动脉粥样硬化进展及指南LGP2分解课件

1、他汀治疗动脉粥样硬化的进展第1页，共77页。他汀治疗动脉粥样硬化的进展一, 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二, 他汀与心脑血管事件三, 他汀强化调脂的理念四, 他汀调脂与斑块稳定, AS进展的阻断或逆转五, 他汀调脂治疗的危险分层策略六, 胆固醇与脑卒中, 及他汀的作用第2页，共77页。血浆脂蛋白分类（超速离心法）第3页，共77页。血浆脂蛋白分类（超速离心法）富含TG富含胆固醇，容易进入内皮下第4页，共77页。胆固醇与动脉粥样硬化学说1841年, Vogel证实动脉粥样斑块中存在胆固醇。1907年前苏联的病理学家首次提出: 胆固醇与AS直接相关。1913年Antischkow和Chalatow首次

2、证实: 给兔喂胆固醇, 可在短时间内产生AS。第5页，共77页。LDL与动脉粥样硬化LDL颗粒小，可透过内膜，进入动脉内皮下层。巨噬细胞摄入LDL，变成泡沫细胞，后者融合并破裂，释放出大量胆固醇，构成粥样斑块核心（脂质池）。第6页，共77页。因果性危险因素的确立相关性强：相对危险度（RR）2； 或比值比（OR）3有剂量-效应关系时相顺序确切生物学依据充分不同的研究中，结论一致真正源于人体试验第7页，共77页。 动脉粥样硬化: 进展性系统性疾病CRP=C-reactive protein; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol.Libby P. Ci

3、rculation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.单核细胞LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C斑块破裂平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成氧化炎症内皮功能受损内皮功能失调炎症/氧化斑块形成不稳定斑块破裂和血栓形成“LDL-C 斑块 CV事 件”链LDL-C: 动脉粥样硬化的启动因子之一 斑块: 一切心血管事件的根源第8页，共77页。动脉粥样硬化不稳定斑块的概念Libby P. Lancet. 1996;348:S4-S7.第9页，共77页。动脉粥样硬化不稳定斑块的概念急性缺血（ACS） 患者常有

4、多个不稳定斑块或“易损”斑块，炎症广泛存在不稳定斑块或“易损”斑快通常不会发生在“严重”的狭窄部分，局部治疗（PCI,CABG）可以改善症状、缓解心绞痛，但是只能针对单一重度管腔狭窄，同一动脉或不同动脉常常还有其它不稳定斑块。除了血管重建术，还需要全身/系统治疗（他汀）以稳定斑块，预防MI，卒中，减少再次PCI/CABG，并延长生命第10页，共77页。斑块破裂引起急性事件不稳定心绞痛、MI动脉源性脑卒中猝死稳定性 (劳力性)心绞痛低灌注性脑卒中不稳定斑块！稳定斑块第11页，共77页。Falk E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.Ambrose et a

5、l.1988Nobuyoshi et al.1991Giroud et al.199270%5070%50%14%18%68%Stenosis prior to MIMI patients (n)MI patients (n)0102030405060708090100Little et al.1988 MI通常发生在不严重的狭窄第12页，共77页。正常血管进展 (Progression) 对动脉粥样硬化的认识：Glagovs模型Source: Glagov et al., N Engl J Med, 1987.失代偿：管腔狭窄重度CAD轻度CAD血管代偿性扩张，维持血管管腔的直径中度CAD逆

6、转？ （REVERSAL)第13页，共77页。3.1 mm3.1 mmIVUS 测量总斑块体积确定粥样硬化负荷第14页，共77页。 斑块总体积或总负荷概念第15页，共77页。他汀治疗动脉粥样硬化的进展一, 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二, 他汀与心脑血管事件三, 他汀强化调脂的理念四, 他汀调脂与斑块稳定, AS进展的阻断或逆转五, 他汀调脂治疗的危险分层策略六, 胆固醇与脑卒中, 及他汀的作用第16页，共77页。Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. Am J Med. 1984;76:4-12.胆固醇与冠

