祛痰药对COPD和慢支的作用及研究进展

1、祛痰(q tn)药对COPD和慢支的作用及研究进展共三十六页主要(zhyo)内容思诺思有效治疗失眠2 总结4 祛痰药对黏液纤毛清除系统的作用3 COPD/慢支概述及其发病机制1 COPD/慢支病理变化及治疗2共三十六页COPD/慢支的概述(i sh)慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限呈进行性发展，与气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症(ynzhng)反应有关慢性支气管炎：由于感染或非感染因素引起气管,支气管粘膜及其周围组咳、痰织的慢性非特异性炎症慢性支气管炎黏液腺增生临床表现：咳、痰中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册GOLD2011.中华医学会.临床诊疗指南

2、.呼吸病学分册指出：慢性支气管炎和COPD密切相关当慢性支气管炎患者检查发现气流受限，并且不能完全可逆时，则认为是COPD共三十六页肺部炎症COPD 病理学氧化应激蛋白酶宿主因素增强机制吸烟有害气体/颗粒COPD/慢支发病(f bng)机制GOLD2010.张宏华,Journal 0f Chenzhou Medical College.Mar.2003.Vol.5 No.1共三十六页气道炎症(ynzhng)COPD的主要(zhyo)病变特征是以淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞(PMN)和巨噬细胞(AM)浸润为主的气道炎症炎症过程：吸烟、感染等因素刺激细胞因子和炎性介质（IL-1、IL-8、TNF

3、-a、白三烯激活并趋化PMN、AM在靶部位聚集活化的PMN产生更多IL-8，PMN进一步聚集更多炎性细胞聚集、释放更多氧化代谢物进一步加重肺组织的损害放大炎症反应任成山.J.中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.共三十六页COPD与氧化应激当机体内氧化物的损伤超过(chogu)了机体内抗氧化系统的代偿时，导致氧化抗氧化失衡，产生氧化应激（OS）氧化剂引起气道损伤的主要途径1、刺激内皮细胞产生趋化因子，促使炎症细胞浸润肺脏产生炎症2、抑制抗蛋白酶和激活蛋白酶，使蛋白酶抗蛋白酶失衡，破坏肺泡壁产生肺气肿3、直接破坏靶细胞4、影响信号转导通路和转录因子及炎症介质的形成而间接起作用5

4、、促进异常组织修复及黏液分泌增加氧化剂对患者的影响：损伤肺基质如弹性蛋白(dnbi)，损伤气道上皮细胞，增强炎症反应，上调促炎细胞因子基因任成山.J.中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.共三十六页COPD与蛋白酶抗蛋白酶系统(xtng)失衡蛋白酶抗蛋白酶平衡(pnghng)失衡：蛋白酶的溶解活性超过抗蛋白酶的抑制活性，对COPD的产生有重大影响蛋白酶作用：溶解弹性蛋白和肺泡壁上的其他蛋白结构中性粒细胞弹性酶(NE) 消化肺内连接组织和蛋白聚糖，造成肺气肿引起气道扩张，纤毛上皮变形和粘液腺增生以及纤毛摆动消失诱发气道上皮释放IL-8，促使气道炎症的发生基质金属蛋白酶(MMPS

5、)降解肺泡壁中的胶原纤维、弹性纤维、蛋白聚糖、层粘素和纤维结合素等几乎所有的细胞外基质成分，对COPD产生有重大影响作用任成山.J.中华肺部疾病杂志,2009,02(2):104-115.共三十六页COPD炎症导致(dozh)持续性性气流受限COPD炎症(ynzhng)呼气的驱动力(肺实质破坏)呼气的阻力(小气道病变)小气道病变气道炎症气道重建肺实质破坏 肺泡支撑结构丧失弹性回缩减弱气流受限即气流受限=呼气的气流 GOLD2008.共三十六页主要(zhyo)内容 COPD/慢支病理变化及治疗2思诺思有效治疗失眠2 祛痰药对黏液纤毛清除系统的作用3 总结4 COPD/慢支概述及其发病机制1共三十

