大肠癌的内治疗课件

1、大肠癌的内科治疗 中国医学科学院 中国协和医科大学 肿瘤医院 王金万第1页，共76页。乙状结肠 12%-14%盲肠及升结肠 7%-9.5%降结肠 3.4%脾区 0.6%-3%横结肠 3%肝区 0.7%-2.7%结肠大 肠 癌 56%-70%直肠第2页，共76页。流行病学 发病有增高趋势全球第3西方第2我国第4发病/死亡未获控制治疗发挥一定作用 死亡不见下降全球第3 胃，肝，CRC 现患比例居高第 2：乳腺，CRC常见可治第3页，共76页。Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2019 ;50:16.发病率 死亡率Melanoma

2、of skinOral cavity & pharynxLung & bronchusPancreasKidney & renal pelvisColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins lymphomaAll others4%3%16%2%3%10%29%6%3%5%19%EsophagusLung & bronchusPancreasLiver & intrahepatic bile ductStomachColon & rectumProstateUrinary bladderLeukemiaNon-Hodgkins

3、 lymphomaAll others3%33%5%3%3%10%11%3%4%5%22%2019年男性常见肿瘤第4页，共76页。Adapted from Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2019 50:16.2%15%25%5%2%11%5%2%5%4%2%21%Melanoma of skinThyroidBreastLung & bronchusPancreasColon & rectumOvaryUterine corpusUrinary bladderNon-Hodgkins lymphomaAll others3%2%30%12%2%11

4、%4%6%2%4%22%Brain & other nervous systemBreastLung & bronchusPancreasStomachColon & rectumOvaryUterine corpusNon-Hodgkins lymphomaLeukemiaMultiple myelomaAll others发病率 死亡率2019年女性常见肿瘤第5页，共76页。 TX 不能估价原发肿瘤 T0 未发现原发肿瘤 TiS 原位癌:位于粘膜层或侵犯固有膜 T1 肿瘤侵犯粘膜下层 T2 肿瘤侵犯肌层 T3 肿瘤侵透肌层达浆膜下,或侵犯结肠旁或直肠旁组织,但 未穿破腹膜 T4 肿瘤直接侵

5、犯其他器官*或结构和/或穿破脏层腹膜*T4直接侵犯包括大肠癌的其他段,如盲肠癌侵及乙状结肠 TNM分期 (AJCC 2019)T 原发肿瘤第6页，共76页。 NX 不能估价局部淋巴结 N0 无局部淋巴结 N1 13个局部淋巴结 N2 4个以上局部淋巴结 MX 不能估价远处转移 M0 无远处转移 M1 有远处转移N 局部淋巴结M 远处转移第7页，共76页。IIIA期 T1 N1 M0 T2 N1 M0 IIIB期 T3 N1 M0 T4 N1 M0IIIC期 任何 T N2 M0IIA期 T3 N0 M0 IIB期 T4 N0 M00期 Tis N0 M I期 T1 N0 M0 T2 N0 M0

6、 IV 期 任何T 任何N M1临床分期 (AJCC2019)NCI guideline:Treatment decisions should be made with reference to the TNM classification,rather than the older Dukes or the Modified Astler-Coller (MAC) classification schema. 第8页，共76页。晚期大肠癌的治疗辅助化疗大肠癌的内科治疗第9页，共76页。诊断时分期III期：3040%I期：15%IV期 ：2025%II期：2030%第10页，共76页。大肠癌内

7、科治疗的演变 以5-FU 为主单药 RR1015%MST 10M联合化疗，疗效并未提高 5-FU由推注改为持续点滴与CF联合(生化调节) RR2030%, QOL 新药不断出现 5-FU衍生物 L-OHP CPT-11 靶向治疗5060年代7080年代90年代 90年代后第11页，共76页。 70-90%的病人可能进行根治性手术 最新进展: 根治性切除率提高 Burgundy : 1976 : 69.3% 1991 : 91.9% 75 years : 56.4% 90.5% 5 年总生存率低于60% 由于手术和早期诊断技术的进步,总生 存已有所提高治疗现状第12页，共76页。与最佳支持治疗(

