医学免疫学教学课件MHC分子

1、1免疫（Immunity） 机体识别和排除抗原性异物的功能，免疫的关键是应能区分自己（self）和异己（non-self) 第1页，共68页。第2页，共68页。3Chapter 8:主要组织相容性复合体及其编码分子 Major Histocompatibility Complex（MHC） p76-87第3页，共68页。41、这种排斥反应的本质是什么？2、这种排斥反应的发生是否与遗传背景有关？3、导致排斥反应发生的物质是什么？第4页，共68页。5排斥反应的本质是免疫应答特异性记忆性第5页，共68页。620世纪4050年代Peter Gorer和George D. Snell的研究确定，小鼠近交

2、系之间皮肤移植物的排斥主要由定位在17号染色体上的H-2基因决定H-2基因特点：在移植排斥中起主要作用；本身含多个功能相近的基因座位，形成一复合体引入“主要组织相容性复合体”的概念人体MHC为HLA基因或HLA基因复合体；其编码产物称为HLA分子或HLA抗原。 MHC的发现-导致排斥反应发生的物质第6页，共68页。7The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1980Baruj Benacerraf USAJean Dausset FranceGeorge D.Snell USA第7页，共68页。8组织相容：组织的抗原性相似 组织相容性抗原（histoc

3、ompatibility antigen):代表个体特异性的引起排斥反应的同种异型抗原，叫组织相容性抗原，也称移植抗原。 一.概念第8页，共68页。9主要组织相容性抗原复合体（major histocompatibility complex, MHC):MHC是受遗传控制的，代表个体特异性的主要组织抗原系统，它是参与免疫应答的调控，决定移植物是否相容的基因复合体人：HLA基因或HLA基因复合体，编码产物为HLA分子或HLA抗原（human leukocyte antigen）小鼠：H-2 (histocompatibility antigen-2）大鼠：RA-1 (rat antigen-2)

4、第9页，共68页。10人MHC HLA（Human leukocyte antigen）位于第6对染色体短臂，共3400 kb通过大规模基因测序，99年10月28日在Nature杂志报道了HLA全基因序列已发现在此区域有约224个基因，多数基因尚不知功能，分为3个区：第I区，第区，第区小鼠MHC H2，位于第17对染色体狗MHC DLA兔MHC RLA二、MHC 基因第10页，共68页。11HLA 基因第I区经典的HLA I类基因，包括HLA-A,-B,-C,特点是具有明显的多态性非经典的HLA I类基因，包括HLA-E,-F,-G, 多态性有限第区经典的HLA 类基因，HLA-DP、-DQ、

5、-DR三个基因家族，均包括A和B两类基因座，分别编码HLA 类分子的链和链，具有明显的多态性其它基因座,多为抗原加工提呈基因：HLA-DM,-DO, TAP,LMP,等第区血清补体成分编码基因: C2、C4A、C4B、Bf炎症相关基因：TNF,LTB,MICA,MICB,HSP70等第11页，共68页。12第12页，共68页。13 Class IIClass IIIClass I DP DQ DR C4B C4A B1 C2 HSP TNF B C E A G F RING DP DM LMP2 LMP7 DQ DR B2 A2 B1 A1 A B TAP1 TAP2 B2 A2 B3 B1

6、A1 B* A Class II Class III Class I第六对 染色体第13页，共68页。14第14页，共68页。15 MHC 基因具有多态性（Polymorphism）的特点。MHC多态性能防止快速进化的病原微生物针对宿主的攻击，保护生物群体的生存。 MHC 基因的遗传规律：共显性、连锁不平衡、单体型遗传方式 B C E A G F第15页，共68页。16相关概念 多态性：是指在一随机分配的群体中，染色体同一基因座位存在多个等位基因（Allele)。 MHC的多态性是一个群体的概念，指群体中不同个体在等位基因上的差别。 复等位基因：位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基

7、因。在群体中占据某同源染色体同一座位的两个以上的、决定同一性状的基因称为复等位基因。第16页，共68页。17 呈现多态性的HLA基因座位及已获正式命名的等位基因数（2006年7月） 经典I类基因 经典II类基因 免疫功能相关基因 其他 合计 A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 E G MICA TAP 478 805 256 3 527 23 34 73 23 125 9 23 61 11 190 2641 截至2006年7月统计: HLA复合体等位基因总数已达到2641个 最多的座位是HLA-B（805个）和HLA-DRB1（527个） MHC多态