6、六页COPD/慢支病理变化COPD（含慢支）的病理变化：肿胀(zhngzhng)的组织和分泌物导致气道的狭窄，甚至是紧闭，造成呼吸不畅通。研究表明：支气管通畅是防止肺部感染的重要(zhngyo)机制气道阻塞也是慢性阻塞性肺部疾病(COPD)患者易于感染的重要原因气道阻塞原因：炎症、黏液纤毛清除系统受损气道和肺实质慢性炎症所致粘液分泌增多、纤毛功能失调，造成患者粘液腺增生、粘液增多；腔内痰液存留，细支气管弯曲狭窄甚闭塞肖永营,等.医学研究生学报.2001年.第l4卷第6期共三十六页COPD的临床表现及COPD病程(bngchng)分期COPD主要临床表现临床(ln chun)分期中华医学会.临床

7、诊疗指南.呼吸病学分册慢性咳嗽：初为间断性咳嗽，早晨较重，或早晚/整日均可有咳嗽咳痰：咳少量粘液性痰，清晨较多。感染时痰量增多，有脓性痰气短或呼吸困难：早期于活动后出现，严重时日常活动甚至休息时也感气短喘息：部分患者，特别是重度患者可出现喘息症状全身性症状：体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍等中国慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版） 稳定期：患者咳嗽，咳痰，气短等症状稳定或症状轻微急性加重期：患者出现超越日常状况的持续恶化，并需改变基础COPD的常规用药；通常在疾病过程中，患者短期内咳嗽，咳痰，气短和(或)喘息加重，痰量增多，呈脓性或黏脓性，可伴发热等炎症明显加重的表现共三十六页C

8、OPD的治疗(zhlio)COPD稳定期的治疗COPD急性(jxng)加重期的治疗教育患者戒烟因职业或环境粉尘、刺激性气体所致，应脱离污染环境支气管舒张剂包括短期按需应用以暂时缓解症状及长期规律应用以预防和减轻症状，如沙西胺醇等吸入糖皮质激素适用于FEV150%预计值，有临床症状并反复急性加重者祛痰药对痰不易咳出者应用，如标准桃金娘油，盐酸氨溴索等中国慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版） 中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册Global Initiative for COPD (GOLD),. Revised 20111、确定急性加重原因及严重程度，常见原因：细菌或病毒感染2、根据病情严

9、重程度决定门诊或住院治疗3、支气管舒张剂：有严重喘息症状者可加大雾化吸入治疗，以缓解症状4、控制性吸氧：发生低氧血症者可鼻导管吸氧，或通过Venturi面罩吸氧5、抗生素：当患者咀嚼困难加重，咳嗽伴痰量增加、有脓性痰时，用抗生素6、吸入糖皮质激素：口服糖皮质激素或静脉治疗可加快患者恢复共三十六页慢支的临床(ln chun)表现及临床(ln chun)分型与分期慢支主要临床表现临床(ln chun)分型与分期中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册以咳嗽、咳痰为主，尤以晨起为著，痰是白色黏液泡沫状，或黏稠咳出。急性呼吸道感染时，症状加剧，痰量增多，黏稠度增加或为黄色脓性，偶有痰中带血可出现过敏现象

10、而发生喘息，体征上可出现哮鸣音单纯型慢支X线检查阴性，或仅见两肺下部纹理增粗，或呈索条状；合并支气管周围炎时可有斑点阴影重叠其上1、单纯型 符合慢支诊断标准，具有反复咳嗽、咳痰两项症状2、喘息型 符合慢支诊断标准，除咳嗽、咳痰外尚有喘息症状、并经常伴有或多次出现哮鸣音共三十六页慢支的治疗(zhlio)预防措施急性发作(fzu)期和慢性迁延期的治疗缓解期治疗-戒烟和避免烟雾刺激，增强体质，提高抗病能力避免发病的高危因素、急性加重点的诱发因素以及增加机体免疫力，可在发作季节前应用气管炎菌苗等，减少感冒及慢支的发作抗感染治疗按患者所在地常见病原菌类型及药敏情况选用抗生素。-内酰胺类，头孢菌素，大环内

