心功能不全治疗的进展课件

1、心功能不全治疗的进展有关心衰理论和实践的进展第一阶段（解剖学阶段）： 20世纪70年代以前 认识形成心衰的疾病 心衰是心肌收缩功能不足所致 治疗：强心药（洋地黄）和利尿第二阶段（血流动力学阶段）： 20世纪70年代至90年代 认识心衰的血流动力学机制 心衰中前后负荷的作用 治疗：血管扩张剂和非洋地黄正性肌力药物有关心衰理论和实践的进展第三阶段（神经体液阶段）： 20世纪90年代以后 认识交感、副交感系统在心衰中的作用 认识RAS系统在心衰中的作用 认识许多新的内分泌因子 认识到心衰的代偿因素的持续存在会走向反面，成为预后的不利因素 治疗：对ACEI治疗心衰的重新认识，-阻滞剂的临床应用第四阶段

2、（分子生物学阶段？）： 细胞凋亡 在心衰病生理过程中基因表达的改变 基因治疗？心肌细胞移植?有关心衰理论和实践的进展有关心衰的研究向两个方面发展：微观方面：心衰发病的分子生物学机制及基因治疗宏观方面：大规模临床试验(循证医学) 新药的临床评价 老药的重新评价 新治疗方法的评价 观察终点为预后指标：总死亡率、心脏病死亡率、心衰加重、心衰住院、猝死、生活质量等急性左心衰治疗中的一些问题药物治疗的选择一般措施：吸氧，体位，吗啡等利尿剂：在三大类药物中首选 作用：利尿，血管扩张（静脉为主），减轻前负荷 制剂：襻利尿剂，如速尿40200mg血管扩张剂：无禁忌症时立即应用 硝酸甘油：用于冠心病心衰，小剂量

3、减轻前负荷，大剂量也可降低后负荷 硝普钠：用于其它心衰，冠心病心衰单用硝酸甘油效果不好，合并高血压等情况，可与硝酸甘油合用急性左心衰治疗中的一些问题药物治疗的选择洋地黄制剂：用于收缩功能不全，窦性心律时应放在血管扩张剂后使用，在快速房颤或房扑时应早用（房扑效果可能不好）非洋地黄类正性肌力药物：在前述措施无效时使用 拟交感胺：多巴胺，多巴酚丁胺 磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农其它：氨茶碱类，激素类等急性左心衰治疗中的一些问题急性心肌梗死并左心衰中洋地黄的应用问题动物实验证实，在冠状动脉闭塞早期，洋地黄无增加心室功能的作用 正常心肌已处于最大被刺激状态 缺血心肌对洋地黄不起反应 正常心肌与缺血心

4、肌运动不协调 梗死数日后可显示满意的作用临床应用指征： AMI合并心衰和快速房颤（房扑） AMI合并心衰但为窦律时不宜应用 远期应用较急性期作用明显，但不改善预后急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰的特殊疗法气管插管并终末正压通气: 机制：防止肺泡塌陷，增加气体交换，减少间质水肿 适应症：经药物治疗无效的急性肺水肿，伴有明显CO2潴留，经各种治疗后PAWP18mmHg，经呼吸器50%氧通气后PaO260mmHg 终止标准：50%O2, PEEP=0, PaO280mmHg; PAWP18mmHg 不利作用：胸腔内压上升，静脉回流受阻，心排血量下降，血压下降急性左心衰治疗中的一些问题急性左心衰的

5、特殊疗法血液滤过（CAVH，CVVH）： 机制：体外除去过多的细胞外液，降低前负荷 适应症：经药物、PEEP或IABP后PAWP18mmHg；伴有严重浮肿；稀释性低钠；伴有肾功能不全机械辅助循环： IABP：用于AMI并严重心衰和心源性休克，手术后低心排血量 左心辅助泵：当PAWP18mmHg，CI1.8L/min.kg，平均动脉压65mmHg时考虑应用关于洋地黄在心衰中的应用至今已应用200余年心脏病的病种已经发生了明显的变化洋地黄对窦性心律的作用不一致，无法用心率来判定药物有无作用，而伴有窦性心律的心衰已经占了主导地位已经认识到收缩功能不全和舒张功能不全的区别，有了比较可靠的区别二者的检测

