氯吡格雷临床药理学进展

1、关于氯吡格雷的临床药理学进展第一张，PPT共三十五页，创作于2022年6月波立维（Clopidogrel Sulfate）药理：本品为血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷（ADP）与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GPIIb/IIIa复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。 氯吡格雷对血小板ADP受体的作用是不可逆的，因此暴露于氯吡格雷的血小板的整个生命周期都受到影响，血小板正常功能的恢复速率同血小板的更新一致。 第二张，PPT共三十五页，创作于2022年6月从第一天起，每天重复给氯吡格雷75mg，抑制ADP诱导血小板聚集，抑制作用在3-7天达到稳态。 在治疗中止后一般约在5天内

2、血小板聚集和出血时间逐渐回到基线。在需要进行择期手术的患者，如抗血小板治疗并非必须，则应在术前停用氯吡格雷7天以上。在安排任何手术前和服用任何新药前，病人应告知医生，他们正在服用氯吡格雷？ 第三张，PPT共三十五页，创作于2022年6月【用法用量】波立维的推荐剂量为每天 75mg，对于老年患者不需调整剂量。 第四张，PPT共三十五页，创作于2022年6月临床上在应用氯吡格雷的过程中发现，并非所有患者都从中获益，即血小板对氯吡格雷的反应存在个体差异。氯吡格雷治疗未达到预期的疗效和治疗中再发缺血事件称为氯吡格雷抵抗(Clopidogrel resistance)。了解这一客观事实，有利于策略的正确

3、制定。第五张，PPT共三十五页，创作于2022年6月氯吡格雷抵抗的发生机制从外在和内在因素两方面进行分析。外在原因有：药物剂量不足、不适当的给药、患者的依从性差、药物相互作用、药物的生物利用度降低等。内在原因主要包括：P2Y12基因的多态性、CYP3A4、CYP2C19、MDR1基因的多态性、ADP释放的增加、其它血小板聚集途径的增加（如血栓素、胶原、凝血酶、肾上腺素等诱导的血小板聚集并不能被氯吡格雷抑制等）。第六张，PPT共三十五页，创作于2022年6月关于剂量问题Kenichi等 对氯吡格雷150 mg负荷量的抑制作用进行了研究。将40例冠状动脉支架术后的患者分为两组分别使用300和150

4、 mg负荷量，在用药后2、4、6和8 h分别用5和20molL的ADP诱导光学法血小板聚集作为血小板抑制程度的判断指标。结果发现：150 mg负荷量与300 mg负荷量相比，不能起到快速抑制血小板的作用，因此300 mg氯吡格雷负荷量在东方人中也是必需的。第七张，PPT共三十五页，创作于2022年6月Gubel等 的研究表明氯吡格雷对血小板聚集的抑制作用呈现出剂量和时问的依赖性，如75 mgd则需要37 d。氯吡格雷300 mg负荷量12 h可最大程度抑制血小板聚集，而600 mg负荷量4 h即达最大抑制，因此600mg的负荷量与常规的300 mg相比可能更有效地抑制血小板聚集。但是，Widi

5、msky等研究表明600 mg负荷量带来的获益与出血性并发症的风险相比是无意义的。现有的研究结果大都表明氯吡格雷的恰当使用剂量是首次负荷量300 mg顿服和75 mgd维持量。接受PCI患者，加倍剂量600mg能获益，致死性和颅内出血风险并无明显增加。第八张，PPT共三十五页，创作于2022年6月 氯吡格雷是前体药物，经CYP3A4/5，CYP2C19,CYP2C9, CYP2B6,CYP1A2;CYP2C19和CYP2B6两步，代谢激活后发挥抗血小板聚集作用。因此，CYP3A4、CYP2C19抑制剂可能影响氯吡格雷的疗效。例如，诊断为脑梗塞后遗症、高血压病、抑郁症、淋巴结炎。处方为氯吡格雷片

