节 抗菌药物作用机制及细菌的耐药机制 第三节 多重耐药菌抗菌药物的合理选择抗菌活性（antibacterial activity ）药物抑制或杀灭细菌的能力。最低抑菌浓度（minimal inhibitory concentration,MIC)药物能抑制培养基内细菌生长的最低浓度 。 最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration,MBC)药物能杀灭培养基内细菌的最低浓度。抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。抗生素后效应（pos

2、t-antibiotic effect,PAE）又称抗菌后效应;将细菌暴露于某种抗菌药有效浓度后，再去除培养基内的抗菌药，在去药后的一定时间范围内细菌不能恢复正常生长繁殖的现象。第一节 概论第二节 抗菌药物作用机制及细菌的耐药机制抗菌药物的分类及作用机理青霉素类 氨苄青霉素 邻氯青霉素RNA 合成抑制喹诺酮类利福霉素类核酸合成抑制胞质膜抑制多粘菌素 BDNA 合成抑制磷霉素头孢菌素类头霉素类大环内酯类麦迪霉素红霉素氯霉素蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制四环素类氨基糖苷类 磺胺类二、细菌耐药机制：1.固有耐药性（intrinsic resistance）亦称天然耐药性结构 遗传有关。2.获得耐药性（

3、acquired resistance）： 耐药基因的转移四种方式：（1）接合(conjugation) （2）转导(transduction) （3）转化(transformation)（4）易位（translocation）或转座（transposition)产生水解酶:细菌产生-内酰胺酶水解此类抗生素的-内酰胺环.青霉素结合蛋白(PBPs)的改变: PBPs结构改变或数量减少或产生新的PBPs，使此抗生素活性下降.改变细胞膜通透性:革兰阴性菌通过减少膜孔蛋白数量和改变该蛋白结构,产生耐药.“牵制机制” (traping): -内酰胺酶和耐酶-内酰胺类抗生素结合,使药物停留于细菌胞浆膜外间

4、隙,阻止与内膜的PBPs结合.无自溶酶.(一)-内酰胺类抗生素(1)产生多种灭活酶: 如酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶和核苷转移酶使此抗生素核苷化或水解或乙酰化或磷酸化而失活.(2)靶位结构的改变: 耐药菌核糖体50S亚基上靶位甲基化.(3)输入减少:如表皮葡萄球菌PNE24质粒产生64kDa蛋白而对红霉素和竹桃霉素耐药.(4)主动外排增加:金黄色葡萄球菌通过PNE24质粒产生能量依赖性主动外排系统.(二)大环内酯类、林可霉素类抗生素 （三）万古霉素类抗生素作用机制:与细胞壁前体肽聚糖结合,抑制细胞壁合成.耐药机制:耐药菌产生修饰肽聚糖的酶,阻止此药与肽聚糖结合. （四）氨基糖苷类抗生素

5、作用机制:作用于细菌核糖体30S亚基,抑制蛋白质合成的全过程.耐药机制: 1.产生修饰氨基糖苷类的钝化酶,如乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶使药物乙酰化、腺苷化、磷酸化而不能与核糖体结合. 2.外膜膜孔蛋白结构改变,降低了细胞膜通透性. 3.靶位修饰:细菌核糖体30S亚基靶蛋白上p10蛋白质中一个氨基酸被取代,降低了链霉素亲和性.耐药机制: 1.增强细菌核糖体保护蛋白基因(如tetM等)的表达. 2.药物使大肠埃希菌的染色体发生突变,细胞壁外膜的OmpF外膜膜孔蛋白减少，减少药物进入细胞内。 3.细菌产生泵出基因(如tetA). 4.产生灭活酶. （五）四环素类抗生素 耐药机制: 1.耐药菌产生氯

6、霉素乙酰转移酶使其转变成乙酰氯霉素或二乙酰氯霉素. 2.细菌染色体突变使外膜特异性蛋白质缺失,外膜透性下降. （六）氯霉素类抗生素作用机制: 1.作用于革兰阴性菌DNA回旋酶A亚基而形成DNA回旋酶-DNA-喹诺酮复合物，而抑制DNA复制。 2.作用于革兰阳性菌拓扑异构酶，抑制拓扑异构酶活性，而干扰细菌DNA复制。耐药机制: 1.基因突变导致A亚基结构改变,而使其与药物亲和力下降. 2.外膜膜孔蛋白OmpF的基因失活,膜通道关闭. 3.主动外排机制:如金葡菌的norA蛋白 （七）喹诺酮类抗菌药物作用机制：竞争二氢叶酸合成酶，阻止二氢叶酸的合成。耐药机制： 1.合成过量的对氨苯甲酸(PABA),