6、方法需要对洋地黄在窦性心律心衰中的作用进行重新评价洋地黄研究组实验（DIG）N Eng J Med 1997;336:525-533目的：评价地高辛对窦性心律心衰病人死亡率和发病率的作用观察疾病:充血性心力衰竭设计:随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：6800例LVEF0.45，988例LVEF0.45，所有病人都是窦性心律，都有心衰治疗：地高辛或安慰剂随访：37个月（2858个月）伴随治疗：鼓励用转换酶抑制剂洋地黄研究组实验（DIG）结果:LVEF0.45组洋地黄研究组实验（DIG）在LVEF0.45组，二组死亡率相同结论：在心衰（LVEF0.45）中，地高辛使住院率和因心衰恶化住院率降

7、低。死亡率、心肌缺血和心律失常的发生率与对照组无异目前的看法：地高辛可以用于收缩功能不全，可用于改善症状和生活质量。不宜用于舒张功能不全非洋地黄正性肌力药物分类：拟交感胺：多巴胺、多巴酚丁胺、对羟苯心胺、吡丁醇、舒喘宁、左旋多巴磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农胰高血糖素1.6-二磷酸果糖非洋地黄正性肌力药物拟交感胺机制：作用于心肌的1受体而发挥正性肌力作用肾上腺素、异丙肾上腺素、去甲肾上腺素因正性速率作用，强烈的血管收缩或血管舒张作用，不利于心衰的治疗 非洋地黄正性肌力药物拟交感胺多巴胺： 作用机制：有剂量依赖性 指征：各种心衰，包括手术后低心排血量，但不主张用于急性肾衰无尿的治疗 用法：根据

8、指征决定用量，可与硝普钠，硝酸甘油，氨力农，多巴酚丁胺合用非洋地黄正性肌力药物拟交感胺多巴酚丁胺： 机制：作用于心肌的1受体和受体，无多巴胺受体作用 作用：提高心排血量，减低外周阻力，心率增加作用较轻，无肾动脉扩张作用 指征：各种心衰，包括手术后低心排血量 用法：2.5g/分.公斤开始，逐渐加量，最大可达15g/分.公斤，可与多巴胺、硝普钠、氨力农等同用 副作用：室性心律失常，加重心肌缺血。不宜长时间使用非洋地黄正性肌力药物拟交感胺其他1受体兴奋剂 对羟苯心安：静脉15 g/分.公斤，口服30200 g/日 吡丁醇：口服20mg tid 舒喘宁：口服48mg tid 间羟舒喘宁：口服2.55m

9、g tid 左旋多巴：0.25 tid，同时服用Vit B6 10mg tid 以上药物均无确切的疗效和副作用评价，目前已基本不用非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂作用机制：抑制细胞膜上的磷酸二酯酶F-III，cAMP降解减少， cAMP增加，心肌内钙内流增加而产生正性肌力作用氨力农： 作用：心脏：正性肌力作用，降低心肌氧耗量，对心率、心电图无影响。血管：直接扩张作用 血流动力学效应：PAWP，CO。SVR，PVR，右房压，血压轻度。作用在用药后120分钟最明显非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂氨力农： 指征：各种心衰，包括术后低心排血量 用法：负荷量：0.51.0mg/kg iv 维持量

10、：510 g/min.kg 无口服制剂 副作用：少数病人有低血压，室性心律失常，长期用血小板减少非洋地黄正性肌力药物磷酸二酯酶抑制剂米力农：第二代产品 作用：与氨力农相似。作用比氨力农强1520倍，半衰期仅2小时 血流动力学效应：与氨力农相似，心率轻度上升，作用在用药后15分钟最明显 指征：同氨力农 用法：负荷量：2575 g/kg iv 维持量：0.3750.75 g/min.kg iv 有口服制剂，但目前已不提倡使用PROMISE N Eng J Med 1991;325:1468-1475目的：评价米力农在严重慢性心衰病人中对生存的作用观察疾病：充血性心力衰竭设计：随机、双盲、安慰剂对照