11、酯等祛痰镇咳药标准桃金娘油等，痰黏稠咳出时可用超声雾化吸入（不宜单纯采用镇咳药，痰液不能排出，加重病情）解痉平喘药有喘息症状患者选用口服茶碱，气雾剂沙丁胺醇等中华医学会.临床诊疗指南.呼吸病学分册共三十六页主要(zhyo)内容 总结4 COPD/慢支病理变化及治疗2 COPD/慢支概述及其发病机制1祛痰药对黏液纤毛清除系统的作用3共三十六页黏液纤毛(xinmo)的清除功能概述呼吸系统是开放器官，呼吸道防御机制包括：气管支气管上皮的纤毛上有一层黏液称为纤毛黏液毯，其黏液纤毛的清洁功能(mucociliary clearance，MCC)就是重要的呼吸道清除防御机制，同时具有(jyu)机械、化学和

12、生物屏障作用粘膜纤毛清除系统保护性反射 (如咳嗽反射)免疫学机制呼吸道上皮屏障等MCC过程： 通过纤毛摆动清除粘液把吸附在粘液中的细菌、病毒等微生物、尘埃颗粒及细胞代谢坏死物排出体外或通过吞咽动作经消化道排出正常的MCC不仅要求黏液具有最佳的黏弹性和厚度，而且要求足够数量结构完整的纤毛，且纤毛摆动频率（CBF)尤为重要肖永营,等.医学研究生学报.2001年.第l4卷第6期.曹丽华,等.国际呼吸杂志.2010年.第30卷第9期.共三十六页MCC的组成(z chn)MCC主要由呼吸道粘膜纤毛柱状上皮细胞上的纤毛和杯状细胞与粘膜下腺体分泌(fnm)的粘液组成纤毛长约5-7m ，越向支气管远端，纤毛越

13、稀越短纤毛有效摆动方向都基本相同，形成合力推动表面黏液向头端移动，人呼吸道纤毛摆动频率（CBF）12-15Hz粘液溶胶层，4-6m（紧贴粘膜）较稀薄，利于纤毛摆动凝胶层，1-2m，十分粘稠，吸附外来异物，黏弹性主要由黏蛋白(MUC)决定肖永营,等.医学研究生学报.2001年.第l4卷第6期共三十六页黏液(niny)对纤毛运动的影响纤毛发挥正常(zhngchng)的功能需要纤毛的长度(5-7m)，高于周围黏液层的厚度(2-5m)当周围黏液量增多或流变学特性改变时，纤毛浸润在增厚的溶胶层中，则纤毛顶端不能触及凝胶层，进而不能有效推动黏液毯的移动，导致纤毛无效运动痰液不能排出正常人呼吸道的纤毛根部都

14、成行排列，所有纤毛的有效摆动的方向都基本相同，形成合力推动表面黏液向头端移动黏液运动冯宇,国际呼吸杂志.2010年8月第3O卷第15期.何晓烨.国外医学内科学分册2006年1月第33卷第1期.共三十六页气道炎症引起粘液纤毛清除(qngch)障碍慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎（CB）等呼吸系统疾病存在(cnzi)纤毛结构和功能异常、CBF的降低或纤毛周围的黏液流变学特征改变 Rogers DF. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(1):1-8.COPD气道纤毛功能障碍潜在的发展的机制气道炎症细菌感染粘膜上皮化生和粘蛋白合成增加黏液高分泌降低粘液转运纤毛受损诱发