7、使细菌合成二氢叶酸的原料充足。 2.产生与该药低亲和力的二氢叶酸合成酶。 3.降低细菌对药物通透性。 4.直接利用外源叶酸。 （八）磺胺类抗菌药临床常见分离株的耐药机制菌种 抗菌药物种类主要机制其他机制葡萄球菌青霉素类产生-内酰胺酶青霉素结合蛋白改变耐酶青霉素类青霉素结合蛋白的改变细胞壁障碍喹诺酮类药物泵出.DNA螺旋酶的改变红霉素类核蛋白体靶位改变药物泵出肺炎链球菌 -内酰胺类青霉素结合蛋白改变红霉素类核蛋白靶位改变肠球菌-内酰胺类低亲和力青霉素结合蛋白-内酰胺酶氨基糖苷类氨基糖苷类顿化酶核蛋白体位点改变糖肽类结合蛋白改变流感嗜杆菌青霉素类-内酰胺酶氯霉素类氯霉素乙酰基转移酶淋病奈瑟菌青霉素

8、类-内酰胺酶青霉素结合蛋白的改变脑膜炎奈瑟菌青霉素类-内酰胺酶肠杆菌科 -内酰胺类-内酰胺酶 青霉素结合蛋白的改变、产生ESBLs氨基糖苷类氨基糖苷类顿化酶喹诺酮类DNA螺旋酶的改变铜绿假单胞菌 -内酰胺类-内酰胺酶 青霉素结合蛋白的改变氨基糖苷类氨基糖苷类顿化酶核蛋白体的改变 喹诺酮类DNA螺旋酶的改变胞壁障碍第三节 多重耐药菌抗菌药物的合理选择 一、产超广谱-内酰胺酶耐药菌超广谱-内酰胺酶 (extended-spectrum-lactamases, ESBLs):细菌在持续的各种-内酰胺类抗菌药物的选择压力下,被诱导产生活跃的及不断变异的-内酰胺酶,扩展了其耐受头孢他啶、头孢噻肟、头孢吡

9、肟等第3代及第4代头孢菌素,以及氨曲南等单环-内酰胺类抗菌药物的能力。它是肠杆菌科细菌对-内酰胺类抗菌药物产生耐药的主要机制之一 。主要细菌：肺炎克雷伯菌、铜绿假单孢菌、大肠埃希菌、阴沟肠杆菌产ESBLs细菌的实验室检查方法初筛试验：纸片扩散法、肉汤稀释法头孢泊肟、头孢他啶、氨曲南、头孢噻肟或头孢曲松至少 2种表型确证试验：纸片扩散法、肉汤稀释法加克拉维酸钾ESBLs蛋白质检测和分析ESBLs基因检测和分析治疗原则去除产 ESBLs细菌产生的诱因及时拨出各种侵入性导管尽量缩短住院时间严格抗菌药物的使用原则防止产 EBSLs细菌的医院内扩散。具体选择抗菌药物要考虑一下因素：抗菌药物临床应用指征及

10、目前关于药物的首选与次选的推荐意见已经使用的抗菌药物的临床疗效及更换药物后的临床表现本院细菌耐药性的流行情况减低耐药性出现的策略抗菌药物的价格。抗菌药物品种选择首选轻中度感染：-内酰胺类 /-内酰胺酶抑制剂复方制剂:头孢哌酮 /舒巴坦和哌拉西林 /他唑巴坦的抗菌作用较强次选碳青霉烯类:在严重感染或其他抗菌药物治疗疗效不佳时 ,可选择碳青霉烯类抗菌药物（亚胺培南/西司他丁钠）。头霉素类:头霉素类抗菌药物对于产 ESBLs细菌具有良好的抗菌作用 ,可以作为产 ESBLs细菌的次选药物 ,也可以与氨基糖苷类抗菌药物等联合使用。可选：氨基糖苷类、磷霉素一般不选：青霉素类和头孢菌素（均耐药）、氟喹诺酮类