11、、多中心试验病人：1088例慢性心衰病人，心功能级，LVEF0.35随访：1天20月，平均6.1月治疗：米力农10mg qid或安慰剂PROMISE结果 总死亡率：米力农组30%，安慰剂组24%，米力农使死亡率增加28%（p=0.038） 米力农组心脏病死亡率增加34%（p=0.016） 米力农组住院明显多于安慰剂组（44% vs 39%，p=0.041） 任何亚组分析中均未见到米力农对生存有有益作用 米力农组心血管副作用（低血压，晕厥等）明显多于安慰剂组（8% vs 3.8%， p=0.002），在级心功能者副作用明显多于安慰剂组结论：长期米力农治疗增加严重心衰病人的死亡率和发病率非洋地黄正

12、性肌力药物目前应用情况： 仅使用拟交感药物和磷酸二酯酶抑制剂 仅使用静脉制剂 仅用于急性心衰或慢性心衰的短期治疗 一般不作为首选，在利尿，血管扩张剂，洋地黄的基础上使用转换酶抑制剂在心衰中的应用机制： 抑制Ag I转变成Ag II，抑制缓激肽的降解，增加前列环素的水平。效应为扩张外周小动脉和静脉系统，减轻心脏的前后负荷 抑制Ag II的不利作用：如局部组织的纤维化，促进细胞凋亡 减少醛固酮的分泌，改善水钠潴留，长期应用有利尿作用，减少醛固酮受体所致的小动脉收缩作用 有助于纠正心衰患者的低血钾，低血镁，降低心律失常的发生率 抑制局部组织的RAS系统，可使肥厚的心肌回缩，防止心室构型重塑 抑制交感

13、神经系统，降低儿茶酚胺水平 长期应用可稳定血管结构，改善内皮功能，降低循环内皮素和其他血管收缩物质的水平转换酶抑制剂在心衰中的应用ACEI在心肌梗死后应用的裨益： LVEDP下降，改善内膜下灌注 影响冠脉张力，减少缺血事件 冠脉壁增厚减慢 抑制胶原的早期增长，减少构型重塑转换酶抑制剂在心衰中的应用早期的临床试验CONSENSUS I (N Eng J Med 1987;316:1429-1435 ) 253例心功能级病人，随机应用依那普利或安慰剂，随访188天 用药组总死亡率下降27%（39.4% vs 54.0%，p=0.003）V-HeFT II （N Eng J Med 1991;325

14、:303-310) 804例病人，随机应用依那普利或消心痛加肼苯达嗪，随访2年 依那普利组总死亡率下降28%（18% vs 25%， p=0.016）转换酶抑制剂在心衰中的应用早期的临床试验SOLVD（N Eng J Med 1992;327:685-691) 2569例病人，用依那普利（10mg bid）或安慰剂，随访41.4月 用药组总死亡率下降16%（35.2% vs 39.7%， p=0.0036） 心血管死亡下降18%（p=0.002），心衰死亡下降26%（p0.0001） 因心衰死亡+住院减少40%SAVE N Eng J Med 1992;327:669-677目的：观察开博通是

15、否降低心肌梗死后伴左室功能不全病人的死亡率和发病率病人：2231例急性心肌梗死316天病人，LVEF0.40，无活动心肌缺血和明显心衰症状随访：2460月，平均42月治疗：开博通12.5mg tid开始，逐渐加至50mg tid，或安慰剂。病人可以接受溶栓、阿司匹林或-阻滞剂SAVE结果： 用药组总死亡率下降19%（20% vs 25%， p=0.019） 用药组心血管死亡降低21%（p=0.014） 用药组心衰死亡降低36%（p=0.032） 对洋地黄和利尿剂无效的心衰用药组减少37%（p0.001） 用药组再梗死降低25%（11.9% vs 15.2%， p=0.015）结论：在急性心肌梗

