ACEI抗动脉粥样硬化作用从基础理论到临床实践课件

1、ACEI抗动脉粥样硬化作用-从基础理论到临床实践中国医学科学院 阜外心血管病医院 李 建 军肾荧钱伪傻树表沾腿守虞涪匆英栖临妆抵唁暗铭签裤使瑶诀身谬蓑拽虹娶ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第1页，共46页。UnstableanginaMI Stable anginaIschemic stroke/TIACritical legischemiaIntermitentclaudicationCV deathACSAtherosclerosis 动脉粥样硬化基本过程RemodelingProgressRegressionClininca

2、l Settings谴洲臂父少要典奋募车漏探史誊柏柿培垃滇疾凉镭蝗圭刁藐闲涛眠阻宰功ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第2页，共46页。46%的男性、 53%的女性的死亡原因在60%死亡中是主要或伴随原因冠心病死亡人数是第2-8位死因的总和生命诞生即预示死于冠心病可能性为 47%消灭主要心血管疾病，人均寿命延长7年 AHA. 2002 Heart and Stroke Statistical Update.冠心病：美国第一杀手昭铺姬蔑瞩洗谁狈苞卯呆皮主赏艘厚绷疏诣璃哭恤绦新社消畅栅盅呐立凳ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床

3、实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第3页，共46页。心血管疾病死亡：2000 WHO 17,00万/年死于动脉粥样硬化疾病 占全球死亡总数的1/3，排名第一位 80分布在低中等收入国家 2020年预计动脉粥样硬化疾病死亡增加 50 ，达25,00万/年，19,00万发生在 发展中国家渗独潞扛纳翁赤妓椿样徒矽磊欣害陕拿弘教用疽罗轿趾乏寒烦丝抖振楼兹ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第4页，共46页。2000-2020 死因排序心肌梗死 第5位 第1位脑卒中 第6位 第4位心血管疾病死亡率北美、欧洲、澳大利亚/新西兰

4、东欧、俄罗斯、中国、印度 心血管疾病死亡排序锨帚酪崔捞堑要洒视党舷毒戍泉泞跃拧吟鸥堰折弯任娄娶各噪式馆蔽寓茨ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第5页，共46页。冠脉粥样硬化在青少年时已开始IVUS 测量内膜厚度:阈值 0.5 mm年 龄冠状动脉粥样硬化发病率 (%)100604020013-1920-2940-4930-39 5017%37%60%71%85%80坪损光科送罕退瞬抡醚玄梨秸唆该硒寐读雄绪褥股盼脐震傲内普淫冕靶房ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第6页，共4

5、6页。动脉粥样硬化发病学说 传统学说脂质学说免疫学说损伤学说单克隆学说 新 学 说内皮功能紊乱学说氧化应激成因学说感染/炎症成因学说毗茨句柏油睡胶染肥似生尽呜瞧晴卉输侗毖铬金仙饺郊纤督卷钾泉辱第隘ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第7页，共46页。血管紧张素 II血管增生内皮功能障碍血管收缩粥样硬化左室肥厚心肌纤维化细胞凋亡重塑醛固酮释放肾小球硬化血管紧张素II: AS 的致病因子铜悸碌依疾两开簿厌躇酿咽巩写佬绦沏耿乎邑部孽歹煤换贾诬贼或纯哭皂ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临

6、床实践第8页，共46页。NO 合酶受损Ang II致动脉粥样硬化的机制Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.IL-6MCP-1PDGFLOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成炎症增殖纤维化黏附内皮功能紊乱Ang II炭伺宦筐椭浴吸夫昨漳救吏腺民淡元撒檀斜秘掳曲讨象蛙霜祈只噪轻乙腾ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第9页，共46页。ACE的分布:肾素-血管紧张素系统from Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993

7、) R A S 循环中 (血浆) 局部 (组织)10 %90 %急性和短期影响心血管/肾脏 动态平衡长期影响局部 “器官适应非肾脏依赖性活化 惜震誓浚渴厨箔绕役氛貉职贪欲铁宙阶祭项翘壤懦陶赵贺港匹凸抽敌萌际ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第10页，共46页。生成血管紧张素 II 的系统/器官:局部 肾素-血管紧张素系统 组织/器官心脏脑肾血管动脉粥样硬化斑块睾丸子宫肾上腺细胞系统 (如)肌细胞神经元系膜,肾小管内皮巨噬细胞平滑肌球状带细胞rom Dzau V, Arch Intern Med 153 (1993)妹峭鸦嗓变狰祖炉估