7、心病的相关性血清胆固醇 (mg/dl)总胆固醇水平减少1% 冠心病危险性减少2%血清胆固醇 (mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危险因素干预试验(MRFIT) (n=361,662)总胆固醇水平升高1% 冠心病危险性增加2%第17页，共77页。7个国家男性TC水平和总死亡率Data are from the Seven Countries Study of 12,467 men from Southern European Countries, the USA and Japan. Verschuren WM et al. JAMA 1995;274:131136.第

8、18页，共77页。胆固醇水平升高伴随死亡率增加Data from the Shanghai study, conducted in 9021 Chinese people with 813 years follow up.Numbers of deaths from CHD in each baseline cholesterol group are shown with vertical lines that represent one standard deviation.Chen Z et al. BMJ 1991;303:276282.第19页，共77页。 1984-1999北京人群血

9、清总胆固醇升高1mmol/L 1984 1999 1984 1999 男性 女性TC mg/dl( mmol/L)40mg 40mgCirculation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244第20页，共77页。用IMPACT Model来分析从1984到1999年北京冠心病死亡变化冠心病死亡增加77%来源于胆固醇水平的升高增加了1822例死亡 危险因素的增加 胆固醇 77% 糖尿病 19% BMI 4% 吸烟 1% 治疗改善减少的死亡AMI 治疗 41%降压治疗 24%二级预防 11%心衰 10%心绞痛应用阿司匹林 10%心绞痛:CABG

10、& PTCA 2%20001984治疗改善减少了642例死亡 Circulation J Critchley, J Liu D Zhao 2004 110:1236-1244第21页，共77页。22.615.9/13.27.92.8安慰剂组5年心梗发生率（）WOS : NEJM 1995; 333 : 1301-1307CARE : NEJM 1996; 335 : 1001-1009LIPID : NEJM 1998; 339: 1349-13574S : Lancet 1994; 344 : 1383-1389TexCAPS: JAMA 1998; 279: 1615-16225项经典他汀

11、类里程碑临床试验CAREn=4,159TC 5.4 mmol/lLIPIDn=9,014TC 5.6 mmol/lWOSn=6,595 TC 7.0 mmol/l4Sn=4,444TC 6.8 mmol/l冠心病 +胆固醇高冠心病+胆固醇 不高无冠心病胆固醇高TexCAPSn=6,605 TC 5.7 mmol/l无冠心病胆固醇不高LDL-C降低3525322623事件降低3424233135第22页，共77页。*可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-2

12、1.降低 LDL-C对冠心病事件和总死亡率的影响-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C脑卒中总死亡率% *非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率第23页，共77页。他汀治疗动脉粥样硬化的进展一, 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二, 他汀与心脑血管事件三, 他汀强化调脂的理念四, 他汀调脂与斑块稳定, AS进展的阻断或逆转五, 他汀调脂治疗的危险分层策略六, 胆固醇与脑卒中, 及他汀的作用第24页，共77页。MIRACL结果：立普妥强化治疗仅16周即显著减少心血管事件P=0.048阿托伐他汀80mg安慰剂0510150481216从双盲研究开始到发生事件的时间 (周)16

13、累积事件发生率（）主要终点事件发生率Schwartz GG,ET AL.JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8.曲线在1个月就分离立普妥80mg组：124（3.2）72（1.9）安慰剂组：124（3.2） 135（3.5）第25页，共77页。PROVE IT结果: 立普妥强化治疗组主要终点16%0死亡或主要心血管事件（）20253015105036912151821242730随访月数16P=0.005立普妥80mg 降至62 mg/dL 普伐他汀40mg 降至95mg/dL Christopher P. Cannon, et al. N ENGL J MED 350;

14、15.曲线很早就分离，并且获益持续到研究结束第26页，共77页。入选患者14 个国家的250 个中心3575 岁在近5年发生过主要冠脉事件LDL 130250 mg/dLTG 600 mg/dL主要终点: 主要冠脉事件 (冠心病死亡，非致死性MI)TNT: Treating to New Targets阿托伐他汀 10 mg阿托伐他汀 80 mg750 events or 5 years10,000 名患者阿托伐他汀 10 mg8 weeksLDL-C 130 mg/dL第27页，共77页。结束筛查031224364860406080100120140160月LDL Cholesterol (