16、死后无症状的左室功能不全者中，不论病人是否接受溶栓、-阻滞剂或阿司匹林，长期开博通治疗死亡率及发病率均较低转换酶抑制剂在心衰中的应用其他试验结果转换酶抑制剂在心衰中的应用目前应用状况： 适用于所有左室收缩功能不全，不论有无症状 适用于舒张功能不全（特别是高血压所致者） 特别适用于交感活性高和Ag II水平高者 应与利尿剂合用 强调长期应用的效益转换酶抑制剂在心衰中的应用注意的问题： 低血压的不良作用。应调整利尿剂和其他血管扩张剂的剂量，尽量不要减少ACEI的剂量 不要用于单纯瓣膜狭窄性疾病 肾功能损害。轻度稳定的Cr，可在严密观察下继续用药 咳嗽发生率20%，5%需停药血管紧张素受体拮抗剂与心

17、衰在动物和心衰病人中，AT1受体拮抗剂产生的血流动力学效应与ACEI相似无缓激肽增加的作用，但在心衰中是有利还是不利不详避免了某些ACEI类药物的副作用，特别是咳嗽对部分药物进行了治疗心衰的试验，结果不完全一致ELITE 1 Lancet 1997;349:747-752比较洛沙坦和开博通在老年心衰病人中的疗效和安全性722例65岁以上心衰病人，随机接受洛沙坦或开博通洛沙坦组总死亡率明显低于开博通组（4.8% vs 8.7%， p=0.035）洛沙坦明显减少总住院率（22.2% vs 29.7%， p=0.014）因不良反应停药者洛沙坦组明显少，无因咳嗽停药者心功能改善和猝死率二组相似本试验的

18、初级终点不是总死亡率；洛沙坦减少死亡+心衰的作用只有统计学趋势意义（p=0.075）ELITE 2 Lancet 2000；355:1568-9目的是证实在心衰患者中，洛沙坦在改善生存和耐受性方面是否优于开博通3152例60岁以上，心功能级病人，LVEF0.40，随机接受洛沙坦或开博通。平均随访555天总死亡率二组无异（11.7% vs 10.4%， p=NS）猝死或心脏骤停二组无异（9.0% vs 7.3%）洛沙坦组因副作用停药者明显少于开博通组（9.7% vs 14.4%， p0.001），咳嗽明显少于开博通（0.3% vs 2.7%）Val-HeFT目的：接受常规治疗（ACEI，利尿剂，

19、-阻滞剂）基础上加用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，与安慰剂比较在降低心衰患者死亡率、病残率及症状、体征和生活质量方面的差异病人：5010例，在16个国家300个临床中心随访27个月。其中93%接受ACEI治疗结果： 缬沙坦组死亡+病残率较安慰剂组下降13.3%（28.8% vs 32.1%，p=0.009） 缬沙坦明显减少心衰住院率达27.5%（13.9% vs 18.5%， p=0.00001） 缬沙坦明显改善患者的生活质量，延缓心衰的进展，明显改善NYHA分级醛固酮拮抗剂在心衰中的应用心衰时醛固酮拮抗剂的应用：心衰时醛固酮的不利作用 钠潴留 钾、镁缺失 心肌胶原增生 心室肥厚 心肌去甲肾上腺

20、素释放 内皮功能异常 HDL-C下降醛固酮拮抗剂在心衰中的应用心衰时醛固酮拮抗剂的应用：应用ACEI时可发生醛固酮“逃逸”现象： 非Ag II依赖 可能的影响因素：促肾上腺皮质激素、心房利钠肽、血钾、HDL降低使用醛固酮拮抗剂螺内酯可能有益经过初步试验，即使小剂量螺内酯也能产生作用（25mg/日）RALES N Engl J Med 1999 ;341:709-7171663例严重心衰病人，LVEF0.35。病人均使用ACEI、襻利尿剂，多数使用洋地黄治疗：随机使用安体舒通（25mg qd）或安慰剂观察终点：总死亡率随访时间：24个月试验提前结束RALES N Engl J Med 1999

