慢性咳嗽以及气道炎症概述

1、慢性咳嗽以及气道炎症概述咳嗽咳嗽是一种重要的防御机制，可帮助清除气道内的分泌物以及外来物质咳嗽是患者就诊的最常见原因之一咳嗽是呼吸道感染播散的重要因素，频繁的咳嗽可能引起多种并发症咳嗽的分类依据持续时间，将咳嗽分为：急性咳嗽：持续时间 3周慢性咳嗽：持续时间 3周一般急性咳嗽的病因是普通感冒在非吸烟者、未服用血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、胸透无可疑征象的人群中，慢性咳嗽几乎100%由鼻后滴漏综合征（PNDS）、哮喘和/或胃食管返流（GERD）引起咳嗽的分类（更新）依据持续时间，将咳嗽分为：急性咳嗽：持续时间 8周急性咳嗽的病因主要包括上下呼吸道感染；哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）和支

2、气管扩张等疾病的急性恶化；肺栓塞和心衰等危及生命的疾病；环境、职业因素亚急性咳嗽的病因除包括肺炎等严重疾病、百日咳、慢性支气管炎急性恶化（AECB）外，其他与慢性咳嗽类似慢性咳嗽慢性咳嗽的流行病学慢性咳嗽的主要病因ACCP循证医学指南：慢性咳嗽的主要病因对于非吸烟人群，慢性咳嗽的主要病因：UACS（上气道咳嗽综合征）哮喘NAEB（非哮喘嗜酸粒细胞性支气管炎）GERD（胃食管返流病）其他外界刺激引起的慢性咳嗽：吸烟服用ACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）ACCP循证医学指南：慢性咳嗽的主要病因国内的数据：慢性咳嗽的主要病因哮喘患者的慢性咳嗽哮喘是由多种细胞和细胞组分参与作用的慢性气道炎症性疾病这种

3、慢性炎症与气道高反应性相关,而气道高反应性可引起喘息、气短、 胸闷和咳嗽等症状反复发作,尤其在夜间和清晨这些症状发作通常与肺内广泛可变的气流阻塞相关,这种气流阻塞一般 可自发或经治疗后缓解根据症状分为典型哮喘：伴有呼吸困难和气流阻塞的症状咳嗽变异性哮喘 （ CVA，cough variant asthma）：咳嗽是主要或者惟一的症状，无呼吸困难和气流阻塞哮喘患者的慢性咳嗽ACCP与哮喘相关的慢性咳嗽诊疗指南对于慢性咳嗽的患者，应该考虑哮喘是最常见的潜在病因对怀疑CVA的患者，若应用体格检查、肺活量测定等方法无法确定，可应用醋甲胆碱吸入激发试验。只有经特异的抗哮喘治疗咳嗽能缓解才可确诊；若无法确

4、诊可进行经验性治疗UACS患者的慢性咳嗽UACS（上气道咳嗽综合征）原为鼻后滴流综合征（PNDs），是临床上引起慢性咳嗽的重要原因PNDS是指由于鼻、鼻咽及鼻窦的病变，其分泌物后流到咽后壁、会厌甚至气管内，从而导致咳嗽 ACCP咳嗽指南委员会推荐：对于与上气道异常相关的慢性咳嗽，应用UACS这一术语替代PNDS进行诊断更准确UACS患者的慢性咳嗽UACS不是某一种特定疾病，诊断需要根据症状、体征、影像学检查和对治疗的反应来确定特定治疗后咳嗽症状的改善和缓解，是确诊UACS相关性咳嗽的必需条件。50%的患者因普通感冒就医主要包括鼻炎（包括过敏性鼻炎、常年非过敏性鼻炎等）、鼻窦炎。其中过敏性鼻炎是

5、慢性咳嗽的常见原因NAEB患者的慢性咳嗽非哮喘性嗜酸细胞支气管炎（ NAEB）定义为有慢性咳嗽症状，没有可变性气道阻塞的症状和客观指征，气道反应性正常，痰中发现嗜酸粒细胞增多病理表现为支气管粘膜和粘膜下组织嗜酸粒细胞性炎症NAEB的病因尚不清楚，与哮喘一样，可能与职业过敏原或常见吸入过敏原的暴露有关两项前瞻性研究结果显示，在慢性咳嗽病因中，NAEB引起的慢性咳嗽比例分别为13%和11%，更高有达33%的报道在我国广州地区，NAEB可引起22.4%的慢性咳嗽；NAEB患者发生夜间咳嗽的比例为23%慢性咳嗽与气道炎症已有应用不同监测技术的研究显示慢性咳嗽患者存在气道炎症反应多种炎性细胞参与慢性咳嗽