15、mg/dL)200阿托伐他汀 10 mg (n=5006)阿托伐他汀 80 mg (n=4995)TNT 研究 LDL- C的降低La Rosa NEJM 2005; 352101mg/dl77mg/dl第28页，共77页。TNT主要终点: 首个主要心血管事件降低22%0.150.100.050.00主要心血管事件（%）年0123456HR=0.78 (0.69-0.89)P0.001LaRosa NEJM 2005 35210mg 阿托伐他汀80mg 阿托伐他汀第29页，共77页。0.040.030.010.00致死或非致死性脑卒中 (%)年0123456HR=0.75 (0.59-0.96

16、)P=0.0020.02TNT: 致死和非致死性脑卒中降低25%LaRosa NEJM 200580mg 阿托伐他汀10mg 阿托伐他汀第30页，共77页。将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)仍可显著获益4S-PCARE-PLIPID-P4S-SLIPID-SCARE-SHPS-SHPS-P2520151050S = 他汀治疗 P = 安慰剂治疗发生CHD事件的患者比例TNT：立普妥80 mgTNT：立普妥10 mg辛伐他汀普伐他汀立普妥ScreeningTNTLDL-C, mg/dL (mmol/L)90(2.3)110(2.8)130(3.4)150(3.9)170

17、(4.4)190(4.9)210(5.4)70(1.8)第31页，共77页。计划随访5.5年8,888 名患者Atorvastatin 80 mg/daySimvastatin 20 mg/day(titrated to 40 mg if required)IDEAL: 强化降脂进一步降低终点事件 Incremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid lowering来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为 CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀治疗患者群主要终点主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏

18、 ）次要终点主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件Pedersen TR et al. Am J Cardiol. 2004;94:720-724前瞻性随机开放盲终点（PROBE） 第32页，共77页。0481216012345累积危险(%)时间(年)辛伐他汀立普妥HR, 0.89; 95% CI, 0.78-1.01; P=.07主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势， P=0.07主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停复苏11% P=0.07Pedersen TR et al. JAMA 2005;294:2437-2444.第33页，共77页。如果采用TNT强化治疗

19、研究的主要终点来分析IDEAL研究的结果*主要心血管事件 = CHD死亡, 非致死MI, 心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中 Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.Years Since Rand

20、omizationMajor CV Event Cumulative Hazard (%)0123450481216HR = 0.87, P=.02Simvastatin 20 mg to 40 mgAtorvastatin 80 mgHR = 0.78, P.001051015Atorvastatin 10 mgAtorvastatin 80 mgMajor CV Event Cumulative Hazard (%)0123456Years Since RandomizationIDEAL 次要终点*TNT 主要终点*22%RRR13%RRR第34页，共77页。如果采用PROVE-IT强化

21、治疗研究的主要终点来分析IDEAL研究的结果Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504, with permission.Reproduced from Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445, with permission.IDEAL 次要终点*PROVE IT 主要终点*Years Since RandomizationAny CH

22、D Cumulative Hazard (%)012345010203040HR = 0.84, P.001Simvastatin 20 mg to 40 mgAtorvastatin 80 mg30051015202536912151821242730Months Of Follow-Up0HR = 0.84, P=.005Death Or Major CV Event (%)Pravastatin 40 mgAtorvastatin 80 mg16%RRR16%RRR*所有CHD事件 = 主要冠脉事件，血管重建术，不稳定心绞痛住院*总死亡率, MI, 血管重建术，不稳定心绞痛住院，脑卒中第

23、35页，共77页。Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.治疗后的LDL-C (mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=63140N=193P值主要终点结果总死亡率1.11.41.30.50.59CHD死亡0.50.50.60.00.06心肌梗死1.00.70.50.60.009脑卒中0.80.90.61.60.32主要复合终点26.122.220.420.40.10PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：主要终点各组成的结果第36页，共77页。PROVE IT Can LDL Be Too Low

24、亚组分析：安全性Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.治疗后的LDL-C (mg/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=6313XUNL2.30.71.91.00.18CK10XUNL000.300.45肌溶解00001.0肝脏安全性ALT3XUNL3.23.03.22.60.98因肝功能异常停药2.02.62.41.60.83第37页，共77页。PROVE IT Can LDL Be Too Low亚组分析：安全性Wiviott et al, JACC. 2005;Vol 46: 1411-16.治疗后的LDL-C (mg