15、因子有害气体/颗粒粘液纤毛清除障碍张劲农.华中医学杂志2006年第3()卷第5期中华医学会重症医学分会.中国危重病急救医学2007年9月第19卷第9期.共三十六页黏液高分泌是慢性气道炎症(ynzhng)的重要特征GOLD2010.吸烟(x yn)（其它刺激物） 蛋白激酶弹性蛋白酶组织蛋白酶金属基质蛋白酶 肺泡壁破坏 (肺气肿)CD8+ T淋巴细胞 肺泡巨噬细胞上皮细胞 纤维化(闭塞性细支气管炎)成纤维细胞单核细胞中性粒细胞趋化因子炎性介质如IL-8, LTB4, TNF-, IL-6黏液高分泌是慢性气道炎症性疾病的重要病理生理特征之一，可加重气道的阻塞，同时使下呼吸道感染难以控制粘液高分泌周向

16、东，国外医学内科学分册2005年3月第32卷第3期共三十六页黏液腺增生是慢性气道炎症(ynzhng)的重要特征COPD/CB气道黏液腺增生病理：呼吸道炎症（主要(zhyo)是巨噬细胞和中性粒细胞），增加管腔黏液，MUC5AC和MUC5B粘蛋白分泌增加，杯状细胞增生，粘膜下腺肥大（粘液浆液细胞的比例增加）杯状细胞纤毛细胞黏液细胞浆液细胞粘液正常呼吸道内腔粘液过多黏液对患者的严重影响气道阻塞，气流受限侵害纤毛功能，减少粘液清除利于细菌定植，导致重复感染加重病情肺功能恶化，住院的风险，和死亡风险增加Rogers DF. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(1):1-8.感染共三

17、十六页黏液高分泌对患者(hunzh)的严重影响Rogers DF研究发现： 黏液高分泌与COPD的死亡率、年肺功能(gngnng)下降率、患者住院率呈明确的正相关Burgel等研究显示，存在黏液高分泌的COPD患者出现急性加重的概率大大增高。前者AECOPD总发生率、中度AECOPD发生率、需要住院的AECOPD发生率以及频繁AECOPD(每年2次或以上)出现率均明显高于后者Rogers DF. Pulm Pharmacol Ther. 2005;18(1):1-8.Burgel PR, et al.Chest.2009 Apr;135(4):975-82. 共三十六页祛痰(q tn)药减少C

18、OPD/CB的急性加重次数患病天数口服(kuf)祛痰剂急性发作次数显著减少，WMD-0.07(-0.08to-0.05)95CI每月降低0.56天的患病时间（-0.77 to -0.35, P0.0001)95CIPoole PJ,et al.BMJ. 2001 May 26;322(7297)1271-4.共三十六页祛痰药物(yow)的作用机制祛痰(q tn)药物有助于改善延缓病情，主要从以下方面发挥排痰作用：GOLD和我国COPD防治指南均将预防和减少急性发作列为治疗的长远目标之一，黏液促排是治疗中的重要组成部分，尤其对于黏液分泌量较大及急性发作的慢性呼吸系统疾病患者的治疗Global s

19、trtegy for the diagnosis ,management,and prevention of chronic obstructive pulmonary disease.2011中国慢性阻塞性肺疾病诊疗规范（2011年版） 周向东.药学专论.2005年第14卷第7期.改善痰液理化特性，降低黏滞度恢复气道上皮黏液层正常结构及黏液纤毛清除功能促进纤毛运动，加快黏液转运抑制MUC产生及分泌共三十六页临床(ln chun)祛痰药分类何晓烨.国外医学(yxu)内科学分册2006年1月第33卷第1期祛痰药类型作用机制常用药反射性祛痰药刺激胃黏膜产生轻微恶心反应，通过胃-肺迷走反射促进腺体分

