固体制剂车间清洁验证

1、验证方案文件名称固体制剂片剂生产设备清洁验证方案文件编号JB-YZ-Q-013-D编制人编制日期年月日复制份数审核人审核日期年月日颁发部门质量管理部批准人批准日期年月日生效日期年月日颁发部门质量管理部、质检科、质保科、生产科、设备部、固体制剂车间编订依据药品生产质量管理规范2010年版、药品生产验证指南项目概述。.验证小组成员及职责。目的。三.周期。y/7ooo相关的文件。五设备。测试方法。七.接受限度。风险分析。抽样计划。目录页次。3。3。3。3。3。4。5。5。5。6对不符合接受限度的测试结果所采取的措施。11。11。11十二.再验证。十三.结论。附件概述：新建固体制剂D级车间生产设备较多

2、，由于经常换品种生产，因此生产设备的清洁消毒效果是片剂生产中防止药品交叉污染的关键控制点，为证明其清洁消毒程序经长期实施后仍能够保证其有效性，必须对其进行周期性再验证，以考查固体制剂生产设备清洁消毒后的效果能达到稳定和预定要求，从而能自始至终地为患者提供安全、有效、质量可控的药品。针对三批（20120301、20120302、20120303）生产结束后分别对设备进行清洁验证。.验证小组成员及职责所在部门姓名生产副总生产部质量管理部质检科质保科设备部1验证小组组长负责验证方案的起草。组织验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。2设备部负责组织试验所需仪器、设备的验证。负责仪器、仪表

3、、量具等的校正。负责设备的维护保养。负责设备的操作。3质量部负责取样及提供验证所需检测数据。负责收集各项验证、试验记录，并对试验结果进行分析验证过程监督检查确保结果可靠性负责验证方案的批准和验证报告的批准4生产部负责验证方案制定和实施。总结验证记录本次清洁验证工作自年月日开始，年月日结束。目的清洁验证方案的目的是证明GHL-300型高速混合制粒机、GFG-150型高效沸腾干燥机、EYH-4000型二维运动混合机清洁操作规程、YK-250型摇摆式颗粒机、F-320粉碎机、DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机、BG-400E型高效智能包衣机等设备所使用的清洗程序能够有效地除去产品残留，达到预先

4、确定的限度，从而达到对下批产品无影响。周期三批生产后，分别进行清洁验证研究。相关的文件表1JB-WS-G-005-DF-320粉碎机清洁操作规程JB-WS-G-007-DGHL-300型高速混合制粒机清洁操作规程JB-WS-G-009-DGFG-150型咼效沸腾干燥机清洁操作规程JB-WS-G-006-DYK-250摇摆式颗粒机清洁操作规程JB-WS-G-021-DEYH-4000型二维运动混合机清洁操作规程JB-WS-G-011-DZPYK-51旋转式压片机清洁操作规程JB-WS-G-010-DBG-400E型咼效智能包衣机清洁操作规程JB-WS-G-018-DDPP-250D2型平板式铝塑

5、泡罩包装机清洁操作规程验证指南一清洁验证清洗验证设备表面取样清洁验证中最坏情况的选择检验操作规程微生物限度检测法五、设备表2序号设备编号设备名称与产品接触面积(m2)1JB-SB-107-CF-320粉碎机机3.42JB-SB-134-AGHL-300型高速混合制粒5.863JB-SB-114-CYK-250型摇摆式颗粒机2.364JB-SB-135-AGFG-150型咼效沸腾干燥机12.25JB-SB-136-AEYH-4000型二维运动混合机25.66JB-SB-138-AZPYK-51旋转式压片机8.367JB-SB-139-ABG-400E型咼效智能包衣机12.88JB-SB-115-

6、CDPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机3.2与产品接触面积总和血)73.785.1设备清单有关片剂生产线的所有机器列出如下：F-320粉碎机GHL-300型高速混合制粒机YK-250型摇摆式颗粒机GFG-150型高效沸腾干燥机EYH-4000型二维运动混合机ZPYK-51旋转式压片机BG-400E型高效智能包衣机DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机5.2验证范围机器F-320粉碎机GHL-300型高速混合制粒机YK-250型摇摆式颗粒机GFG-150型高效沸腾干燥机EYH-4000型二维运动混合机ZPYK-51旋转式压片机BG-400E型高效智能包衣机DPP-250D2型平板式铝塑泡罩