25、/dL)80-100N=25660-80N=57640-60N=631150mg/dL，加用胆固醇吸收抑制剂）6个月IVUS主要终点:通过IVUS测定罪犯血管非PCI部位斑块体积变化的百分数IVUSOkazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68第43页，共77页。ESTABLISH:立普妥20mg逆转斑块进展6个月间平均百分比改变Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68p0.0001立普妥组：LDL-C 124.670.0mg/dL对照组： LDL-C 123.119.4mg/dL第4

26、4页，共77页。REVERSAL 试验设计阿托伐他汀 80mg入选患者冠心病患者655患者普伐他汀 40mg18 个月IVUSIVUS阳性对照第45页，共77页。REVERSAL研究结果：阿托伐他汀阻断动脉粥样硬化进展进展逆转2.7%*-0.4%#普伐他汀40mg阿托伐他汀80mg* 与基线相比有显著进展P=0.001# 与基线相比无显著差异P=0.95Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080P=0.024立普妥80mg组： LDL-C，150.2 79mg/dL普伐他汀40mg组：LDL-C，150.2 110mg/dL第46页，共77页

27、。 LDL-C降低与斑块体积改变的关系% LDL-C百分比改变20151050-5-10-15斑块体积改变, mm3-80-70-60-50-40-30-20-1001020两治疗组 (n=502)如不计使用何种药物，要阻断动脉粥样硬化进展，需要将LDL-C降低至少50虚线显示均值的 95% 置信区间的上下限第47页，共77页。他汀治疗动脉粥样硬化的进展一, 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二, 他汀与心脑血管事件三, 他汀强化调脂的理念四, 他汀调脂与斑块稳定, AS进展的阻断或逆转五, 他汀调脂治疗的危险分层策略六, 胆固醇与脑卒中, 及他汀的作用第48页，共77页。对患者进行心血管病危险分层极

28、高危(Very high risk)存在确立的冠心病，加以(1)多种重要危险因子，尤其糖尿病(2)严重和控制不良的危险因子，尤其是继续吸烟(3)代谢综合征的多种危险因子 (尤其是TG 200mg/dL+非HDL-C130mg/dL且HDL-C20%中度高危 (Moderately high risk)2+ 危险因子 (10年危险 10-20%)中度危险 (Moderate risk)2+ 危险因子 (10 年危险 20%) 100 (2.6)可选:100 (2.6) 100 (2.6):考虑选用药物中度高危 2+危险因子 (10年危险10-20%) 130 (3.36)可选:130 (3.36

29、) 100-129 (2.6-3.34)考虑选用药物中度危险 2+ 危险因子 (10年危险10%)160 (4.13)低度危险 0-1 risk factor 190 (4.91) 160-189 (4.13-4.89):考虑选用药物Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239( )内为mmol/L第50页，共77页。现有他汀LDL-C降低3040 所需剂量（标准剂量）*药 物剂量， mg/日LDL降低，阿托伐他汀10 39洛伐他汀40 31普伐他汀40 34辛伐他汀2040 3541氟伐他汀40802535* 所估计的LDL-C降低幅度是基

30、于各产品美国FDA批准的产品说明书 这些药物可用到最大剂量80mg。在标准剂量之上，剂量加倍可再降低LDL-C6。NCEP Report. Circulation. 2004:110;227-39第51页，共77页。强化降脂的疗程短期用药?长期坚持？第52页，共77页。长期强化降脂给病人带来更大的获益58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多Law MR. BMJ, 2003;326:142358项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）显示：LDL-C降低幅度越大，时间越长、心脏事件减少（%）越多第53页，

31、共77页。他汀治疗动脉粥样硬化的进展一, 胆固醇与动脉粥样硬化新认识二, 他汀与心脑血管事件三, 他汀强化调脂的理念四, 他汀调脂与斑块稳定, AS进展的阻断或逆转五, 他汀调脂治疗的危险分层策略六, 胆固醇与脑卒中, 及他汀的作用第54页，共77页。流行病学：血胆固醇与缺血性脑卒中相关大规模他汀类临床试验证实：降胆固醇治疗减少缺血性脑卒中发生,而不增加脑出血SPARCL研究表明：强化降脂对非冠心病卒中患者的再发出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的第55页，共77页。流行病学：胆固醇和脑卒中危险Iso H, et al. N Engl J Med. 1989;320:904-910