6、75 mg qd，缬沙坦胶囊80 mg qd，帕罗西汀片20 mg qd，克拉霉素缓释片0.5 g qd。 如何改进？第九张，PPT共三十五页，创作于2022年6月代谢性药物相互作用4项前瞻性研究对他汀类和氯吡格雷间的可能相互作用进一步评估，发现经CYP3A4代谢的他汀并不影响600 mg负荷量氯吡格雷的抗血小板效应。目前认为经CYP3A4代谢的他汀类可竞争性抑制氯吡格雷的代谢，它们对氯吡格雷抗血小板聚集的抑制作用只是一种尚无临床依据的实验室表现，临床医生可根据患者需要和用药指征考虑是否联合应用这两类药物。为安全起见，不经CYP3A4代谢的他汀类药物可能更适合接受氯吡格雷治疗的患者 。第十张，

7、PPT共三十五页，创作于2022年6月PPI与氯吡格雷服用氯吡格雷的急性冠脉综合征（ACS）患者加用质子泵抑制剂（PPI）的初衷是，缓解患者胃灼热等消化道不适，或预防抗血小板治疗可能引起的消化道出血危险。2007年美国心脏病学会/美国心脏学会（ACC / AHA）发表指南指出，既往有消化道出血病史者，在单独或联用阿司匹林和氯吡格雷时，可加用PPI以降低再出血风险。 第十一张，PPT共三十五页，创作于2022年6月台湾的研究：3278名PCI术后接受氯吡格雷的患者，其中572名同时接受PPI以防范潜在的胃肠出血风险。2706名未接受PPI。6年后，比较PPI组和未用PPI组，再次入院率和死亡率的

8、风险比值分别为1.23和1.65。（Am J Cardiol，2010）Neubauer H等研究显示，与奥美拉唑和埃索美拉唑相反，泮托拉唑不会减弱氯吡格雷的抗血小板疗效。可作为氯吡格雷合并用药的优先选择的PPI。（J Cardiovasc Pharmacol，2010；Ann Pharmacother，2010）德国研究显示，PPI与氯吡格雷的相互作用并不呈现“PPI class”效应。奥美拉唑有影响，雷贝拉唑无影响。在CYP2C19野生型快代谢者中，奥美拉唑对氯吡格雷无影响，在*2杂合子突变体中，奥美拉唑有影响。PPI与氯吡格雷分开服用没有意义。（Eur J Med Res，2010）Oy

9、etayo等研究显示，PPI与氯吡格雷相互作用存在，尤以奥美拉唑氯吡格雷最为突出。（Exper Opin Drug Saf，2010）第十二张，PPT共三十五页，创作于2022年6月氯吡格雷疗效与CYP2C19基因多态性有关细胞色素P450 2C19（CYP2C19）第681位基因变异GA（*2）导致不同个体服用氯吡格雷预防效果存在很大差异。 研究者纳入1996年4月1日至2008年4月1日期间，首次发生心肌梗死后服用氯吡格雷至少1个月的患者，共259例，年龄小于45岁，并检查患者CYP2C19*2基因变异情况。研究的主要结点是服用氯吡格雷一段时间内，患者发生死亡、心肌梗塞、急性冠状动脉血运重

10、建事件，每6个月随访1次。次要结点是通过血管造影证实形成了支架血栓。 CYP2C19*2，*3在慢代谢者中的发生频率：83%和17%。 第十三张，PPT共三十五页，创作于2022年6月CYP2C19*2基因携带者15例发生死亡，心肌梗塞和急性冠状动脉血运重建事件，非携带者11例发生上述事件（HR 3.69，95%CI 1.698.05，p=0.005）；携带者8例发生支架血栓事件，非携带者4例发生支架血栓事件（HR 6.02，95%CI 1.8120.04，p=0.0009）。经多变量分析，CYP2C19*2基因变异是唯一独立的心血管事件预测因子。 年轻患者发生心肌梗塞后，CYP2C19*2基

