电子计算机辅助教学课件

1、肝脏病理生理学电子计算机辅助教学课件 病理生理学教研室 梁仲培2000.11Pathophysiology of Liver 临床医学（本）、医学检验（本）、医学影像学（本）适用 概 述肝脏的功能物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。分泌和排泄：胆汁（包括胆盐和胆红素）。参与凝血和抗凝血的调节免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。生物转化: 药物、毒物、激素等。概 述肝脏功能障碍物质代谢障碍低血糖低蛋白血症低钠血症低钾血症概 述肝脏功能障碍胆汁分泌和排泄障碍高胆红素血症肝内胆汁淤积症概述肝功能障碍凝血障碍：出血。 免疫功能障碍： 1.枯否细胞障碍而引起的肠源性内毒素血症； 2.容易招

2、致细菌感染 。 概 述肝脏功能障碍生物转化功能障碍药物代谢障碍毒物代谢障碍：氨、胺、GABA等代谢障碍而引起肝性脑病。激素灭活障碍概 述肝功能衰竭肝功能不全（hepatic insufficiency) 各种病因肝细胞严重损肝各种功能严重障碍肝功能衰竭（hepatic failure) 肝功能不全的晚期阶段常伴有肝性脑病和肝性肾衰肝 性 脑 病(hepatic encephalopathy，HE)概念(concept)严重肝脏疾病引起的神经精神综合征。Neuropsychiatric symptoms occuring in patients with acute or chronic liv

3、er diseases。继发性，症状继发于严重肝脏疾病； 同时出现肝和中枢神经症状者，并非都是HE； HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷是最后阶段。原因与分类(etiology and classification)重症肝炎、中毒、亚急性肝黄萎缩等肝硬化病因诱因没有大多数病例有病程急性发作慢性、反复发作血氨常不升高常升高预后不良，死亡率达80%较好内源性外源性 严重肝病(severe liver diseases) 脑病(encephalopathy)？发病机制(pathogenesis)氨中毒学说（ammonia intoxication)假神经递质学说(

4、false neurotransmitter hypothesis)氨基酸失衡学说(amino acid imbalance)r-氨基丁酸（GABA)及其受体的作用(the gamma-amiobutyric acid/benzodiazepines receptor complex协同作用学说(synergistic actions of multiple toxins)氨中毒学说(ammonia intoxication)血氨增高的原因(causes of increased blood ammonia)氨生成增加(increased synthesis)1.肠道产氨(intestinal

5、)2.肌肉产氨(muscular)3.肾脏产氨(renal)出血、肠粘膜淤血水肿、细菌丛生、氮质血症。躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解肾功能障碍1.鸟氨酸循环障碍琥珀酰精氨酸精氨酸鸟氨酸瓜氨酸酶氨+CO2氨甲酰磷酸盐尿素肝严重受损，底物 , ATP , 酶活性2.门-体分流 氨绕过肝脏血氨清除减少（reduction in absorption of ammonia) proteinNH3NH3ureaNormal metabolismLiver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3urea血

6、NH3Shunting Circulation门- 体分流Liver failure肝衰竭proteinNH3NH3ureaBlood NH3Shunting Circulation门- 体分流NH3氨中毒学说氨对脑组织的毒性作用(detrimental effect of ammonia on CNS) 1.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism) 2.干扰脑内神经递质(disturbing cerabral neutrotransmitter) 3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport) 1.干扰脑能量

7、代谢(disturbing energy metabolism)NADHNADNH3NH3 -酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺ATP（2）NADH消耗过多，呼吸链递氢受阻；ATP产生（3）ATP消耗过多。（1）进入三羧酸循环的-酮戊二酸 ，ATP产生ATP encephalopathy?草酰乙酸琥珀酸柠檬酸-酮戊二酸谷氨酸谷氨酰胺NH3ATPNADHNADNH3丙酮酸乙酰辅酶A乙酰胆碱胆碱NH3-氨基丁酸NH32.干扰脑内神经递质神经介质成分改变脑内神经递质异常(abnormal neutrotransmitter)兴奋性递质(exciting neutrotransmitter)抑制性递质(inhib

