(临床医学)细菌耐药与抗菌药物合理使用课件

1、细菌耐药与抗菌药物的 合理应用王 新 民1第1页，共74页。2007年世界卫生报告：细菌耐药为威胁人类安全的严重公共卫生问题之一。2011年WHO：“抵御耐药性今天不采取行动，明天就无药可用”。2011年4月7日中国卫生部合理用药专家委员会发布倡议书 ：合理使用抗菌药物，有效遏制细菌耐药。2第2页，共74页。内 容 提 要抗菌药物应用现状 细菌耐药性的产生 细菌耐药性的变迁 抗菌药物的合理应用 常见耐药细菌的防治建议 热点问题3第3页，共74页。一、抗菌药物应用现状4第4页，共74页。中国：18万吨/年，138克/人。10倍于美国。抗菌药物使用率：56.93%（2002年；WHO调查，国际平均

2、值约为30%）。抗菌药物使用强度：76DDD/100人/天（2007年）。欧洲15个国家， 21DDD/100人/天（2002年）。5第5页，共74页。二、细菌耐药性的产生6第6页，共74页。细菌耐药的主要机制灭活酶或钝化酶产生孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变；主动外排。抗菌靶位改变天然耐药；其他7第7页，共74页。（一）灭活酶的产生-内酰胺酶氨基糖苷类钝化酶:包括磷酸转移酶、乙酰转移酶和核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶其它：磷霉素、红霉素乙酰化酶、 林可霉素、克林霉素乙酰化酶8第8页，共74页。-内酰胺酶：最主要的灭活酶目前已发现300多种，ESBLs超过150种新的种类不断出现对-内酰胺抗生素

3、造成威胁9第9页，共74页。-内酰胺酶的分子结构分类10第10页，共74页。-内酰胺酶的分类Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:121111第11页，共74页。临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶 (ESBLs)高产头孢菌素酶 (AmpC酶)碳青霉烯类酶 (金属酶及2f组 -内酰胺酶 金属-内酰胺酶：广泛耐药 现代抗感染治疗中尚未突破 的难点。12第12页，共74页。由质粒介导的2be类-内酰胺酶除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环-内酰胺类氨曲南被-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸(CA)所抑制产ESB

4、Ls细菌是院内感染的主要致病菌之一Sirot D. J Antimicrob Chemother 1995;36:19超广谱-内酰胺酶extended-spectrum -lactamases, ESBLs13第13页，共74页。产ESBLs菌株的耐药特点细菌一旦产生此类酶，临床上对所有青霉素类、头孢类（14代）和单酰胺类抗生素耐药，而对碳青霉烯类和头霉烯类较为敏感（2001，NCCLS）体外对酶抑制剂敏感，但使用酶抑制剂复合药不一定有效14第14页，共74页。AmpC 酶 特点（1）往往在抗生素（特别是三代头孢菌素）治疗 过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC -内酰胺酶的突变株所有

5、-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂15第15页，共74页。AmpC 酶 特点（2）突变株不仅对第三代头孢菌素耐药，而且对 -内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，故没有选择去阻遏突变株的作用16第16页，共74页。产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高死亡率%15%32%P=0.03非耐药菌产AmpC酶耐药菌Joseph WC, et al. Ann

6、Intern Med. 1991; 115:585-59017第17页，共74页。产 ESBL 与 AmpC 的差别 ESBL AmpC耐药谱多重多重对三代头孢多耐药耐药头孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐药氧哌/三唑大多敏感耐药头霉菌素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感18第18页，共74页。（二）孔蛋白改变、主动外排1. 孔蛋白改变、渗透障碍耐药：低水平浓度梯度 持续渗入 最终达到有效浓度铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、不动杆菌等。2. 主动外排耐药：多重耐药同时产生多种结构无关的抗感染药物耐药，甚至对消毒剂、去垢剂也耐药铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、其他肠道阴性菌19第19页，共74页。（三