21、;341:709-717结果： 用药组总死亡率（包括疾病逐渐进展死亡和猝死）下降30%（35% vs 46%， p0.001） 因心衰恶化住院用药组下降35% 用药组NYHA分级明显改善 男性乳房增生或乳房疼痛用药组10% 高血钾发生率二组无异结论：在常规治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂螺旋内酯可减少严重心衰病人的发病率和死亡率-阻滞剂在心衰中的应用-阻滞剂治疗心衰的机制心衰时，交感张力增高，-受体密度下调，心肌内源儿茶酚胺合成减少。-阻滞剂可逆转这一过程心衰患者与健康人1 、2密度比较 1 806040200健康人心衰患者* * * P0.05 * * P=NS 2受体密度（f mol/mg)B

22、ristow et al 1990-阻滞剂治疗心衰的机制 -阻滞剂可减慢心率，保证充盈 -阻滞剂可降低心肌氧耗量，使缺血改善 -阻滞剂有降压作用，可用于高血压合并心衰 -阻滞剂有一定抗心律失常作用-阻滞剂治疗心衰的机制 心衰时，交感张力增高，可激活RAS系统，产生不利作用。-阻滞剂可逆转这一过程 -阻滞剂可改善舒张功能-受体阻滞剂在心衰中的应用情况Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普萘洛尔静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中-阻滞剂治疗的经验 80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普萘洛尔可减少死亡

23、率和猝死率B-HAT试验目的：急性心肌梗塞后常规服用普萘洛尔 是否可明显降低死亡率方法：3837例心肌梗塞后5-21天随机分为 普萘洛尔组和安慰剂组随访：27个月治疗：普萘洛尔剂量：180-240mg/日B-HAT试验结果MDC Lancet 1993;342:1441-1446第一个关于-阻滞剂的随机双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：383例扩张型心肌病治疗：美托洛尔5mg bid开始，逐渐加至100150mg/日，或安慰剂结果： 初级终点（死亡+心脏移植）治疗组较安慰剂组降低34%（p=0.058） 二组死亡率相差不大（10% vs11.9%） 治疗组LVEF明显增加，生活质量明显改善结论

24、：美托洛尔可被很好耐受，可改善症状和心功能，但不降低死亡率-受体阻滞剂在心衰中的应用情况先后有美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、布新洛尔等进行过临床试验对死亡率的影响不一大多数试验证实-阻滞剂可减少心衰病人猝死心衰病人应用-受体阻滞剂多中心临床试验中死亡率结果-受体阻滞剂多中心临床试验中猝死的发生率 1995年以来，已有5个大系列随机、安慰剂对照研究， 有4个在美国，1个在澳大利亚-新西兰，评价了卡维地洛 对1500名心衰患者治疗618个月的疗效。大多数患者在 接受了利尿剂、ACEI和地高辛的基础上使用卡维地洛， 均取得显著疗效卡维地洛治疗心衰的临床试验卡维地洛心衰试验 N Eng J Med 1

25、996;334:1349-1355观察疾病：充血性心力衰竭目的：评价卡维地洛在慢性心衰病人中对生存和住院的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：1094例，应用利尿剂、ACEI2月，心衰症状持续3月，LVEF0.35随访：6个月治疗：卡维地洛6.25mg bid开始，12.550mg bid或安慰剂卡维地洛心衰试验结果： 开放期5.6%因副作用退出 总死亡率安慰剂组7.8%，卡组3.2%，降低65%（p0.001） 心衰死亡安慰剂组3.3%，卡组0.7% 猝死安慰剂组3.8%，卡组1.7% 住院安慰剂组19.6%，卡组14.1%，减少27%（p=0.036） 死亡+住院安慰剂组24