11、因变异是决定服用氯吡格雷远期疗效的决定因子。来源：Lancet 2009: 373; 30917 第十四张，PPT共三十五页，创作于2022年6月氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集与CYP2C19基因多态性有关 健康受试者，CYP2C19*1/CYP2C19*1基因型 、CYP2C19*1/CYP2C19*2和*3 基因型及CYP2C19*2/CYP2C19*2 和 *3基因型携带者各6名。每名受试者在实验开始第一天服用氯吡格雷300 mg ，第二天和第三天分别服用氯吡格雷75 mg. 在氯吡格雷第一次口服后的0h,4h,24和72h分别采集血液样本，检测ADP-诱导的血小板聚集效应。研究结果

12、：ADP-诱导的血小板聚集在CYP2C19*1/CYP2C19*1 基因型携带者中的变化远大于其他两种基因型受试者。表明CYP2C19*2和 CYP2C19*3 基因多态性降低氯吡格雷抑制ADP-诱导的血小板聚集，抑制程度与基因多态性的存在有关，为氯吡格雷的个体化用药提供了依据。 Clin Exp Pharmacol Physiol，2008第十五张，PPT共三十五页，创作于2022年6月我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比CYP2C19多态性可能是氯吡格雷反应多样性的原因之一我国汉族人中约1/5的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢，所以不能减低氯吡格雷标

13、准给药剂量。基于CYP2C19基因型分布，中国人不宜降低起始治疗剂量。第十六张，PPT共三十五页，创作于2022年6月CYP2C19抑制剂：氟伏沙明，氟西汀，利托那韦，噻氯匹定，奥美拉唑。CYP2C19诱导剂：利福平，苯巴比妥，阿司匹林。第十七张，PPT共三十五页，创作于2022年6月临床研究表明，长期服用银杏叶提取物（280mg/d）可引起CYP2E1和N-乙酰转移酶活性显著下降，CYP2C19活性显著增加，而对人体内CYP2C9、CYP2D6和CYP3A4活性无显著影响。 银杏叶与氯吡格雷？第十八张，PPT共三十五页，创作于2022年6月CYP 3A4 894CT位点基因多态性与氯吡格雷抵

14、抗的关系采用病例-对照研究方法,共入选300例心内科住院患者,根据血小板聚集率（PAR）分为病例组氯吡格雷抵抗（CR） 组和对照组（非CR组） 。患者入选后均给予氯吡格雷600mg和阿司匹林300mg负荷量治疗,并在服药前和服药后24h分别测定5mol/L腺苷二磷酸诱导的PAR,根据两次测定结果计算PAR变化值,10%者定义为CR。所有患者均采集外周血提取基因组DNA,采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术（PCR-RFLP）检测患者CYP3A4基因894CT单核苷酸多态性的基因型和等位基因分布。 第十九张，PPT共三十五页，创作于2022年6月结果：入选病例中共70例（23.3%）诊断为

15、CR。CYP3A4894CT位点在本组患者中存在多态性,分别为TT、CT和CC型,其基因型频率在CR组和非CR组分别为45.7%、50.0%、4.3%和63.5%、31.7%、4.8%。TT基因型的频率在非CR组明显高于CR组（OR=2.06,95%CI：1.2013.547,P=0.020）。 C等位基因型的频率在CR组明显高于非CR组,与T等位基因携带患者相比,C等位基因携带患者发生CR的危险性显著增加（OR=1.59,95%CI：1.0372.442,P=0.023）。 第二十张，PPT共三十五页，创作于2022年6月MDR1遗传多态性与氯吡格雷研究表明，MDR1 C3435T突变的个体