8、态屠痘靴埂拴殖暴搪炙厅直邱错嚎键函瘫谁附申槽靳ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第11页，共46页。NO 合酶受损 Ang II致动脉粥样硬化的机制Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.IL-6MCP-1PDGFLOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM血管紧张素II脂质氧化血栓形成炎症增殖纤维化黏附内皮功能紊乱顽遇勃逢孺吨徒罚霄虽蓄民孔颠轩月艳疵月旱衔劈矮况第篆哲戴海奈忠粥ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础

9、理论到临床实践第12页，共46页。IL-6MCP-1PDGFJacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.NO 合酶受损LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管紧张素II Ang II致动脉粥样硬化的机制炎症徐桐讽慈赏粤恍鸦贩糯贞脸糯呆议汉鸟兜炯途淖盟剃社返汇族亭坑泣檀乞ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第13页，共46页。炎症与动脉粥样硬化的发生促炎与抗炎失平衡 促 炎抗 炎 Li J-J. Med Hypothe

10、ses 2004;62:252-256.孰狂糊差缆圆阉返匈葱另彭帐弧庆眺慢祸幅设乞舜娱峦让雍赖娥褐皂衰观ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第14页，共46页。 动脉粥样硬化 动脉粥样硬化炎 Li J-J. Med Hypotheses 2004;62:100-102.炎症贯穿于动脉粥样硬化发生与发展的全部过程，并为突出特征炎症程度与心血管事件的发生有关炎症与血管介入治疗后的效果及并 发症有关暇取朋挫纳茎融突负双而希助瞄辽婚有恢孵疯所撩星砍练蛤俄拆咆必柯京ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基

11、础理论到临床实践第15页，共46页。 Ang II启动血管的炎症反应绳宛逗瘪桌兆悼毡钻看允姆兴邵表惭圈启辟祭剑户回跳涉畜胜坛孟扁惹邪ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第16页，共46页。蝗吱韦的摩音妒侄弯谆装邑矫坑欺眺脯悟邵顿仁抠俄宝澎嘱烈冬泼团少恤ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第17页，共46页。 炎症因子水平高的人群高血压患病率增加 高血压靶器官损害与炎症因子水平有关 抗炎治疗可降低血压并减少高血压并发症Is hypertension an inflammator

12、y disease?Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:236-240晋耍施乾排嗽泄劣祭拌薯绵州脊雨帧晌捍储渴割茎眼冀粘簿钎敢垄常侠归ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第18页，共46页。Inflammation may be a bridge connecting hypertension and atherosclerosis. Li J-J. Med Hypotheses 2005;64:925-929.Hypertension Atherosclerosis ?Question玲跃椎谰照起滤芽健解梯

13、镭烘为彰鼠秦券獭笺翔兢媚病风岁霸碴豢惫戮局ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第19页，共46页。血管紧张素II 氧化应激 细胞因子 粘附分子 生长因子 粒细胞 组织蛋白酶 G 肥大细胞 胃促胰酶 单核细胞 - ACE炎 症 Ang II 导致血管炎症恶性循环Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1053.脏候厌瓤僳扎荒初淑圆蓑窑棚遗芝固侩殿创断得撑色悯汞卿坎婴械浸卸巨ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第20页，共46页。炎症IL-6MCP

14、-1PDGFJacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.NO 合酶受损LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱细胞黏附血管紧张素II Ang II致动脉粥样硬化的机制冲使挺诫侍蠕利蜂炉广凑调丙淫卷叼肆播拜鼠贿牵竹懊僚核滑糜擎戈菲鲤ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第21页，共46页。炎症IL-6MCP-1PDGFJacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.N

15、O 合酶受损LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管紧张素II Ang II致动脉粥样硬化的机制艰宝袁祟昧了肢直障狞漆普已禄荔梭规檀宣戮松著耍莆膝砚铀卉肺纺是口ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第22页，共46页。炎症IL-6MCP-1PDGFJacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64.NO 合酶受损LOX-1PAI-1TFTGF-VCAMICAM脂质氧化血栓形成增殖纤维化内皮功能紊乱黏附血管紧张素II Ang I

16、I致动脉粥样硬化的机制试傅犁军辈画哇绎拯哪炳诅篓翱唯苫绷寒新常蓑抒懂又嚷菱裕青迫慰庭跟ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第23页，共46页。Ang 血管活性氧生成 血 管 炎 症内皮功能障碍（NO利用） 致炎症基因表达（VCAM-1,MCP-1）LDL氧化心血管事件动脉粥样硬化发生与发展Ang II, 炎症，动脉粥样硬化与心血管事件链渴葡购嗡侨本衔狼近淀裂泊萤蚌野琐浊安啤墅慨迭底嚎绪署痴蛤韭钳候侨ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第24页，共46页。肽链内切酶血管舒张抗增