8、BSC)相比延长生存 (至少6个月) 提高生活质量(QOL)早期治疗对患者有利延缓肿瘤相关症状的发生症状改善:PR的病人可改善90% ; SD的病人可改善65%似乎有利于老年病人 (适合化疗的老年病人)提高局部治疗的可能性(手术, 射频 .)晚期大肠癌的化疗第13页，共76页。100%074%62%43%13%7%其他tomOXACampto5-FU类ASCO，2019 治疗ACRC的常用药物第14页，共76页。药物 例数 CR+PR（%）5-FU 339 175-FUDR 147 22MMC 274 18CTX 96 18CCNU 243 9BCNU 197 12MECCNU 168 11T

9、omudex 176 26CPT-11 178 18L-OHP 37 27大肠癌单药化疗疗效第15页，共76页。大肠癌联合化疗疗效方案 例数 CR+PR（%）5-FU+CF 971 285-FU+DDP 316 265-FU+MTX 423 245-FU+MMC 186 225-FU+MeCCNu 436 195-FU+MeCCNu+VCR 397 18MeCCNu+6TG+5-FU 39 175-FU+MMC+MeCCNu 24 295-FU+DTIC+BCNU+VCR 112(初治） 38 48（复治） 21L-OHP+5-FU/FA 60（初治） 34.3L-OHP+5-FU/FA 37

10、0(复治) 14.6第16页，共76页。生化反应调节剂使氟尿嘧啶增效dUMPCH2FH4TSdUMPTSdTMPDNA细胞繁殖CH2FH4FH2+TS5-FUFdUMPCH2FH4TSFdUMPTSdTMPDNA复制 受抑制CH2FH4三联复合物，可分离三联复合物稳定，不可分离CH2FH4细胞繁殖停止正常细胞代谢：-FU+CF治疗:增效第17页，共76页。Results of the meta-analysis: 5FU + Folinic Acid (FA)A significant increase in No survival advantage response rateP 10-71

11、1%5FU alonen=578Response rate %10080604020008121824303642485FU5FU + FA% of patientsmonths Advanced CRC Meta-Analysis Project. JCO 199223%5FU + FAn=803Enhancing activity of 5-FU5-FU alone or 5-FU + FA? 第18页，共76页。氟尿嘧啶持续输注氟尿嘧啶传统给药方法: 1.氟尿嘧啶的半衰期短,约1020min 2.氟尿嘧啶属于细胞周期特异性药物,只作用于细胞周期的S期,与癌细胞接接触时间短,抗癌效果差氟尿

12、嘧啶持续输注方法: 1.肿瘤细胞暴露于氟尿嘧啶的作用时间延长 2.持续输注氟尿嘧啶的总剂量强度提高 3.对胸苷酸合成酶(TS)抑制时间长,增加对DNA合成障碍.第19页，共76页。De Gramont方案: LV 200mg/m2 iv 2h d1、2 5FU 400mg/m2 iv bolus d1、2 5FU 600mg/m2 civ 22hr d1、2 2周重复第20页，共76页。Six trials (1219 pts.)5-FU bolus5-FU CIpResponse rate (%)114220.0002Survival (months) 111.312.10.04Toxici

13、ty: grade 3-4 neutropenia(%)23140.0001Hand-foot syndrome (%)213340.00015-FU bolus vs 5-FU CI meta-analysis1 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 20192 = Meta-analysis Group in Cancer, JCO 2019第21页，共76页。LV/5-FU规范给药方法Mayo Clinic: LV200mg/m2, I.V. 2hr. 5-FU 370mg/m2, bolus,5d, q4w LV20mg/m2, bolus, 5-F

14、U 425mg/m2, bolus, 5d, q4wde Gramont: LV 200mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 400mg/m2, bolus (LV5FU2) 5-FU 600mg/m2, CIV 22hr, d1-2,q2wAIO: LV500mg/m2, I.V. 2hr, 5-FU 2.6-3.0/m2, CIV, 24hr, qw6,q8w第22页，共76页。Mayo, de Gramont, AIO治疗ACRC比较Kohne(2019)第23页，共76页。辅助化疗在大肠癌治疗中的作用？第24页，共76页。 III 期大肠癌的辅助化疗九十年代以后, 多个临床研究显