8、性是高等脊椎动物基因组中多态性程度最高的基因系统。多态性使得不同个体表达不同的HLA I和II类分子。第17页，共68页。18HLA基因的多态性现象与普通基因多态性的差别典型MHC基因的多态性较普通的多态性基因复杂得多（如与ABO血型抗原基因比较）;不同复等位基因间差异明显;多态性变异较为集中于HLA分子与抗原肽结合部位的结构域.第18页，共68页。19Location of Allelic Variation of the MHC第19页，共68页。20HLA多态性的产生： HLA基因结构通过基因转换发生变异； 通过自然选择，易启动免疫应答的新等位基因传递给后代; 各种新等位基因在群体中得到

9、积累，形成多态性。 已知HLA是人体多态性最丰富的基因系统，那么这种多态性有什么意义呢？第20页，共68页。21 HLA等位基因及其产物结构上的差异-抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同 这种差异就决定了对不同病原微生物的抵抗力上这种不同又体现在了与抗原肽结合的差异上，亲和力和特异性 这种多态性能防止快速进化的病原微生物针对宿主的攻击，保护生物群体的生存。第21页，共68页。22共显性：是指一个个体的两条同源染色体相同座位上的两个等位基因产物都能在表型中表达。 所有HLA基因都是显性基因。第22页，共68页。23连锁不平衡(linkage disequilibrium)： 分属两个或两个以

10、上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的实际机率高于随机出现的频率，可显示人种和地理族的群体基因结构特点。 例如: HLA-DRB1 *0901和DQB1*0701 随机机率: 0.1560.2190.034 3.4% 实际机率: 11.3% 为理论值3.3倍第23页，共68页。24HLA连锁不平衡的可能起因紧密连锁基因座的某些等位基因的组合使携带者具有选择优势，因而可以长期存在据推测传染病是维持其多态性和连锁不平衡的最重要选择力量第24页，共68页。25单体型（haplotype)：同一条染色体上紧密相连基因的组合。HLA单体型：同一条染色体上HLA不同座位等位基因的特定组合。HLA基

11、因在体细胞两条染色体上的组合称为基因型。某一个体HLA抗原特异性型别称为表型。 处于连锁不平衡状态的等位基因往往经常地连在一起，某些单体型在人群中会有较高频率出现。第25页，共68页。26第26页，共68页。27子女与父母有一半HLA相同子妹间1/4机率完全相同；1/2机率一半HLA相同162352401016a bc da ca db cb d162401610162352402351016第27页，共68页。28三、MHC分子的基本结构MHC 分子分为I类和类 MHC-IMHC- IIa2a3a1b1b2b2ma1a2肽结合单位Ig样单位跨膜单位肽结合区：结合多肽免疫球蛋白样区：结合CD4

12、或CD8跨膜区：锚定在细胞膜上胞内区：信号传递第28页，共68页。29 MHC I类分子为异源双聚体，由重链（链）和轻链（2微球蛋白，编码基因不在MHC基因区内）组成，两者均属于Ig超家族（Ig superfamily）的成员。人2微球蛋白基因在15号染色体小鼠2微球蛋白基因在2号染色体1、MHC I类分子第29页，共68页。30第30页，共68页。31 MHC类分子为异源双聚体，由分子量类似的链链组成,两者均属于Ig超家族(Ig superfamily)的成员。2. MHC类分子第31页，共68页。32第32页，共68页。33 3、MHC结合的分子1） MHC类分子结合抗原多肽（8-10个氨

13、基酸）、TCR、 CD8、杀伤细胞抑制性受体2） MHC类分子结合抗原多肽（13-17个氨基酸）、TCR、CD4第33页，共68页。343）MHC分子与抗原肽的相互作用概念： 锚定位：抗原肽上能与MHC分子凹槽相结合的特定部位。 锚定残基：锚定位上的氨基酸残基。第34页，共68页。35抗原多肽与MHC I类分子的结合 MHC I类分子：两端封闭；容纳的抗原肽为8-10aa；第35页，共68页。第36页，共68页。37抗原多肽与MHC 类分子的结合MHC 类分子：两端开放；容纳的抗原肽为13-17aa。 第37页，共68页。38第38页，共68页。39第39页，共68页。40四、MHC分子的组织

14、分布MHC I类分子分布于所有有核细胞及血小板MHC 类分子分布于专职抗原提呈细胞（B细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞）及胸腺上皮细胞、活化的T细胞第40页，共68页。41第41页，共68页。42五、MHC的生物学功能(一) 作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答介导T细胞的抗原识别T细胞在胸腺的分化免疫应答的遗传控制：不同个体表现出差异性移植排斥与某些疾病具有关联关系(二) 作为免疫调节分子参与固有免疫应答调控NK细胞功能编码炎症相关基因和补体第42页，共68页。43 T细胞识别抗原的MHC限制（MHC restriction）现象 Zinkernagel & Dohertys experimen