8、iting neutrotransmitter)脑功能抑 制disturbed brain function3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport)细胞Na+-K+-ATP酶Na+Na+K+K+NH3假性神经递质学说(FNT hyputhesis)假性神经递质 (false neurotransmitter, FNT) HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素noradrena

9、line多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamineFNT形成的机制(mechanism of FNT synthesis)gutliverbrainNormal metabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOTyrosine tyraminephenylalanine phenylethylamineLiver failureTyraminephenylethylanineTyrasine tyraminephenylalanine ph

10、enylethylamine Liver Failure肝衰竭Shunting门- 体分流Tyraminephenylethylamine酪胺苯乙胺Tyrasine tyraminephenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭Shunting门- 体分流Octopaminephenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy)FNTreplacingNNT（取代）Disturbingneurotra

11、nsmission神经冲动传递受阻Encephalopathy脑病部位？FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体朴翼样震颤血浆氨基酸失衡学说(amino acid imbalance hypothesis)healthy：支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 3.5 branched aa / aromatic aa3.03.5 （BCAA) (AAA)Liver failure:BCAA / AAA0.61.2氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）氨基酸失衡的机制(pathogenesis of AA imbalance)liverfailure肝衰竭胰高血糖素

12、glucagoncatabolism胰岛素insulinutilization BCAAAAAcatabolisbloodAAABloodBCAA氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimental effect of aa imbalance on encephalopathy)苯乙胺苯乙醇胺脱羧-羟 化酪胺羟苯乙醇胺脱羧-羟化AAABCAA血脑屏障5-羟色氨酸5-羟色胺羟化脱羧多巴多巴胺去甲肾上腺素苯丙aa酪aa色aa氨基酸失衡引起脑病的机制1. Cerebral FNT2. Cerebral NNT3. Cerebral 5-HT 5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！-氨基丁酸学说GA

13、BA/benzodiazepines(BZ) receptor complex and hepatic encephalopathy-氨基丁酸学说 GABA是最主要的抑制性神经介质。 liver failure，GABA ：1. Increased GABA in blood and brain肠道来源 GABA 在肝内清除 BBB 对 GABA的通透性 increased GABA in brain2. 脑突触后膜 GABA 受体 Cl-Cl-Cl-Cl-R囊泡GABAGABA作用示意图综合学说血氨增高胰高血糖素胰岛素谷氨酰胺GABA 转 氨酶活性促进AAA进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT

14、正常递质脑内GABA+谷氨酸影响肝性脑病（HE）发生的因素1.神经毒素：氨、硫醇、酚、短链脂肪酸、FNT、 GABA等2.诱发因素：上消化道出血、感染、碱中毒、 镇静剂、电解质紊乱等。诱发因素通过下列途径发挥作用：（1）协同作用 短链脂肪酸+氨； 低血糖+氨（2）BBB通透性增加 缺氧、缺血、碱中毒、感染等（3）脑的敏感性增高 HE患者，脑对毒物敏感性增加。上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？肝性肾功能衰竭概念严重肝功能障碍引起的肾功能衰竭。1.肝硬化 功能性肾衰 2.重症肝炎 急性肾小管坏死类型1.肝性功能性肾衰竭 肾小管正常、肾血流量 、GFR 2.肝性器质性肾衰竭 多见于急性肝功

15、能衰竭，肾小管急性坏死。肝性功能性肾衰竭发病机制肾血管收缩肾血流量G F R少尿、内环境紊乱肝衰？肾血管收缩的原因1. 交感神经兴奋血容量有效循环血量2. RAS活动 主要由于肾素分泌3. 激肽系统活动4. 前列腺素合成5. 内毒素血症 直接作用、TXA2 6. FNT ，使肌肉内脏血流扩张血管力量削弱防治原则1.病因防治：预防肝功能进一步恶化； 人工肝；肝移植等。2.肝性脑病治疗原则针对发病机制降低血氨：肠道抗生素、乳果糖、谷氨酸、精氨酸等。L-多巴：进入CNS后生成NNT；改善肾功能。氨基酸治疗：输入富含BCAA的溶液。预防诱因：防止出血、感染、电解质紊乱、蛋白摄入过多等。3.肝性功能性肾衰竭治疗原则药物：八肽加压素-升压、改善肾血流 ；手术：腹腔-颈静脉分流术。典型病例 患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