7、包装机六、测试方法清洁验证研究用擦拭取样法取样。验证研究之前，选择的棉签的特性应适合并进行回收率研究。验证研究包括主要表面积和难清洁部位的擦拭。对残留成分擦拭取样。抽样方法擦拭法最终淋洗水取样法七、接受限度目测检査接受限度设备在清洁后，无可见的物质残留在设备表面微生物测试接受限度对擦拭样品：微生物限度lCFU/cm2，即25CFU/棉签对冲淋样品：微生物含量：25CFU/ml残留物限度的计算中药制剂中所含成分较多，残留成分不好确定。本次验证根据含量测定时以黄芩苷计不得少于mg/片，确定本清洁验证同样将黄芩苷作为药品残留成分指标（见附件24）检测次数三批（20120301、20120302、20

8、120303）生产结束后分别进行清洁验证。八、风险分析由于上一产品生产对下一产品的污染并不是均匀分布在整个设备的接触面上，因此清洁验证的残留成分抽样计划的确定必须先进行风险分析，且在风险分析中确定清洁验证的关键部位。风险分析见附件1到附件16风险分析表九、抽样计划生产结束后及时按清洁规程清洁，清洁后取样检测残留量，取样方法及设备各取样部位如下：9.1擦拭法根据风险分析，在下列抽样部位取样:911F320型粉碎机总共4个取样点:表3:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料斗上侧面200下侧面200出料口内表面200粉碎齿内表面200912GHL-300型高速混合制粒机总共7个取样点:表4:部件名

9、称取样位置(cm2)取样面积制粒锅侧面200底面200出料口内表面200腔盖盖的边缘200内表面200切粒切刀桨片全部搅拌切刀下表面200913YK250型摇摆式颗粒机总共4个取样点:表5:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料斗内表面200内表面200滚筒内侧面200外底部200914GFG-150型高效沸腾干燥机总共5个取样点:表6:部件名称取样位置(cm2)取样面积上盖内表面200筛网上表面200出料口内表面200密封圈内表面200容器内表面200915EYH-4000型二维运动混合机总共3个取样点:表7:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料口内表面200边缘200出料口内表面2009

10、16ZPYK-51旋转式压片机总共8个取样点:表8:部件名称取样位置(cm2)取样面积下料斗内表面200加料器表面200孔200出片器内表面200除粉器内表面200转盘侧面200底面200模孔内表面2009.1.7BG-400E型高效智能包衣机总共5个取样点:表9:部件名称取样位置(cm2)取样面积包衣锅侧面200底部200顶部200接缝处200边缘2009.1.8DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机总共4个取样点:表10:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料斗侧面200底部200盘刷表面200滚刷表面2009.2淋洗水取样BG-400E型高效智能包衣机取样部位：硅胶管、喷枪EYH-40

11、00型二维运动混合机取样部位：腔体9.3微生物取样点9.3.1SF-320型粉碎机总共4个取样点:表11:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料斗上侧面25下侧面25出料口内表面25粉碎齿内表面25932GHL-300型高速混合制粒机总共7个取样点:表12:部件名称取样位置(cm2)取样面积制粒锅侧面25底面25出料口内表面25腔盖盖的边缘25内表面25切粒切刀桨片25搅拌切刀下表面259.3.3YK-250型摇摆式颗粒机总共4个取样点:表13:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料斗内表面25内表面25滚筒内侧面25外底部25934GFG-150型高效沸腾干燥机总共5个取样点:表14:部件名

12、称取样位置(cm2)取样面积上盖内表面25筛网上表面25出料口内表面25密封圈内表面25容器内表面25935EYH-4000型二维运动混合机总共3个取样点:表15:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料口内表面25边缘25出料口内表面25936ZPYK-51旋转式压片机总共8个取样点:表16:部件名称取样位置(cm2)取样面积下料斗内表面25加料器表面25孔25出片器内表面25除粉器内表面25转盘侧面25底面25模孔内表面259.3.7BG-400E型高效智能包衣机总共8个取样点:表17:部件名称取样位置(cm2)取样面积配液罐顶部25侧面25底部25包衣锅侧面25底部25顶部25接缝处25边

13、缘259.3.8DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机总共4个取样点:表18:部件名称取样位置(cm2)取样面积加料斗侧面25底部25盘刷表面25滚刷表面259.4淋洗水取样BG-400E型高效智能包衣机取样部位：硅胶管、喷枪EYH-4000型二维运动混合机取样部位：腔体十、.对不符合接受限度的测试结果所采取的措施检查测试过程1、检查分析所用的仪器2、检查实验步骤3、检查抽样过程QA，QC及生产部对检查结果进行讨论修改验证计划，对不符合的项目进行重验证。十一、再验证在下列情况发生时，必须考虑是否要进行重验证-清洁程序变化时-清洁剂变化时-产品变化时十二、清洁验证过程记录附件1-16风险分析表