6、的气道炎症反应过程气道炎症引起慢性咳嗽的机制可能是释放出许多炎症介质或因子，提高咳嗽感受器（cough receptors）的敏感度，使气道感觉神经末梢更容易被激活Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med 2004; 169: 15-19Carr MJ,et al. Respiratory Physiology & Neurobiology 2006;152:298311慢性咳嗽与气道炎症慢性咳嗽患者的气道炎症几种常见慢性咳嗽的气道炎症白三烯是重要的炎症介质白三烯在气道炎症发生中的作用慢性咳嗽患者气道各种炎症介质水平升高研究人群： 22例特发性咳嗽

7、 20例嗜酸性支气管炎（EB）/咳嗽变异性哮喘（CVA） 20例非哮喘性慢性咳嗽 18例正常人群检测指标：诱导痰上清液中的组胺、半胱氨酰白三烯、前列腺素D2和E2、IL-8浓度、细胞计数慢性咳嗽患者气道组胺水平升高痰中组胺浓度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括咳嗽变异性哮喘（CVA）/嗜酸粒细胞性支气管炎（EB）、不明原因慢性咳嗽痰液中组胺浓度显著高于正常人群Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-192.610.23.38.0024681012正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽pp痰中PGE2浓

8、度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽等痰液中前列腺素浓度高于正常人群痰中PGD2浓度(ng/ml)Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-190.72.12.11.300.511.522.5正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽0.31.71.51.200.20.40.60.811.21.41.61.8正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者气道前列腺素水平升高pppp痰中白三烯浓度(ng/ml)不同类型慢性咳嗽患者，包括CVA/EB、非哮喘性慢性咳嗽

9、与不明原因慢性咳嗽痰液中白三烯浓度高于正常人群，其中在CVA/EB患者中尤为显著慢性咳嗽患者白三烯浓度显著增加Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-191.15.32.21.30123456正常CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽p痰中嗜酸粒细胞(%)CVA/EB患者嗜酸粒细胞水平高于正常人群Birring SS et al. Am J Reapir Crit Care Med, 2004; 169: 15-190CVA/EB非哮喘性慢性咳嗽不明原因慢性咳嗽慢性咳嗽患者气道嗜酸粒细胞水平升高正常p慢性咳嗽与

10、气道炎症慢性咳嗽患者的气道炎症几种常见慢性咳嗽的气道炎症白三烯是重要的炎症介质白三烯在气道炎症发生中的作用炎症细胞肥大细胞嗜酸粒细胞淋巴细胞树突状细胞巨噬细胞中性粒细胞组织细胞气道上皮细胞气道平滑肌细胞气道内皮细胞纤维母细胞和肌成纤维细胞气道神经细胞炎症介质趋化因子半胱氨酰白三烯细胞因子组胺一氧化氮前列腺素效应支气管痉挛血浆渗出粘液分泌气道高反应性气道重塑典型哮喘和CVA患者的气道炎症Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯浓度( ng/ml) p哮喘患者

11、痰液中白三烯浓度显著高于正常人群Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882哮喘患者白三烯水平显著升高5.8611.1024681012正常人群CVA pCVA患者支气管灌洗液中嗜酸粒细胞水平显著高于正常人群Niimi A, et al. Eur Respir J 1998; 11: 1064106900正常人群CVACVA患者气道嗜酸粒细胞水平升高痰中嗜酸粒细胞(%)NAEB患者痰液中ECP以及组胺浓度高于正常人群ECP （10 ng/ml）组胺（ng/ml）NAEB患者的气道炎症Brightling C

12、E, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882168020406080100120140160180正常NAEB正常NAEBpp白三烯浓度( ng/ml)Brightling CE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162: 878 882NAEB患者的气道炎症024681012正常人群NAEBNAEB患者痰液中白三烯浓度高于正常人群 p痰中嗜酸粒细胞下降倍数辣椒素倍增浓度NAEB患者痰中嗜酸粒细胞的下降与辣椒素浓度倍增正相关，表明气道炎症与咳嗽有相关性C.E. Brightling,e

13、t al. Eur Respir J 2000; 15: 682686NAEB患者的气道炎症1003010310.30-0.50.00.5 1.01.52.02.53.03.5UACS患者的气道炎症过敏性鼻炎是上气道咳嗽综合征（UACS）的一种常见类型哮喘和过敏性鼻炎是同一种炎性疾病共同的触发因素接触过敏原后产生相似的炎症级联反应半胱氨酰白三烯是上、下呼吸道共同的炎症介质有共同的炎症细胞浸润两者相互关联，途径包括全身炎症介质的传递Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention:

14、 A Pocket Guide for Physicians and NursesCasale TB, et al. Clin Rev Allergy Immunol 2001;21:2749Workshop Expert Panel Management of Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) Pocket GuideKay AB. N Engl J Med 2001;344:3037Varner AE, Lemanske RF Jr. In: Asthma and Rhinitis. 2nd ed. Oxford, UK:

