医学专题血脑屏障ppt

1、 第三章 机体对药物的作用药动学是研究机体对药物的处置(drug disposition)，即药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、代谢(metabolism)及排泄(excretion)过程的动态变化。2021/7/20 星期二1第一节 药物的体内过程一 、 药物的跨膜转运（一）被动转运(passive transport) 是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧，其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比。特点：1.不需消耗ATP。 2.只能顺浓度差转运。2021/7/20 星期二21简单扩散(simple diffusion) 又称脂溶扩散（lip

2、id diffusion），脂溶性的药物可溶于脂质而通过细胞膜。（1）药物的脂/水分配系数（lipid/aqueous partition coefficient)愈大，在脂质层的浓度愈高，跨膜转运速度愈快。 （2）解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；非解离型极性小，脂溶性大，容易跨膜扩散。 （3）非解离型药物的多少，取决于药物的解离常数（Ka）和体液的pH，可用Henderson-Hasselbach公式说明。式中pKa是解离常数的负对数值。2021/7/20 星期二3（4）弱酸性药物HA/A- =log-1（pKa - pH）（5）弱碱性药物BH+/B=log-1（pKa - pH）（6）当

3、pH=pKa时，HA=A-或BH+=B，pKa是等于弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值。根据药物的pKa值和环境的pH值之差，可算出简单扩散达到动态平衡时，解离型和非解离型药物的比值。（7）弱酸性药物在酸性环境中不易解离，在碱性环境中易解离。2021/7/20 星期二4（8）弱碱性药物则相反，在酸性环境中大部分解离，在碱性环境中不易解离。（9）每个药物都有特定的pKa值。（10）某些酸性或碱性药物的pKa值与酸性强度的关系：其酸性药物pKa越低，酸性越强；碱性药物pKa越高，碱性越强。（11）在生理pH变化范围内，弱酸性和弱碱性药物大多数呈非解离型，被动扩散较快。（12）一般说，pK

4、a37.5的弱酸药及pKa710的弱碱药受pH的影响较大。强酸、强碱，以及极性强的季铵盐因可全部解离，故不易透过生物膜，而难于吸收。2021/7/20 星期二52滤过(filtration)又称水溶扩散（aqueous diffusion）是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物。借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程。3. 易化扩散(facilitated diffusion)又称载体转运（carrier transport）是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质通透酶（permease）帮助而扩散。不需要供应ATP。 2021/7/20 星期二6膜上还存在多种离子通道（ion c

5、hannel protein）可分别选择性地与Na+、K+、Ca+结合形成通道，允许相应的离子迅速地顺着浓度差移动。如果离子通道蛋白的开放和关闭，主要受膜两侧电位差的影响，称电压依赖性通道（voltage dependent channel,VDC);主要受化学物质决定，称化学依赖性通道(chemical dependent channel,CDC)。2021/7/20 星期二7（二）主动转运(active transport)又称逆流转运（countercurrent transport）其转运需要膜上的特异性载体蛋白，需要消耗ATP，特点是分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧转运到较高的一

6、侧。如：钠、钙、氢、胺泵等。特点：1.可发生饱和现象 2.可出现竞争性抑制 3.缺氧或抑制能量产生的药物可抑制 主动转运2021/7/20 星期二8（三）膜动转运(cytosis)：大分子物质的转运伴有膜的运动，称膜动转运。1胞饮(pinocytosis) 又称吞饮或入胞。某些液态蛋白质或大分子物质，可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内。2胞吐(exocytosis)又称胞裂外排或出胞。某些液态大分子物质可从细胞内转运到细胞外，如腺体分泌及递质的释放等 。2021/7/20 星期二9二 药物的吸收和影响因素（一）药物的吸收吸收（absorption)是指药物从用药部位进入血液循环的过程。