14、附件17目检和取样附件18目检和取样附件19分析结果附件20分析结果附件21取样回收率试验附件22清洗验证棉签特性研究附件23清洗验证棉签取样附件24接受限度的计算十三、结论测试结果不得大于计算出的检测限.设备的清洁程序可以有效清除产品残留，认为验证有效。微生物限度符合要求。附件1:风险分析表:设备名称：F-320型粉碎机日期:1. *取样部位：共4个取样点见表31231.11.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措序号部件名称是否1加料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2出料

15、斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3粉碎齿内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果附件2:风险分析表:设备名称：GHL-300型高速混合制粒机日期:231.1序号部件名称1.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否彳有丿是确认为风险否4.1可能的原因4.2验证措1制粒锅内表面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2出料口内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3腔盖内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够

16、有效在规定部位查清洁结果4切粒切刀表面X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果5搅拌切刀表面X与前批产品交叉污染的可能性HX清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果1.2*取样部位：共7个取样点见表4.附件3:风险分析表:设备名称:YK-250型摇摆式颗粒机日期:1.2*取样部位：共4个取样点见表51231.序号部件名称1.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否彳有丿是确认为风险否4.1可能的原因4.2验证措1加料斗表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部查清洁结2滚筒侧面X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方

17、法不足够有效在规定部查清洁结附件4:风险分析表：设备名称：GFG-150型高效沸腾干燥机日期:1.2取样部位：共5个取样点见表61231.11.22.13.13.23.34.14.2序号部件名称*取样部位药品接触表面关是否风险风险评估是否疋否有是确认为风险否可能的原因验证措1上盖内表面x与前批产品交叉污染的可能性LX清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2筛网表面x与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果出料口内表面x与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3密封圈内表面x与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结

18、果45容器内表面x与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果附件5:风险分析表:设备名称：EYH-4000型二维运动混合机日期:附件6:风险分析表:123L序号部件名称1.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否彳有丿是确认为风险否4.1可能的原因4.2验证措1加料口内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2出料口内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3腔体内表面X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果1.2*取样部位：共3个取样点见

19、表7设备名称：BG-400E型高效智能包衣机日期:设备名称：ZPYK-51旋转式压片机日期:附件 ：风险分析表：附件 ：风险分析表：1231.L1.2*2.13.13.23.34.14.2取样药品接触表关风险风险是否确认为可能的原因验证措序部件名称部位面键评估有风险号是否是否1下料斗内表面X与前批产品交叉污Mx清洁方法不足在规定部位染的可能性够有效查清洁结果2加料器表面及孔X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足在规定部位够有效查清洁结果3出片器内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足在规定部位够有效查清洁结果内表面X与前批产品交叉污MX清洁方法不足在规定部位4除粉器染的可能性够

20、有效查清洁结果5转盘表面X与前批产品交叉污M清洁方法不足在规定部位染的可能性X够有效查清洁结果模孔内表面清洁方法不足在规定部位与前批产品交叉污够有效查清洁结果6X染的可能性HX1.2*取样部位：共8个取样点见表81231.11.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措序号部件名称是否1包衣锅表面及孔X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2硅胶管表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3喷枪表面X与前批产品交叉污染的可能性HX清洁方法不足够有效在规定部位查清洁

21、结果1.2*取样部位：共5个取样点见表9设备名称：DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机日期:附件 :风险分析表:1231.11.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措序号部件名称是否1加料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2盘刷表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3滚刷表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果1.2*取样部位：共4个取样点见表10附件 :风险分析表:1231.11.2*取样部位药品接触表

22、面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措序号部件名称是否1加料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2出料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3粉碎齿内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果设备名称：GHL-300型高速混合制粒机日期:1.2*取样部位：共4个取样点见表11231.1序号部件名称1.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否彳有丿是确认为风险否4.1可能的原因4.2验证措1制粒锅内表

23、面X与前批产品交叉污染的可能性MX清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2出料口内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3腔盖内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果4切粒切刀表面X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果5搅拌切刀表面X与前批产品交叉污染的可能性HX清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果1.2*取样部位：共7个取样点见表121231.序号L部件名称1.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否彳有丿是确认为风险否4.1可能的原因4.2验证措1加料斗