32、. 第56页，共77页。缺血性与出血性卒中：发生率和死亡率大部分卒中为缺血性卒中缺血性卒中出血性卒中88%12%发生率8-12%36-37%010203040卒中后30天死亡率(%)死亡率American Heart Association Heart Disease and Stroke Statistics2005 Update第57页，共77页。流行病学（中国）：LDL-C水平与主要心血管事件风险的相关性 第58页，共77页。1.21.11.00.90.80.70.60.50.40.30.2-10 -15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55LDL-C降低百分比

33、 (%)Amarenco P et al. Stroke. 2004;35:2902-2909.Odds ratios, nonlog-scale循证医学：脑卒中风险与LDL-C降低幅度的关系LDL-C每降低10，脑卒中危险降低15.6%Small TrialsGREACECARE4SASCOTT-LLAHPSLIPIDALLHAT-LLTGISSIPost-CABGPROSPERWOSCOPSAFCAPS/TexCAPSMIRACL第59页，共77页。心脏保护研究（HPS）辛伐他汀40mg/d可显著降低心血管事件达24% *主要血管事件包括非致死性心梗，冠心病死亡，血管再通手术，及脑卒中Ad

34、apted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.脑卒中类别所有脑卒中缺血性出血性未知任何主要血管事件*降低25% p0.0001降低24% p0.00010.40.6 0.81.0 1.21.4危险性比值和95%可信区间 辛伐他汀安慰剂更好更好第60页，共77页。双盲阶段全球205个中心6个月内确诊过卒中/TIA无CHD史LDL-C100mg/dl且190mg/dl阿托伐他汀80mg/天安慰剂TIA短暂性脑缺血；CHD冠心病；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇The SPARCL Investiga

35、tors. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559SPARCL研究设计： (Stroke Prevention by AggressiveReduction in Cholesterol Levels)积极降胆固醇预防卒中再发入选患者n4,731主要终点首次发生致死或非致死脑卒中的时间第61页，共77页。阿托伐他汀用于有卒中病史患者的获益/风险2016128事件(%)阿托伐他汀N23654阿托伐他汀N2365安慰剂N2366安慰剂N236611.2%13.1

36、%14.1%17.2%P=0.03P=0.002主要冠脉事件缺血性卒中出血性卒中无法归类的卒中0卒中卒中和主要冠脉事件The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559第62页，共77页。阿托伐他汀80mg/天显著降低近期发生过卒中或TIA而无冠心病患者的再发卒中危险（16RR，P0.03）阿托伐他汀80mg/天同时降低主要冠脉事件（35RR，P0.003）、冠心病事件（ 42RR，P0.001）和血管重建术（ 45RR，P0.001）虽然阿托伐他汀组出血性卒中增多，但使用阿托伐他汀治疗总体是获益的阿托伐他汀80mg/天耐受性良好，

37、肝脏和肌肉不良事件发生率低SPARCL这一独特的里程碑研究证实，阿托伐他汀80mg/天，显著降低近期发生过卒中/TIA而无冠心病史患者的再发卒中风险The SPARCL Investigators. N Engl J Med. 2006;355:549-559结 论第63页，共77页。 SINO-MONICA 北京地区25-74岁人群首发缺血性脑卒中 事件年龄标化率1984-2002年的变化趋势(首发事件/10万) (年度)68/10万146/10万升高115%第64页，共77页。 SINO-MONICA 北京地区25-74岁人群首发出血性脑卒中 事件年龄标化率1984-2002年的变化趋势(首发事件/10万) (年度)56/10万31/10万降低45%第65页，共77页。美国心脏病学杂志主编Roberts教授 对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物”。因为他汀是目前降低LDLC最有效的一类药物。第66页，共77页。强化他汀治疗心血管疾病防治的潮流变化 （2004新英格兰医学杂志述评）In the management of atherosclerotic vascular disease, statin drugs have already surpassed all