7、1.消化道吸收（小肠）2.注射部位吸收3.呼吸道吸收4.皮肤和粘膜吸收2021/7/20 星期二10（二）影响药物吸收的因素1.药品的理化性质2.首关效应（first-pass effect）口服药物在胃肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，有些药物在通过肠粘膜及肝脏，部分可被代谢灭活而使进入体循环的药量减少，药效降低。3.吸收环境2021/7/20 星期二11三 药物的分布和影响因素（一）药物的分布：药物吸收后，通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布。1.与血浆蛋白结合2.局部器官血流量3.组织的亲合力4.体液的pH值和药物的理化性质2021/7/20 星期二125 体内屏障（1）血-

8、脑屏障（blood-brain barrier)：血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障，称血脑屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定。（2）胎盘屏障(placental barrier)：将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用，称胎盘屏障。2021/7/20 星期二13四、药物的代谢药物代谢是指药物在体内发生的结构变化。大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其他组织，被有关的酶催化而进行化学变化。这些酶往常己惯称为药物代谢酶，简称药酶。药物生物转化的意义在于：使药理活性改变。由活性药物转化为无活性的代谢物，称灭活；由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物，称活化。20

9、21/7/20 星期二14（一）药物代谢的反应药物在体内代谢的步骤，常分为两组：其反应方式第一相：有氧化、还原及水解反应；和第二相为结合反应。1. 第一相反应（1）氧化反应：包括羟化、醇或醛的脱氢、脱胺氧化等。这些反应可分别通过微粒体酶系或非微粒体酶系催化。1）微粒体酶系催化的反应2）非微粒体酶系催化的反应和酶系：醇或醛的脱氢、单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化。（2）还原反应（3）水解反应2021/7/20 星期二152 第二相反应 第二相反应即结合反应（1）与葡萄醛酸结合1）醚型或O-葡糖醛酸苷2）酯型葡萄醛酸苷3）硫醚或S-葡萄酸苷4）N-葡糖醛酸苷2021/7/20 星期二16（2

10、）与硫酸结合（3）乙酰化结合（4）氨基酸结合（5）谷胱甘肽结合（6）甲基化 1）O-甲基化 2）N-甲基化2021/7/20 星期二17（二）肝微粒体混合功能氧化酶系1 肝微粒体酶系氧化药物的过程 混合功能氧化酶系又称单加氧酶系，能催化药物等外源性物质的代谢。此酶系存在于肝细胞内质网上，微粒体是肝细胞匀浆超速离心内质网碎片形成的微粒。其中，主要的氧化酶系是细胞色素P-450，其结构与血红蛋白相似，有以Fe 2+为中心的血红素。由于与CO结合后的吸收主峰在内450nm处，故名P-450酶系。 2021/7/20 星期二18P-450酶系氧化药物的过程见图1. 复合：药物首先与氧化型细胞色素P-4

11、50 Fe3+结合成复合物。2.还原：P-450 Fe3+-药物接受还原辅酶提供的电子，由辅酶细胞色素C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物。3. 接受一分子氧；P-450 Fe2+药物中的低铁血红素能与分子氧结合。2021/7/20 星期二194.再接受电子还原： O2PFe2+药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧。5. 氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水。同时，P-450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P-450- Fe3+ 。因此可被反复利用用而起催化作用。2021/7/20 星期二202.

12、 药物对肝微粒体酶系的影响某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制。因而影响该药本身及其他药物的作用，在临床合并用药时应注意。2021/7/20 星期二21（1）酶的诱导：有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢。药酶诱导作用（induction of microsomal enzyme activity) 可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异及性别差异等。如乙醇可诱导药酶，使其活性增高，可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速。苯巴比妥、水合氯醛、甲丙氨酯、苯妥英、利福平等有药酶诱导作用。2021/7/20 星期二22特别是苯巴比妥的药酶诱导

13、作用很强，连续用药可使抗凝血药和双香豆素破坏加速，使凝血酶原时间缩短，突然停用苯巴比妥后，又可使双香豆素血药浓度升高。巴比妥类、甲丙氨酯、氯氮卓等连续用药，也能加速自身代谢，而产生耐药性。孕妇在产前两周服用苯巴比妥60mg/日，可诱导新生儿肝微粒体酶，促进血中游离胆红素与葡糖醛酸结合后从胆汁排出，可用于预防新生儿的脑核黄疸。2021/7/20 星期二23（2）酶的抑制有些药物如氯霉素、对氨水杨酸、异烟肼、保泰松等能抑制肝药酶活性(inhibition of microsomal enzyme activity).氯霉素与苯妥英合用，可使苯妥英在肝内的生物转化减慢，血药浓度升高，甚至可引起毒性反