24、表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部查清洁结2滚筒侧面X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部查清洁结1.2*取样部位：共6个取样点见表13设备名称:YK-250型摇摆式颗粒机日期:日期:附件12:风险分析表：设备名称：GFG-150型高效沸腾干燥机附件 :风险分析表:设备名称：ZPYK-51旋转式压片机日期:附件 :风险分析表:设备名称：EYH-4000型二维运动混合机日期:1231.11.22.13.13.23.34.14.2序号部件名称*取样部位药品接触表面关是否风险风险评估是否疋否有是确认为风险否可能的原因验证措1上盖内表面x与前批产品交叉污

25、染的可能性LX清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2筛网表面x与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果出料口内表面x与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3密封圈内表面x与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果45容器内表面x与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果1.2取样部位：共5个取样点见表14123L序号L部件名称1.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否彳有丿是确认为风险否4.1可能的原因4.2验证措1加料口内表面X与前批产品交叉污染的

26、可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2出料口内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3腔体内表面X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果1.2*取样部位：共3个取样点见表15附件 :风险分析表:设备名称：BG-400E型高效智能包衣机日期:1231.1.2*2.13.13.23.34.14.2取样药品接触表关风险风险是否确认为可能的原因验证措序部件名称部位面键评估有风险号是否是否1下料斗内表面X与前批产品交叉污Mx清洁方法不足在规定部位染的可能性够有效查清洁结果2加料器表面及孔X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法

27、不足在规定部位够有效查清洁结果3出片器内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足在规定部位够有效查清洁结果内表面X与前批产品交叉污M清洁方法不足在规定部位4除粉器染的可能性X够有效查清洁结果5转盘表面X与前批产品交叉污M清洁方法不足在规定部位染的可能性X够有效查清洁结果模孔内表面清洁方法不足在规定部位与前批产品交叉污够有效查清洁结果6X染的可能性HX1.2*取样部位：共8个取样点见表16设备名称：DPP-250D2型平板式铝塑泡罩包装机日期:123L序号部件名称1.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否彳有丿是确认为风险否4.1可能的原因4.2验证措1

28、配液罐内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果2包衣锅表面及孔X与前批产品交叉污染的可能性Hx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3硅胶管表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果45喷枪表面X与前批产品交叉污染的可能性HX清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果1.2*取样部位：共8个取样点见表17附件16:风险分析表:1231.11.2*取样部位药品接触表面2.1关键是否3.1风险3.2风险评估3.3是否确认为有风险4.1可能的原因4.2验证措序号部件名称是否1加料斗内表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效

29、在规定部位查清洁结果2盘刷表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果3滚刷表面X与前批产品交叉污染的可能性Mx清洁方法不足够有效在规定部位查清洁结果1.2*取样部位：共4个取样点见表18附件 目检和取样目检和取样签名日期附件19分析结果签名日期附件20分析结果附件21取样回收率试验安全戴防护手套和安全眼镜.使用有机溶媒时要用通风橱.设备和物料设备取相同材质的不锈钢板一块棉签：名称容量瓶.防护手套清洁钳子物料用于残留成分萃取的溶液:.选择适当的溶剂，考虑其对残留成分的溶解性和毒性。这里选用70%酒精来作为萃取剂。清洁剂用75%酒精溶液.产品中残留成分被清洁验证程序

30、此试验的目的是决定取样方法的可靠性，同时考虑由于取样限制造成的损失.执行预先确定的与设备草案相一致的残留成分的试验残留成分取样方法使用适当的溶剂（这里选用70%酒精）配制原料溶液，浓度大约是最低定量限（但是不能超过限度的三倍）/0.5ml.配制已知浓度的溶液，均匀图布于钢板上（6x10 x10cm），烘干（37）.允许样品室温冷却.戴手套从擦拭表面6个10 xlOcm大小的区域分别取样，每次用至少两根棉签擦拭（使用新的手套和蘸有萃取液的棉签）.转移棉签到标记好的容量瓶中，避免外来污染.，取样必须尽快完成以免溶剂挥发和污染物沉积到样品表面填写分析申请单，递交标记好的密封的样品容量瓶和空白样品（萃取剂润湿的棉签）到分析实验室取样回收率是标准值和期望值之比.认可标准全部棉签取样回收率不小于70%.如果小于70%,可以另外取一只棉签在同一取样面积重复以上操作，两者之和大于70%。回收率实验结果:不锈钢板100（cm）2区域擦拭结果:选择区域测得样品量（ug）75%酒精123456aw*平均回收率（）RSD(%)附件22棉签特性研究安全戴防护手套和安全眼镜.使用有机溶媒时要用通风橱设备和物料测试用棉签分析仪器镊子容量瓶.纯化水.棉签浸透液.棉签萃取液程序棉签吸收能力分别称量10个干燥的棉签重量.将棉签