15、示出以5-FU为基础的方案是有效的6个月的5-FU/FA 作为Dukes C (III)期结肠癌辅助化疗的标准方案已被普遍接受生存率可提高5-10%(Royce ME, Hoff PM, Pazdur R.Drugs Aging 2000 Sep;17(3):201-16 )(Midgley R, Kerr D. Expert Opin Investig Drugs 2019 Jun;10(6):1011-9)第25页，共76页。III期大肠癌的辅助化疗 (1) Ann Intern Med 2019 ;122: 321-326 5-FU联合左旋咪唑是手术后可以耐受的辅助化疗方案.该方案已被证

16、实可以提高III期CRC病人的无病生存期(DFS) 和总生存(OS) . 手术 LEV 5FU-LEV 肿瘤复发率 56 % 55 % 39 % 5年生存率 47 %49 % 60 %(929 patients)IMPACT第26页，共76页。III期大肠癌的辅助化疗(2)NCCTG - NCIC6 months (12 months) 5FU-LEV 5FU-FA + LEV PEvent Free 64% (69%) 66 % (70%) NSOverall 63% (72%) 75% (66%) 0.03(915 patients / 17 % stage II) JCO 2019 ;1

17、6: 295-300 在方案相同的情况下,1整年的化疗并不比6个月的化疗更有临床益处第27页，共76页。III期大肠癌的辅助化疗(3) Oncology 2019 ; 13: 307-17 6个月的 5-FU/FA可以作为高危切除的结肠癌病人的标准辅助化疗方案(3759 patients)INT 0089Arm5 ys DFS5ys OS5-FU/LEV56 %63 %5-FU+ HDFA60 %66 %5-FU + LDFA60 %67 %5-FU + LDFA+ LEV60 %67 %第28页，共76页。III期大肠癌的辅助化疗(4)QUASAR-1 5FU-FA 5FU-FA + LEV

18、 PRisk of Recurrence 34.9 % 37.0 % 0.16at 3 Year 3 Years Survival 71.5 % 69.4 %0.06(4947 patients) Lancet 2000 ;355: 1588-1596 5FU/FA-LEV辅助化疗的生存低于5FU-FA辅助化疗方案高剂量与低剂量FA方案没有区别 5FU-FA 每周或每月方案没有区别第29页，共76页。II &III期大肠癌的辅助化疗(5)Pooled analysis of 7 phs III trials 5FU-FA or 5FU + LEV Surgery P (5 trials) (2

19、 trials) aloneRisk of Recurrence ?% ?% 70岁)毒付反应的发生率并没有提高 ,只有1个研究显示中性粒细胞减少增加. 第30页，共76页。II期大肠癌的辅助化疗辅助化疗对于 Dukes B (II期) 结肠癌或Dukes B/C 直肠癌的作用是有争议的II 期 CRC 的辅助化疗应局限于临床研究 II 期 CRC 辅助化疗的作用将通过随机研究进一步予以确认 第31页，共76页。II期大肠癌的辅助化疗(B2)Meta-Analysis IMPACT B2 5 Year Survival5FU-FAControlP (Unilat)Event Free 76 %

20、 73%0.061 (0.137*)Overall 82% 80%0.057 (0.130*)* After adjustement for age and differentiation(1016 patients) JCO 2019 ;17: 1356-1363 第32页，共76页。 结直肠癌辅助化疗的进一步发展新的活性药物将进一步提高辅助化疗的效果为了得到临床认可,新的活性药物必须至少具有与最佳的静脉滴注5FU/LV方案一样的生存优势第33页，共76页。New drugs inadvanced colorectal cancer第34页，共76页。二线RR 13.5% PT-11单药治疗

21、ACRC（一线）第35页，共76页。Douillard方案： Irinotecan 180 mg/m2 d1 Leucovorin 200 mg/m2 d 1 2 5-FU 400 mg/m2 IV bolus, then 5-FU 600 mg/m2 CIV 22h d 1 2 q2w CPT-11联合LV/5-FU治疗大肠癌 Irinotecan 100 mg/m2 d1; leucovorin 500 mg/m2 d1 5-FU 2.0 g/m2 IV 或 CIV 24h weekly x 4 every 52 weeks.AIO 方案：第36页，共76页。FOLFIRI 方案：Irin