7、）抗菌靶位改变：获得性甲氧西林耐药葡萄球菌MRS对-内酰胺类高度耐药对结构无关的抗菌药耐药：红霉素、克林霉素、庆大霉素、TMP、喹诺酮仅对少数药物敏感：万古霉素、替考拉林耐万古霉素肠球菌VRE质粒或染色体介导VanAF等耐药表型，其中VanA、VanB具有临床价值，其他耐药水平低。20第20页，共74页。（四）其他天然耐药: 区别于获得性 详见于后部分磺胺类： 对氨苯甲酸喹诺酮类：靶位变异、质粒介导的靶位 保护21第21页，共74页。三、细菌耐药性的变迁22第22页，共74页。（一）革兰阳性菌23第23页，共74页。需氧革兰阳性菌的感染较前明显增多特别是甲氧西林(或苯唑西林)耐药株感染的发生率

8、增多由凝固酶阴性葡萄球菌引起的感染也增多这与临床上各种留置导管和人工装置使用的增多有关还出现了耐糖肽类抗生素 (万古霉素和壁霉素) 的肠球菌尤其是耐万古霉素的屎肠球菌等耐青霉素肺炎链球菌在许多国家和地区内传播 24第24页，共74页。25第25页，共74页。常见革兰阳性球菌耐药率26第26页，共74页。（二）革兰阴性菌27第27页，共74页。连续7年分离的最常见革兰阴性菌（株数）28第28页，共74页。常见革兰阴性细球菌耐药率29第29页，共74页。四、抗菌药物的合理应用30第30页，共74页。（一）抗菌药物不合理使用现象 不确当的预防性使用 无指征的治疗性使用 不必要的使用广谱抗生素、联合用

9、药 缺少细菌学和药敏知识的不确当经验性用药 缺少抗生素知识的不确当用药选择和给 药方案 抗菌药物疗程过长31第31页，共74页。（二）合理用药一般原则：5R原则Right Drug to the Right Patient in the Right Dose by the Right Route at the Right Time.按正确的途径在恰当的时间对适当的病人按正确的剂量使用正确的药物。个体化原则每一种药物与每一位患者间的“适配度”32第32页，共74页。(三）抗菌药物合理用药的定义 在有明确指征下，选择适宜药物（核心是病原学检查与药敏试验！），并采用适当的给药途径、剂量和疗程，最大限

10、度的发挥药物的治疗和预防作用，以达到杀灭病原体和（或）控制感染的目的，同时采用各种相应措施防止和减少各种不良反应的发生。（戴自英实用抗菌药物学1992）33第33页，共74页。（四）抗菌药物应用基本原则 及时确立感染及其病原学诊断，在获得 病 原学 确诊前及时给与初始经验性治疗： 适当时间、适当部位、适当方式获取检验标本 抗生素应用之前、严格无菌操作：最好 分离出的病原菌应行药物敏感试验34第34页，共74页。熟悉各种抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性、 药代动力学特点、耐药情况、不良反应及 其适应症。 天然耐药：肠杆菌大环内酯类、克林霉素，鲍曼不动杆菌氨苄西林钠、阿莫西林、第一代头孢菌素，铜绿假单胞

11、菌氨苄西林钠、阿莫西林、第一、二代头孢菌素、头孢噻肟、头孢曲松，嗜麦芽窄食单胞菌亚胺培南 获得耐药：MRSA、VRE35第35页，共74页。 临床病情严重程度评价与判断。 注意患者生理、病理、免疫状态。 制定适当的给药方案（PK/PD）： 给药方案的制定与优化 指导经验用药 新抗感染药物或新剂型研究 体内抗感染药物后效应 研究蛋白结合率对药效的影响 体内细菌耐药性研究 建立抗感染药物药敏试验临界浓度36第36页，共74页。严格掌握抗菌药物联合应用的指征：无关、相加、协同、拮抗。 避免过分依赖抗菌药物：人体内在因素、其他治疗方法。 适时进行抗菌药物疗效评估与药物调整：药效学、药动学、PK/PD。