15、Blackwell Science, 2000:11721185Togias A J. Allergy Clin Immunol 2000;105(6 pt 2):S599S604Togias A.Allergy 1999;54(suppl 57):94105哮喘和过敏性鼻炎相似的粘膜内炎症 Bousquet J, et al. J Allergy Clin Immunol 2001;108(suppl 5):S148S149嗜酸粒细胞浸润过敏性鼻炎支气管哮喘鼻粘膜支气管粘膜过敏性鼻炎和哮喘速发、迟发相反应白三烯数量均显著增加Kay AB N Engl J Med 2001;344:3037

16、Casale TB et al Clin Rev Allergy Immunol 2001;21:2749 速发相反应 迟发相反应 T 细胞炎症介质 白三烯组胺过敏原细胞因子先期合成的炎症介质 白三烯前列腺素血小板活化因子嗜酸粒细胞 膜IgE抗体 肥大细胞Yousuf M. Al Suleimani, et al. Pharmacology and Therapeutics, 2007; 114: 233-260急性症状 抗原递呈 抗原 先天或环境因素 白三烯、组胺、前列腺素等延迟症状 CD4+细胞 TH2细胞 B淋巴细胞 抗体IgE IgE-肥大细胞复合物 炎症 +过敏性鼻炎发生的病理机制过

17、敏性鼻炎患者的气道炎症de Graaf-in t Veld C,et al.Clin Exp Allergy. 1996;26(8): 903-8 过敏性鼻炎患者白三烯和嗜酸粒细胞水平显著升高对照组 对照组 过敏性鼻炎 LTC4/LTD4/LTE4水平（pg/mL）pp过敏性鼻炎 0369121518210P=0.0023 嗜酸粒细胞(%)0慢性咳嗽与气道炎症慢性咳嗽患者的气道炎症几种常见慢性咳嗽的气道炎症白三烯是重要的炎症介质白三烯在气道炎症发生中的作用膜磷脂花生四烯酸LTA4LTC4LTD4LTE4LTB4磷脂酶A25-脂氧酶转运白三烯的代谢途径CysLT1CysLT1R嗜酸粒细胞 肥大细

18、胞巨噬细胞等炎性细胞组织细胞造血干细胞BLTR中性粒细胞LT：白三烯CysLT1R：半胱氨酰白三烯受体1Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56白三烯受体在外周血细胞中的表达Figueroa DJ,et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233B淋巴细胞碱性粒细胞巨噬细胞单核细胞中性粒细胞嗜酸粒细胞T细胞多能造血干细胞白三烯受体在炎症细胞的表达单核细胞 肺巨噬细胞B淋巴细胞嗜酸粒细胞Figueroa DJ,et al. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:226233Globa

19、l Initiative for Asthma:Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006白三烯是重要的炎症介质在各种炎症细胞中都有白三烯受体的表达白三烯受体在大/小气道的表达中心气道周围气道 Evans J, et al. Clin Exp Allergy Rev 2001;1:142-4呼吸性细支气管上皮平滑肌肺泡肺泡管慢性咳嗽与气道炎症慢性咳嗽患者的气道炎症几种常见慢性咳嗽的气道炎症白三烯是重要的炎症介质白三烯在气道炎症发生中的作用白三烯参与气道炎症发生的各个环节在骨髓组织，与GM-CSF及IL-5协同促进造血干细胞

20、的生长及后来的分化帮助嗜酸粒细胞募集在嗜酸粒细胞移行至炎症处后，白三烯可以延长细胞的存活时间，从而帮助维持炎症反应增加细胞因子和其他炎症介质因子的活性及生成增加气道炎症的指示标志一氧化氮的产生在支气管收缩、气道重塑及平滑肌细胞增生的过程中均起到作用William Busse and Monica Kraft. Chest 2005;127;1312-1326白三烯的生物学作用 Hay DWP. Chest 1997;111:35S-45S气道平滑肌炎症细胞(如肥大细胞, 嗜酸粒细胞)气道上皮感觉神经(C-纤维)半胱氨酰白三烯 水肿血管粘液分泌增加降低粘液转运嗜酸粒细胞流入气道释放阳离子蛋白,

21、损伤上皮细胞收缩 和增生 支气管收缩粘液分泌增加白三烯的生物学作用水肿嗜酸粒细胞募集白三烯对嗜酸粒细胞的募集作用William Busse and Monica Kraft. Chest 2005;127;1312-1326LTD4 能够增强嗜酸粒细胞黏附分子的表达以及定向移行细胞黏附分子表达 细胞趋化性固有表达 随机移行 LTD4刺激移行 MAC1平均荧光度ppLTD4刺激表达 020406080100120140020406080100120140p0.001 嗜酸粒细胞计数白三烯与其它炎症介质的相互作用细胞因子和其它炎症介质也会增强半胱胺酰白三烯的活性及生成半胱胺酰白三烯 CysLTs细胞因子和其它炎性介质(IL-4、IL-5、IL-13、TNF、MIP、NO、GM-CSF等)Dahlen SE.Euro J Pharm 2006;533:40-56M. Peters-Golden,et al. Clinical and Experimen