20、泌，稀释黏液，易于排出氯化铵，碘化钾等刺激性祛痰药具有挥发性，能温和刺激及湿润气道，使气道黏膜血供改善，分泌增加，痰液变稀桉叶油，安息香酊等黏液调节剂作用于黏液产生细胞，使低黏度分泌物增加，高黏度的减少，降低黏滞性，恢复其流变性溴已新，羧甲基半胱氨酸等黏液溶解剂使痰液中黏多糖、黏蛋白和DNA断裂，降低痰液黏稠性N一乙酰半胱氨酸等黏液促排剂提高纤毛的摆动能力，促进痰液排出标桃金娘油上述祛痰药若仅为降低痰液黏度或增强气道廓清能力，其临床价值有限关伟杰.医药专论.2011年第32卷第1期.共三十六页标准(biozhn)桃金娘油通过多种机制祛痰标准桃金娘油作用机制：迅速发挥(fhu)溶解粘液、调节分泌

21、的作用，并主动刺激粘液纤毛运动，增强粘液纤毛清除功能，有助排痰标准桃金娘油说明书标准桃金娘油恢复气道纤毛的正常摆动，阻断恶性循环短期：协助气道消除黏液淤积长期：纤毛清除系统的修复，能有效降低气道炎症的反复发作频率关伟杰.医药专论.2011年第32卷第1期.共三十六页其他祛痰(q tn)药对MCC的影响盐酸氨溴索与沙丁胺醇对豚鼠离体细胞气管纤毛摆动频率（CBF）的影响盐酸(yn sun)氨溴索沙丁胺醇*P：具有显著性差异研究结论：盐酸氨溴索对CBF的影响低于沙丁胺醇共三十六页标准(biozhn)桃金娘油提高CBF研究目的：探究不同浓度(nngd)桃准桃金娘油对呼吸道纤毛摆动频率（CBF）和粘液纤

22、毛清除功能（MCC）的影响Begrow F et al,Adv Ther. 2012 Apr;29(4)350-8.*P 0.05;* P 0.01标准桃金娘油提高CBF，加强粘液纤毛运动，在体外0.01浓度：显著提高CBF(P0.01)， 高剂量的沙丁胺醇与标桃0.05%.效果相当标准桃金娘油对CBF的影响共三十六页标准(biozhn)桃金娘油提高MCT与对照组比较，标准(biozhn)桃金娘油显著提高粘液纤毛清除速率（P0.05）与对应人类剂量的NAC相比，标准桃金娘油显效更佳研究结论：以对应的人体剂量体内研究显示：标准桃金娘油提高黏液纤毛清除速率（MCT）与NaCl基质相比：*P 0.0

23、5 * P 0.01Begrow F et al,Adv Ther. 2012 Apr;29(4)350-8.共三十六页桃准桃金娘油临床(ln chun)研究研究目的：使用核术气溶胶吸入方法，对慢性阻塞性肺疾病(jbng)(COPD)患者的MCC进行了测定，并探讨了改善COPD患者MCC的治疗措施。研究对象COPD试验组（N=14）给予抗感染治疗及口服特布他林(2.5 mg.3次/d),稀化粘紊(300mg，3次/d),治疗7dCOPD对照组（N=13）不用稀化粘素，其他治疗与试验组相同正常对照组（N=18）所有受试者均用Semsormedics 6200型体描仪进行常规肺通气功能测定，并用核

24、素气溶胶吸人肺扫描测定Mcc李霞,等.中华结核和呼吸杂志,2000年5月第23卷第5期.共三十六页研究(ynji)结果研究结果：与正常组比较，COPD试验组C区和P区的Ct测值均显著下降(xijing)，病情越重，下降(xijing)越高（P0.05；P0.01；*P0.005）正常组与COPD组C区/P区的Ct测值（xs)组别例数Ct（%）30min60min90minC区P区C区P区C区P区正常对照183672894810408599517轻度COPD组232881893972874893710中度COPD组21215147317247406325重度COPD组261361162382173110299与正常对照组比较：P0.05；P0.01；*P0.005；*李霞,等.中华结核和呼吸杂志,2000年5月第23卷第5期.共三十六页标准(biozhn)桃金娘油提高COPD患者的MCC30min60min90min研究(ynji)结果：研究结论：稀化粘素兼有降低粘液粘滞度和增强纤毛摆动