22、otecan 180 mg/m2 d1leucovorin 400 mg/m2 d15-FU 400 mg/m2 IV d15-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2w Irinotecan 125 mg/m2 5-FU 500 mg/m2IV bolus leucovorin 20 mg/m2 IV bolus Weekly4 out of 6 weeksIFL (or Saltz)方案： 第37页，共76页。 Saltz Irinotecan5FU(b)/LV + 5FU(b)/LV Douillard Irinotecan5FU(i)/LV + 5FU(i)/LV Khne

23、/ Van Cutsem Irinotecan5FU/LV(AIO) +5FU/LV (AIO) RR% 21 39 23 41 31.5 54.2 TTP(mos) 4.7 6.7 4.4 6.4 (PFS) 6.4 8.5 OS(mos) 12.9 14.0 14.1 17.4 16.9 20.1开普拓+5-FU/LV vs 5-FU/LV一线治疗ACRC III期随机研究第38页，共76页。L-OHP治疗晚期大肠癌 单药初治：有效率20-24%，中位缓解期5-6个月，中位生存期12-14.5个月。单药复治（接受过5-FU）:有效率10%。第39页，共76页。FOLFOX系列方案 OXA

24、85mg/m2 d1LV 200mg/m2 d1、25-FU 400mg/m2 iv d1、25-FU 600mg/m2 CIV 22h d1、2 q2W FOLFOX4方案:FOLFOX6方案:OXA 100mg/m2 LV 400mg/m2 5-FU 400mg/m2 bolus5-FU 2.4-3.0g/m2 CIV 46h q2W第40页，共76页。FOLFOX4 VS LV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究LV 5-FU CIVLV 5-FU CIVLV5-FU CIVLV5-FU CIVD15-FU bolus5-FU bolusD2D15-FU bolus5-FU bolusD

25、2ROXAFOLFOX4:LV5-FU2:de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):2938-47. 研究设计第41页，共76页。FOLFOX4 VS LV/5-FU2一线治疗ACRC临床研究 FOLFOX4 LV/5-FU2 P值RR 50.7% 22.3% 0.003中位FPS 9.0月 6.2月 0.0001OS 16.2月 14.7月 0.12结果分析de Gramont A, Figer A, Seymour M,et al .J Clin Oncol. 2000 Aug;18(16):

26、2938-47. 第42页，共76页。Pat(N)RR (%)mTTP(months)mS(months) LV5FU215102.68.7 Oxaliplatin 15 FOLFOX41529.9p0.00015.6p0.00019.8n.s.Intergroup Study2nd line MCRC after failure to IFL (N=459)Randomized phase III studyM. Rothenberg et al., ASCO 2019External review of responses第43页，共76页。CPT-11 180 mg/

27、m2 IV+ 简化的 LV5FUV 308试验随机化, 多中心, 开放性, 前瞻性, III期临床研究FOLFIRIFOLFOX6L-OHP 100 mg/m2 IV+ 简化的 LV5FUFOLFOX6FOLFIRI直至进展直至进展直至进展A组B组直至进展随机分组第44页，共76页。V 308 治疗方案2 h1 h 30L Folinic Acid200 mg/m25FU 2,4 to 3 g/m2持续静滴CPT-11180 mg/m22 h46 h5FU 400 mg/m2静推FOLFIRIFOLFOX65FU 400 mg/m2静推L Folinic Acid200 mg/m2 5FU 2

28、,4 to 3 g/m2持续静滴L-OHP100 mg/m22 h46 h1.5h第45页，共76页。V 308 疗效结果FOLFIRIFOLFOX 14.4 月FOLFOXFOLFIRI11.5 月中位至进展时间 主要终点第46页，共76页。3563415FOLFOX6n = 81二线404915个月时无进展0.921.520.4中位总生存期(月)0.650.68p value11.514.4中位总TTP(月)8179ORR + SD %54 (5)56 (3)ORR (CR) %FOLFOX6n = 111一线FOLFIRIn = 109一线A组B组V 308 疗效结果FOLFIRIn =

29、 69二线第47页，共76页。34061391*2095103117FOLFIRIn = 68FOLFOX6n = 82* + 19% neurotoxicity gr. 3 related to Folfox 1st line49 56* 1 toxic death11031392434011141*644250.050.050.050.05nsns0.055374 0.001V 308 总体安全性 NCI-CTC 3-4度发生率口腔炎恶心脱发 (gr. 2)神经毒性 (gr. 3)腹泻发热性中性粒细胞减少中性粒细胞减少FOLFOX6n = 110FOLFIRIn = 110 A组 B组 S