16、对氯吡格雷的吸收明显减少（Clin Pharm Ther，2006）。随访一年内携带两个MDR1变异等位基因（3435T）的患者比携带MDR1野生型基因型（3435CC）患者的心血管事件发生率高（N Engl J Med，2009）。服用600mg的氯吡格雷后，MDR1 C1236T不同基因型患者对氯吡格雷的疗效有差别（J Am Coll Cardiol，2008）。第二十一张，PPT共三十五页，创作于2022年6月血小板膜P2Y12受体是氯吡格雷作用的靶点，故其多态性可能会直接影响到氯吡格雷对血小板的抑制作用。但是国内研究发现：P2Y12受体C34T和G52T基因多态性在中国汉族健康人群和冠

17、心病患者中分布无明显差异，并且对氯吡格雷抗血小板聚集率的疗效无明显影响。第二十二张，PPT共三十五页，创作于2022年6月氯吡格雷主要杂质：R-旋光异构体R-旋光异构体无抗血小板活性人体耐受性差是氯吡格雷中最主要的杂质成分通常规定R-旋光异构体的检测范围应该是:在原料生产阶段，含量不得高于1.0 %在药品出厂前检测，含量不得超过1.0 % 在达到药品的有效期检测，含量不得超过1.5 % 第二十三张，PPT共三十五页，创作于2022年6月 2003年, 比利时鲁汶大学的科研人员检测了市场现存的18种声称含氯吡格雷的波立维仿制药；这18种仿制药的质量直接与波立维 相比较不同氯吡格雷产品杂质含量测定

18、鲁汶大学研究结果18个copies, 5个国家印度, 中国, 阿根廷,乌拉圭 ,多米尼加共和国 第二十四张，PPT共三十五页，创作于2022年6月 含量测定9个仿制品低于允许范围95105含量1.5%!Gomez Y et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 2004; 34:341348第二十七张，PPT共三十五页，创作于2022年6月病人数与国内氯吡格雷某仿制品的副作用比较中国急救医学06年7月第26卷第7期另外，股动脉穿刺局部出血、血肿情况，9例vs 3例，p0.05)第二十八张，PPT共三十五页，创作于2022年

19、6月阿司匹林阿司匹林不可逆抑制血小板环氧化酶，阻止TXA2形成，从而抑制血小板聚集，防止血栓形成及动脉硬化。阿司匹林是目前循证医学证据最充分的抗血小板药物。一般每日口服75150mg，时辰治疗学要求宜在临睡给药。 第二十九张，PPT共三十五页，创作于2022年6月100mg阿司匹林临睡服用，收缩压/舒张压下降7.2/4.9 mm Hg（P0.001），而晨服对患者的血压没有显著的影响，甚至有轻微上升倾向。在非杓型高血压患者中，夜间血压下降为11.0/7.1 mm Hg；而在杓型高血压患者中，夜间血压下降为5.5/3.3 mm Hg。Hermida RC, et al. Aspirin Admi

20、nistered at Bedtime, But Not on Awakening, Has an Effect on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients. J Am Coll Cardiol. 2005 Sep 20;46(6):975-83.Differing administration time-dependent effects of aspirin on blood pressure in dipper and non-dipper hypertensives. Hypertension. 2005 Oct;46(4

21、):1060-8. 第三十张，PPT共三十五页，创作于2022年6月Morning dosing of aspirin has its lowest protective value against cardiovascular events during the night and early morning. In contrast, highest plasma level of aspirin taken late evening (22:00 h) would be reached prior to the peak-incidence of thromboembolic disor

22、ders. Bedtime dosing would thus fit better in the circadian scheme of the occurrence of stroke, thus resulting in a significantly more effective prevention。第三十一张，PPT共三十五页，创作于2022年6月氯吡格雷 vs 阿司匹林2007年美国心脏协会、美国心脏病学院、心血管血管造影和介入学会、美国外科学院和美国牙科协会以及美国医师协会代表联合发表声明，强调对于支架置入患者，氯吡格雷（波立维）和阿司匹林联合抗血小板治疗应该持续至少12个月。 第三十二张，PPT共三十五页，创作于2022年6月氯吡格雷 vs 阿司匹林Am J Cardiol. 2008