26、.6%，卡组15.8%，降低38%（p0.001）结论：在接受地高辛、利尿剂和ACEI的心衰病人中，卡维地洛减少死亡的危险和因心血管原因的住院Carvedilol Or Metprolol European Trial( COMET)3029 patients from 15 countriesMild to severe chronic heart failure, LVEF0.35Follow up for 58 monthsAll-cause mortality: C34%, M40%, HR0.83 ( P=0.0017)All-cause mortality or all-cause

27、 admission: C74%, M76% 新近的受体阻滞剂评价生存试验（BEST）并未观察到受体阻滞剂 布新洛尔对严重心力衰竭患者降低死亡率有效，可能与布新洛尔（和美托洛尔及卡维地洛不同）有内在拟交感活性作用有关 在MERITHF研究中，NYHA IV级心衰患者的病死率虽然在美托洛尔组显著低于安慰剂组（15.9对21.1），但死亡和住院率的综合终点在美托洛尔组却 比安慰剂组更高（47.8对43.4） 受体阻滞剂治疗严重心衰的疗效尚不肯定-阻滞剂治疗严重心衰COPERNICUS观察疾病：严重心力衰竭目的：观察卡维地洛在严重心衰病人中的作用设计：随机，双盲，安慰剂对照，多中心试验病人：缺血和非

28、缺血性严重心力衰竭（NYHA IV级，LVEF 0.25）患者2289例，随机分成卡维地洛组（n=1156）和安慰剂组（n=1133）随访：29个月治疗：卡维地洛 起始剂量为3.125mg Bid，每两周剂量加倍至6.25mg Bid,12.5mg Bid,或若能耐受直至目的剂量25mg BidCOPERNICUS结果： 死亡率：安慰剂组病死率为18.5，卡维地洛组为11.4，降低35（P 0.0002） 1000例严重心衰患者接受卡维地洛治疗3年，可挽救200例患者的生命 亚组分析结果一致，特别是对一极高危亚组（LVEF 0.15，多次住院）患者，卡维地洛也同样有效 独立的资料安全监测委员会

29、建议该研究于2000年3月提前结束结论：卡维地洛可明显降低严重心衰病人的死亡率。建议所有心衰病人都应试用-阻滞剂，且剂量应达到本试验的目标 -受体阻滞剂治疗心衰的适应症 所有因左心室收缩功能障碍造成的 心衰患者，如果没有用药禁忌或不能耐受药物治疗，都应该接受 受体阻滞剂 (另加ACE抑制剂)的治疗可用于舒张功能不全 8085% 心衰患者可以接受 受体阻滞剂治疗心衰时应用-受体阻滞剂的注意事项 在利尿剂 ，ACE抑制剂（洋地黄）的基础上使用 选择具有脂溶性和-受体阻滞作用而无内源性拟交感作用者 从小剂量开始，逐渐加至靶剂量 在病人能够耐受的基础上坚持治疗，要有长期打算。 用-阻滞剂后出现心动过缓

30、的问题心衰治疗药物的选择控制症状：利尿剂、洋地黄、血管扩张剂改善预后：ACEI（AT受体拮抗剂)、beta受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂其他治疗进展其他治疗进展 血管肽酶抑制剂： 可同时抑制中性内皮肽酶和ACE 血管肽酶抑制剂Omapatrilat 在48例心衰患者中证实可改善心功能状态，EF，血压，ANP，BNP IMPRESS试验：在573例心衰患者中随机双盲比较Omapatrilat与 赖诺普利，随访12周 结果示平板运动能力二组相似，死亡、心衰恶化住院Omapatrilat好于赖诺普利，但副作用Omapatrilat多于赖诺普利其他治疗进展细胞因子调节： 肿瘤坏死因子（TNF-）与心衰有密切关系，心衰时TNF-增高，随心功能好转，TNF水平降低。与白介素有协同作用 TNF拮抗剂etanercept可改善内皮功能，明显降低TNF水平，短期试验可提高