30、pecific modified Levy scale总体第48页，共76页。V 308 研究结论FOLFIRI/FOLFOX治疗策略 : 适合大多数病人 取得了20 个月以上的中位总生存期这是迄今为止转移性结直肠癌化疗史上所取得的最长中位总生存期第49页，共76页。Xeloda 肠道Xeloda5-DFCR5-DFUR5-DFCR5-DFUR5-FU肝脏CECYDCYDTP肿瘤组织5-DFCR：5-脱氧-5-氟胞苷5-DFUR：5-脱氧-5-氟尿苷CE:羧基酯酶CYD:胞苷脱氨酶TP:胸腺嘧啶磷酸化酶Xeloda第50页，共76页。Xeloda对照5FU/CF(Mayo-clinic) Xe

31、loda 5FU/CF P (n=603) (n=604) RR 22.4% 13.2% 30 分钟)开普拓联合希罗达第61页，共76页。意大利研究 疗效 (n = 34)RR: 62% CI95:44-78%Bajetta et al, ECCO 2019开普拓联合希罗达第62页，共76页。意大利研究 3-4 度不良事件2520151050Incidence (%) 腹泻 手足综合症 脱发 恶心 粒细胞减少Treatment arm A (n = 22)Treatment arm B (n = 24)(5)(4)(4)(0)(3)(0)(1)(3)(1)(3)() = nE. Bajetta

32、 et al., ECCO 2019开普拓联合希罗达第63页，共76页。RANDOMIZED开普拓 + 5-FU / LV 80 mg/m2 + weekly 5-FU/LV (n = 93)开普拓 + 草酸铂 80 mg/m2 weekly + 85 mg/m2 biweekly (n = 91)VERSUSII 期研究 一线治疗研究设计 A. Schalhorn et al, ASCO 2019 开普拓联合草酸铂第64页，共76页。8891疾病控制率(%)5148有效率 (%)16.616.7开普拓草酸铂 (n = 91)6.93-4度腹泻(%) 15.4生存期 (月)开普拓5FU/LV(

33、n = 93)开普拓联合草酸铂 II 期研究 一线治疗初步结果 A. Schalhorn et al, ASCO 2019第65页，共76页。PtsLineRR (%)95%CISurv.mthsAuthor开普拓 200 mg/m草酸铂 85 mg/m, q d 22302nd*2310-4212Becouarn et al 2019开普拓 200 mg/m草酸铂 85 mg/m, q d 22332nd*176-3611Rougier et al 2019开普拓 300 mg/m, q d 1 或150 mg/m d1 和 8草酸铂 85 mg/m d2, q d 22472nd*4932

34、-66TTP9Beretta et al 2019开普拓 175 mg/m草酸铂 85 mg/m, q d 15*471st4430-6016Scheithauer et al 2019开普拓联合草酸铂 II 期研究 一线和二线治疗 * 5-FU/LV治疗失败后; * 二线治疗用 raltitrexed第66页，共76页。希罗达联合草酸铂XELOX方案: Xeloda 1000mg/m2 口服 bid d1-14 L-OHP 130mg/m2 iv d1 Q3w多中心国际协作期临床研究 一线治疗E.Van Cutsem, C.Twelves, J.Tabernero, et al. ASCO2

35、019 ,Abstract1023第67页，共76页。 疗效 结果 95% CI总体有效率 55% 45-65% 病情稳定 31% 22-42%中位疾病进展时间 7.6月 6.4-8.4月 中位总生存期 19.5月 15.3-?希罗达联合草酸铂度不良反应 发生率感觉神经病变 16%腹泻 16%恶心/呕吐 13%中性粒细胞下降 7%血小板下降 4%手足综合症 2%第68页，共76页。RANDOMIZEDIFL(开普拓+5-FU / LV)+Bevacizumab(n = 403)IFL(开普拓+5-FU / LV)+安慰剂(n = 412)VERSUS III 期研究 研究设计 Herbert Hurwitz et al, ASCO 2019 开普拓联合5-FU/LV,Bevacizumab第69页，共76页。IFL/Bevacizumab(n = 403) IFL/安慰剂 P (n = 412) 有效率 (%) 44.9 34.7 0.029有效持续时间(月) 10.