11、二、铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，Paeruginosa，PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点PA是临床最常见的MDRP（multidrug resistant Paeruginosa）和PDRP（pan-drug resistant Paeruginosa）致病菌之一，其耐药机制涉及多个方面。耐药机制产生灭活酶：PA可产生-内酰胺酶、氨基糖苷类修饰酶、氯霉素乙酰转移酶等

12、膜通透性下降靶位改变细菌生物被膜(bacterial biofilm)形成治疗抗PA青霉素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：包括替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林他唑巴坦、替卡西林克拉维酸，其中最具代表性的药物是哌拉西林他唑巴坦抗PA头孢菌素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂：2012年CHINET细菌耐药性检测结果显示，PA对头孢他啶、头孢吡肟、头孢哌酮舒巴坦较敏感。抗假单胞菌碳青霉烯类：包括美罗培南、亚胺培南、帕尼培南和比阿培南。氨基糖苷类：常用的有阿米卡星、庆大霉素和妥布霉素，其中以阿米卡星的活性最强多黏菌素：包括多黏菌素B、多黏菌素E(colistin，黏菌素)，

13、主要应用于XDRPA菌株，或联合治疗应用于PDRPA菌株感染。磷霉素：磷霉素通过与细菌催化肽聚糖合成的磷酸烯醇转移酶不可逆结合来抑制细菌细胞壁合成，从而起到杀菌作用三、鲍曼不动杆菌鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumanii）已成为我国院内感染的主要致病菌之一。根据2010年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示，我国10省市14家教学医院鲍曼不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16.11%，仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌。耐药机制产生抗菌药物灭活酶：-内酰胺酶：最主要的是D组的OXA-23酶，部分菌株还携带超广谱-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶 （AmpC）和B类的金属-内酰胺

14、酶；氨基糖苷类修饰酶：由于各种修饰酶的底物不同，可导致一种和几种氨基糖苷类抗生素耐药；药物作用靶位改变：拓扑异构酶gyrA、parC基因突变导致的喹诺酮类抗菌药物耐药；armA等16S rRNA甲基化酶导致几乎所有氨基糖苷类抗生素耐药；药物到达作用靶位量的减少：包括外膜孔蛋白通透性的下降及外排泵的过度表达。选药原则（1）鲍曼不动杆菌对多数抗菌药物耐药率达50%或以上，经验选用抗菌药物困难，故应尽量根据药敏结果选用敏感药物；（2）联合用药，特别是对于XDRAB（extensively drug resistant Acinetobacter baumanii）或PDRAB（pan-drug re

15、sistant Acinetobacter baumanii）感染常需联合用药；（3）通常需用较大剂量；（4）疗程常需较长；（5）根据不同感染部位选择组织浓度高的药物，并根据PK/PD理论制定合适的给药方案；（6）肝、肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应根据血清肌酐清除率及肝功能情况作适当调整；（7）混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌；（8）常需结合临床给予支持治疗和良好的护理。抗菌药物选择舒巴坦及含舒巴坦的内酰胺类抗生素的复合制剂：内酰胺酶抑制剂舒巴坦对不动杆菌属细菌具抗菌作用肾功能减退患者，需调整给药剂量。头孢哌酮/舒巴坦：常用剂量为3.0g（头孢哌酮2.0g舒巴坦1.0g）q8

16、h或q6h，静脉滴注。对于严重感染者可根据药敏结果与米诺环素、 阿米卡星等药物联合用药。碳青霉烯类抗生素MDRAB感染：根据药敏选用头孢哌酮/舒巴坦、碳青霉烯类抗生素，可联合应用氨基糖苷类抗生素或氟喹诺酮类抗菌药物等；XDRAB感染：常采用两药联合方案，甚至三药联合方案。两药联合用药方案有：以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合，联合以下一种：米诺环素（或多西环素）、多黏菌素E、氨基糖苷类抗生素、碳青霉烯类抗生素等；以多黏菌素E为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素；以替加环素为基础的联合，联合以下一种：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）、碳青霉烯类抗生素、多黏菌素E、喹诺酮类抗菌药物、氨基糖苷类抗生素。三药联合方案有：含舒巴坦的复合制剂（或舒巴坦）多西环素碳青霉烯类抗生素、亚胺培南利福平多黏菌素或妥布霉素等以头孢哌酮/舒巴坦为基础的联合方案，如头孢哌酮/舒