14、应。2021/7/20 星期二24五 、 药物的排泄1肾脏排泄2胆汁排泄3乳腺排泄4其他 药物可从肠液、唾液、泪水或汗液中排泄。2021/7/20 星期二25第二节药物代谢动力学基本概念一 血药浓度 时间线的意义（drug concentration-time curve)血药浓度（mg/L） 药峰时间 peak time,Tmax 药峰浓度Peak concentration,Cmax安全范围最低中毒浓度 最低有效浓度代谢排泄过程吸收分布过程潜伏期Latent period持续期Persistent period残留期Residual period时间2021/7/20 星期二26三、生物利

15、用度（fraction of bioavailability,F) 是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度的一种量度。血药浓度最低有效浓度（MEC）ACB三种制剂A、B、C的药-时曲线比较时间2021/7/20 星期二27药物制剂的生物利用度测定一般是用非血管途径给药（如口服，po）的药-时曲线下面积（area under concentration-time curve,AUC)与该药参比制剂如静注（iv）或相同途径给药（po）后的AUC比值，以吸收百分率表示。根据试验制剂（test formulation，t）和参比制剂（reference formulation，r）给药途径的异同，可分

16、为绝对生物利用度（absolute bioavailability）和相对生物利用度（relative bioavailability）。加之，考虑到剂量可能不同，故计算通式如下： 绝对生物利用度 F=AUCpo.Div/AUCiv.Dpo x 100% 相对生物利用度 F=AUCt.Dr/AUCr.Dt x 100%2021/7/20 星期二28 四 表观分布容积药物在体内分布是不均匀的。当药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量与血药浓度的比值称表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd 或V。意义：在于表示药物在组织中的分布范围广不广，结合程度高不高

17、。Vd值的大小与血药浓度有关。血药浓度越高， Vd越小：反之， Vd越大。Vd在0.140.29 L/kg，表明药物主要在细胞外分布， Vd接近0.6 L/kg，则为细胞内外分布。2021/7/20 星期二29五、速率过程和有关参数1. 一级动力学 （first order kinetics) 是指药物的转运或消除速率与血药浓度成正比, 即单位时间内转运或消除某恒定比例的药量。此恒定值即速率常数k。消除半衰期（elimination half life，t 1/2）：指血药浓度降低一半所需要的时间。 t =0.693/k2021/7/20 星期二30 2、零级动力学零级动力学（zero-ord

18、er kinetics)是指单位时间内吸收或消除相等量的药物，也称恒量吸收或消除动力学。清除率（clearance，CL）是指在单位时间内，从体内清除表观分布容积的部分，即每分钟有多少毫升血中药量被清除，其单位为ml.min-1.kg-1。2021/7/20 星期二31 六、房室模型房室模型（compartment model)是假设人体作为一系统,内分若干房室。1. 一室开放型模型(open one compartment model) 用药后药物进入血循环并迅即分布到全身体液和各组织器官中，而迅速达到动态平衡，则称此系统为一室开放型 模型或一室模型。2021/7/20 星期二322.二室开放型模型 二室开放型模型(open two compartment model)表示药物在体内组织器官中的分布速率不同，药物首先进入分布容积较小的中央室，然后较缓慢地进入分布容积较大周边室。 大多数药物在体内的转运和分布符合二室模型。2021/7/20 星期二33 3. 分布相与消除相许多药物在快速静注后，药时曲线有两个时相，显示二室模型分布特征：（1）分布相 ：给药后血药浓度迅速下降，表示药物立即随血流进入中央室，然后再分布到周边室。（2）消除相 ：分布渐达到平衡后，表示血药浓度的下隆主要是由于药物从中央室消除。20