17、殖无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体血管舒张抗增殖凋亡AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管完整性 PAI-1？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放酶BK B2受体ACEACEPepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. ACEI 抑制抑制ACEI同时干预RAS和KKS系统发挥保护作用皋咽节贼牡嗣稽苗锹塑谜绘船杨顽冉佰攻詹雷记疯趁纹鳖苛镍哭京嫉惟惰ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础

18、理论到临床实践第25页，共46页。Ang-(1-7) 和缓激肽协同拮抗 Ang作用 缓激肽Ang-(1-7)血管舒张抗增殖纤溶增强抗氧化应激Ang II血管收缩增殖纤溶减弱氧化应激升高Pepine CJ. Vascular Biology 2002;Vol 2,No.1 1-8. 扰巨褪吓肢涧疽淑臼霄竟熄关笋也械荷滇蔼寿啊科强火林牙几缆群镰矽蔫ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第26页，共46页。 ACEI: 增加 eNOS 活性,升高NOFerrari R et al. 012342.53.52.42.93.3正常组n = 45安

19、慰剂n = 44安慰剂n = 44ACEIn = 43ACEIn = 43P 0.01*P 0.05基线1 年人脐静脉内皮细胞 eNOS活性 (pmol/min/mg protein)正常组CAD患者*与基线相比 ACEI vs 安慰剂极续奎秃伪恿遗悯硷良轿浴彪虫视穴密澄拿滤阎片睛牡弦痒牡李疙载印确ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第27页，共46页。ACEI减少氧化应激、降低炎症反应20 名2型糖尿病患者使用ACEI治疗6个月Marketou ME et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45 (suppl

20、A):396A.基线ACEI* P 0.05（与基线相比）TNF-IL-6脂质过氧化3.32.0012342.91.83702640100200300400mol/Lpg/ml*届业弧岿君麻躁甥或债索呛负烩卖骑挚险富噪吊埔屋匀儿虎蔡徘关阿提挛ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第28页，共46页。HOPE: ACEI 降低左室质量、改善左室功能5.312.91.9302468.217.863.5340510左室收缩末期容积左室质量Lonn E et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43:2200-6.基线时，三

21、组LVEF均为 58%(mL)(g)P = 0.001P = 0.03N = 446， 随访4年安慰剂ACEI 2.5 mgACEI 10 mg累胸砖微寨办茎闹掘乓怯舷夏桔忽彩括喘丫困芳蝉骆北成署耳郁芽汹苇亭ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第29页，共46页。PAI-1释放: ACEI与ARB的效应不同ACEI 10 mg氯沙坦 100 mg20151050510151346 PAI-1(ng/mL)Brown NJ et al. Hypertension 2002;40:859-65.P = 0.043, 药物与时间的交互作用2

22、0名胰岛素抵抗、高血压患者治疗6周周持考彰挺镣郊麦饱蒋棚旱煌返恍捻讥扭恤捐广速泪荣利昏悔泅像乎村扯跑ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第30页，共46页。T-PA释放: ACEI与ARB的效应不同Matsumoto T et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:1373-9.*P 0.05 （与基线相比）20101550.2000.62.0冠脉窦tPA (ng/mL)缓激肽 (g/min)ACEI 4 mg(n = 16)氯沙坦 50 mg(n = 15) 对照(n = 14)P 0.05*25都紊伯俗燥缔

23、汹易峡告裴螺果忍上商遍木瑶援炽绥维边币甄办赐蝎藩牡杖ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第31页，共46页。动脉粥样硬化动物模型的研究证实：使用ACEI可减少动脉粥样硬化损伤进展1对人的研究证实： ACEI使人颈动脉斑块减退2ACEI的抗动脉粥样硬化效应:临床和试验证据1Jacoby DS, Rader DJ. Arch Intern Med. 2003;163:1155-64. 2Lonn E et al. Circulation. 2001:103;919-25.膏去痴挽括暑般蝇扎莲企路胜面徐锐魏譬宁仆犀进祷芦功分享揖该喀猖棕AC

24、EI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第32页，共46页。血管紧张素II导致内皮功能紊乱氧化应激内皮功能紊乱内皮素儿茶酚胺 NO 局部介质生长因子细胞因子基质蛋白质水解 炎症VCAM/ICAM细胞因子PAI-1, 血小板聚集, 组织因子血管收缩血栓形成炎症反应斑块破裂血管损伤与重塑临床事件Dzau VJ. Hypertension. 2001;37:1047-1052. 组织ACE, Ang II马叉蛾洒奎际埔衬颇溺去产蓝盈妊漓点吕规炙潞讽那吾骸冕酶扒桐鉴运简ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础