15、t (1996, Nobel Prize)Zinkernagel Doherty第43页，共68页。44第44页，共68页。451.介导T细胞的抗原识别（p110-114）MHC 类分子介导内源性抗原的呈递MHC 类分子介导外源性抗原的呈递第45页，共68页。46 蛋白酶体对内源性抗原的水解 通过TAP复合物转运至内质网 与MHC I类分子装配成复合物 转运至高尔基体 转运至细胞膜。内源性抗原的加工递呈第46页，共68页。47 LMP2和LMP7（low molecular weight protein） 蛋白酶体（Proteasome）的主要活性成分，可水解抗原分子，使其成为小分子多肽 TA

16、P1和TAP2（抗原处理相关的转运蛋白，transporter associated with antigen processing） 属于膜转运蛋白质，含有6-10个疏水性穿膜区，形成异源双聚体，可将抗原多肽从胞浆转运至内质网 钙连接蛋白（Calnexin） 分子伴侣，在内质网与MHC I类分子结合，形成稳定复合物第47页，共68页。48 外源性抗原被内吞,在内体和溶酶体被变性水解成多肽 MHC类分子合成后与Ii分子形成九聚体，在内体和溶酶体内被蛋白酶水解形成MHC和CLIP复合物 HLA-DM催化CLIP从MHC解离，促进MHC类分子与抗原多肽形成复合物 转运至细胞膜。 外源性抗原的加工递

17、呈第48页，共68页。49 Ii（Invariant chain）：非多态性的分子伴侣 （Chaperone），与MHC类抗原形成复合物，参与MHC类抗原的装配和转运。防止类分子复合物到达内体前，肽与肽结合槽结合引导类分子复合物进入内体抑制蛋白酶水解 CLIP（Class II associated Ii peptide）：Ii结合MHC类抗原的活性片段。 HLA-DM：非多态性的MHC样蛋白质，双体结构，能够催化CLIP分子与MHC类分子解离，有利于抗原多肽与MHC类分子形成复合物。非典型MHC类分子位于内体/溶酶体第49页，共68页。50第50页，共68页。51 2.介导T细胞在胸腺的分化

18、第51页，共68页。52阳性选择 胸腺深皮质区 双阳性细胞胸腺皮质上皮细胞 与上皮细胞表面MHC-肽有效结合的双阳性细胞继续发育为单阳性细胞：CD4+或CD8+ 未与上皮细胞表面MHC-肽有效结合的双阳性细胞发生程序性细胞死亡（大部分） 阳性选择保证T细胞获得在识别中的自身MHC限制性第52页，共68页。53单阳性T细胞的产生第53页，共68页。54阴性选择 胸腺皮质髓质交界处 双或单阳性细胞胸腺巨噬细胞、树突状细胞 与胸腺巨噬细胞、树突状细胞表面MHC-肽高亲和力结合的细胞：克隆清除、克隆无能 与胸腺巨噬细胞、树突状细胞表面MHC-肽中、低亲和力结合及不结合的细胞成熟T细胞离开胸腺 阴性选择

19、保证了T细胞对自身抗原的耐受性第54页，共68页。553. 免疫应答的遗传控制Population threatened with extinctionSurvival of individual threatenedMHCXXMHC XPathogen that evades MHC X第55页，共68页。56Skin from an inbred mouse grafted onto the same strain of mouseSkin from an inbred mouse grafted onto a different strain of mouseACCEPTEDREJECT

20、ED5。移植排斥4. 移植排斥第56页，共68页。575. MHC与疾病的关联群体分子流行病学调查显示，某些疾病的发生与一种或几种HLA抗原的表达相关，因此HLA作为一种疾病发生的遗传标志可用于疾病的辅助诊断、预测、分类及预后判断。第57页，共68页。58（二）参加固有免疫应答编码补体成分，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生编码炎症相关基因，参与启动和调控炎症反应，并在应激反应中发挥作用第58页，共68页。59（二）参加固有免疫应答非经典I类基因和MIC基因产物可作为配体分子，以不同的亲和力结合激活性和抑制性受体，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。HLA-E：链2微球蛋白，9种等位基因，是NK细胞C型凝集素受体家族KLR（CD94/NKG2）的专一性配体。HLA-G：链2微球蛋白，和经典的HLA-A2高度同源。其受体是NK细胞免疫球蛋白样受体（KIR）家族成员。第59页，共68页。60MHC调控NK细胞功能第60页，共68页。61六、MHC-样分子非MHC复合体编码，与MHC同源的细胞膜表面分子如CD1分子，包括CD1a，CD1b，CD1c，CD1d等，与2M形成异源双聚体,抗原结合槽深且狭窄，适宜呈递脂类和糖脂类参与非多肽类抗原的呈递作用：脂类、糖脂类抗原第61页，共68页。62第62页，共68页。63 1. HLA与器官移植