12、 合理掌握抗菌药物疗程。37第37页，共74页。（四）抗菌药物应用指导性文件抗菌药物临床应用指导原则 抗菌药物分级管理 普通外科类切口手术围手术期预防应 用抗菌药物管理实施细则 剖宫产手术围手术期预防应用抗菌药物管理 实施细则38第38页，共74页。第39页，共74页。五、常见耐药细菌 的防治建议40第40页，共74页。（一）铜绿假单胞菌 多重耐药 对多种药物天然耐药粒细胞减少和其他铜绿假单胞菌严重感染：抗假单胞菌的青霉素（羟基青霉素、乙酰氨基青霉素）、加酶抑制剂复合药或头孢他啶与氨基甙类联合应用41第41页，共74页。 多重耐药的铜绿假单胞菌：美罗培南、哌拉西林/他唑巴坦、头孢吡肟、头孢哌酮

13、/舒巴坦、头孢他啶、环丙沙星 加 丁胺（妥布）/氨曲南初代敏感菌株治疗34天后可能发生耐药， 测试重复分离菌株是必要的 42第42页，共74页。（二）鲍曼不动杆菌 近年来已成为临床主要病原菌(大约排序第5位) 对全部氨基青霉素、第一二代头孢、第一代喹诺酮天然耐药，甚至出现对所有抗假单胞菌抗菌药耐药、仅对粘菌素敏感的“泛耐药菌株（PDR）” 包括头孢他啶在内的第三代头孢菌素敏感率很低，不适应用于治疗此类菌的感染,除非有满意的药敏结果 头孢哌酮/舒巴坦钠或亚胺培南阿米卡星、环丙沙星，喹诺酮+AMG/利福平，亚胺培南+多粘菌素B+利福平，含多粘菌素E的多种联合方案。43第43页，共74页。（三）嗜麦

14、芽窄食假单孢菌 对 -内酰胺类包括亚胺培南天然耐药 首选磺胺类（TMP/SMZ）、喹诺酮类或 替卡西林/克拉维酸 可能有效：头孢哌酮/舒巴坦、头孢他啶、 哌拉西林/他唑巴坦44第44页，共74页。（四）甲氧西林耐药的金葡菌【MRSA】HA-MRSA医院获得性：糖肽类（替考拉宁、万古霉素），脂肽类（达托霉素），口恶唑烷酮类（利奈唑胺）。CA-MRSA社区获得性：-内酰胺类耐药，多重耐药菌株发生率低；环丙沙星、克林霉素。 减少糖肽类抗生素应用，有助于延缓VRSA的产生。45第45页，共74页。（五）万古霉素耐药的金葡菌【VRSA】由万古霉素耐药的肠球菌（VRE）将耐药基因vanA转移给金葡菌形成。

15、 包括VISA、h-VRSA，后者更常见。利奈唑胺、达托霉素、替加环素、头孢吡普、奎奴普丁、达福普丁。46第46页，共74页。（六）耐万古霉素的肠球菌【VRE】 VRE有5个表型，VanA对万古霉素、替考拉宁高水平耐药，VanB对万古霉素中等水平耐药，对替考拉宁通常敏感。 根据是否对青霉素敏感：青+庆，壁+庆。 粪肠球菌：青G、氨苄西林、呋喃妥因、磷霉素 尿肠球菌：利奈唑胺、链阳霉素。47第47页，共74页。（七）青霉素耐药肺炎链球菌【VRE】 青霉素MIC2.0:头孢曲松、噻肟、阿莫西林、氨苄西林、泰利霉素、大剂量青霉素（ 1000万U/d，有争议） 青霉素MIC 4.0：万古利福平；非脑膜