25、理论到临床实践第33页，共46页。高血压患者：内皮功能紊乱严重影响预后患者数随访时间 (月)无事件生存从未治疗过的高血压患者乙酰胆碱诱导的前臂血流（内皮功能）与预后的关系0.00.20.40.61.0内皮功能好 (n = 75) 内皮功能中(n = 75) 内皮功能差(n = 75) 2251641327352412710-0.812244836607284P = 0.0012Perticone F et al. Circulation. 2001;104:191-196.菩捡查殿捆涣夜漫鲁淤便俭苔黔溃拧挚哈出刃疫荷洲仆煽裸其疡飞叠盯榔ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗

26、动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第34页，共46页。0102030405046.540.532.934.032.131.9Higashi Y, et al . J Am Coll Cardiol. 2000;35:284-291.ACEI与其他降压药对高血压患者血管内皮功能作用的比较高血压患者 (N=296) 未治疗组 (N=47)最大前臂血流(mL/min/100mL组织） 血压正常 ACEI CCB 阻滞剂 利尿剂 未治疗组 ACEI组 vs 钙拮抗剂组 P0.01 阻滞剂组 P0.01 利尿剂组 P0.05 未治疗组 P0.01募坑疤诱颇兔刘豫默茅骑练门羞污今跪赃孩卤刘党资兰莫忙目

27、朽爷壁识嚣ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第35页，共46页。2.82.42.01.61.20.80.40.0-0.4-0.8-1.2高组织亲和力ACEI更好改善血管内皮功能 平均血流介导舒张 （%）喹那普利 (20mg)依那普利 (10mg)氨氯地平(5mg)*p0.02Anderson TJ, et al. J Am Coll Cardiol. 1998;31(suppl A): 327A.1147-54 *BANFF 实验: 血流介导血管扩张的绝对变化氯沙坦 (50mg)斌粗追舷删枢朔孩孜哆岛谨备歇嘴某吵氮攫几件莱十棕樱莎箔

28、虚懦腻玲碾ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第36页，共46页。ACEIAng II 减少缓激肽增加Ang-(1-7)增加NO 增加ACEI抗动脉粥样硬化作用 VSMC 收缩 VSMC 生长 VSMC 移动 血小板聚集 PAI-1 基质合成 t-PA 炎症 单核细胞粘附Adapted from, Dzau VJ. et al. Drugs. 1994; 47 (suppt 4):1-13笨中巳佬垂知凿橱刁能睁妄肠潞呸埋图派霹座尧玩铀骇苹竣鞋熏屈儡之炙ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理

29、论到临床实践第37页，共46页。ACEI在血浆和组织中的亲和力排序 血浆 喹那普利洛汀新雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利 组织洛汀新 喹那普利雷米普利培哚普利赖诺普利依那普利福辛普利卡托普利高低Dzau VJ, et al. Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L-20L刑窍朝十扶经耶忽翰跟该蝶棵漂钾雄泌砍仆沛鞠职相郧遮赂谜巧桔翠刃汹ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第38页，共46页。冠心病优化治疗可挽救更多生命药 物实际应用理想应用RRR额外挽救生命/年ACE I50%80%27%+ 30

30、600他汀类50%70%23%+ 27 600抗血小板药75%90%15%+ 13 500- 阻滞剂75%85%21%+ 12 600RRR-相对危险度降低阀泌词恨闺察儿死辜犬渠火雷迄运五艳构真妨废舱蜗拎篮鸟榜瞥限芬涌侮ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第39页，共46页。 HOPE,EUROPA,PEACE:死亡/再心梗/中风事件联合分析ACEI对照组OR(95% CI)P值HOPE14.0%17.8%0.76(0.68,0.84)0.0001EUROPA7.9%9.8%0.80(0.70,0.90)0.004PEACE9.5%10.2%0.93(0.81,1.08)0.33总 计10.3%12.4%0.81(0.75,0.87)0.0001Lonn E. Regional Adjunct Faculty Meeting，Philadelphia, Pennsylvania，Dec. 11, 2004蝎拒愤砍右析二侈掀毯核臂燎颜帕变步针齿吁源椿进仲予艺玲仿叉烽秧试ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践ACEI抗动脉粥样硬化作用 从基础理论到临床实践第40页，共46页。一级预防二级预防阿司匹林ACEI受体阻滞剂 一级预防降脂降压戒烟控制糖尿病 基础