16、炎，曲松、噻肟、大剂量氨苄西林、碳青霉烯（厄他培南）；呼吸系统，喹诺酮、泰利霉素。48第48页，共74页。（八）肺炎克雷白杆菌 产ESBLs：碳青霉烯。 产KPC/金属酶：多粘菌素E。49第49页，共74页。50第50页，共74页。（九）肺炎克雷白杆菌 产ESBLs：碳青霉烯。 产KPC/金属酶：多粘菌素E。51第51页，共74页。免疫缺陷者感染临床表现不典型致病原一般对健康者不致病或少致病混合感染多，病原菌难定多系统功能紊乱，必要检查受限52第52页，共74页。53第53页，共74页。合理用药基本原则及早确立致病原熟悉药物特性(抗菌特性、药动学特性、不良反应等)病员状况(生理特点、肝肾功能、

17、免疫状况)避免滥用(预防用药、局部用药、病毒感染、联合用药)正确的给药方案54第54页，共74页。基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药55第55页，共74页。 耐药革兰阳性菌感染的 特点及其治疗56第56页，共74页。革兰氏阳性菌耐药趋势 美国（19801998）NNIS, Various Reports0102030405060708090100197519801985199019952000MRSEMRSA耐药菌百分比PRSP57第57页，共74页。MRSA/MRSE 感染率越来越高美国NNIS (1991) 24.8%澳大利亚

18、(1992)28% 日本 (1993)53%欧洲ICUs (1993)60% 上海华山医院 (1985)24%天津 (1988)47%北京协和医院 (1995)44%上海华山医院 (1996)72%*60%表皮葡萄球菌为MRSE(美国)*52%凝固酶阴性葡萄球菌为MRSCoN(北京协和)Data:1. File on Lilly Laboratory 2.J Hosp Inf, 1992; 20: 113-1193. Kahsenshogaku Zassih, 1993; 67: 795-8074. JAMA, 1995; 8: 639-6445. 天津医药，1989; 12: 7386. 临

19、床微生物学，1996; 2(3): 1-47. 中华传染病杂志，1996; 14(3): 148-151MRSA分离率58第58页，共74页。0%40%80%上海(1996)10北京协和医院(1985)9天津(1988)8浙江(1991)7上海(1985)6上海(1978)5MRSA 分离率 中国院内感染MRSA/MRSE的分离率*研究证明：MRSA/MRSE已成为临床最重要的致病菌之一，其感染率越来越高5% (10/200）24%(30/125）25.9%(44/170）47%(55/117)44%(140/315)72% (164/228)59第59页，共74页。长期住院 (14天)ICU

20、前期使用抗生素外科手术烧伤侵入性治疗慢性疾病老年病人MRSA/MRSE 感染的危险因素60第60页，共74页。MRSA、MRSE 严重感染的治疗万古霉素： 30mg/kg分二次静滴 败血症、G+心内膜炎： 36W 瓣膜修补术后G+心内膜炎： 6W阿米卡星 利福平61第61页，共74页。细菌耐药性的防治策略 合理使用抗微生物药物，建立细菌耐药性监测网 医院中严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染 根据细菌耐药性的变迁情况，有计划地将抗微生物药物分期、分批地交替使用 寻找和研制新的抗微生物药物 62第62页，共74页。六、热点问题63第63页，共74页。（一）抗生素治疗无效的几种情况出现耐药菌株抗生素的剂量不够，局部组织的浓度不足患者是复合性感染，抗生素所针对的细菌不是来自病灶抗生素针对的细菌是来自于病灶但不是致病菌病灶不易清除：肺病灶尚未引流病灶不能充分引流，细菌不断发生耐药菌株或出现细菌的变迁。长期应用抗生素，不断进行细菌学调查真菌感染或其他特殊的微生物感染64第64页，共74页。（二）经验性治疗 经验性治疗的依据：绝不是个人狭隘经验某类（种）感染病原谱及其流行病学分布规律和相关危险因素 临床病情：严重程度、免疫状态、用药限制因素（肝、肾功能、年龄等） 抗菌药物知识 当地耐药情况 指南和循证医学证据65第65