齐鲁医学GnRHa与内异症、不育和癌-郎景和

1、促性腺激素类似物、癌症、子宫内膜异位症与不育（GnRH-a，Cancer，Endometriosis and Infertility）中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院 郎景和2021/10/23 星期六1GnRH-a 1971年Andrew Schally 分离、合成获诺贝尔奖稳定性、受体亲和性、缓释（半衰期长）、效价是天然100倍GnRH-A国际会议1988、1990、1993、1996、1999、2001、20032021/10/23 星期六22021/10/23 星期六3促性腺激素释素类似物（1）GnRH - analogues GnRH激动剂（GnRH-agonists） G

2、oserelin 戈舍瑞林 诺雷德 Leuprorelin 亮丙瑞林 抑那通 Triptorelin 曲普瑞林 达菲林 Triptorelin 曲普瑞林 达必佳 Buserelin 普舍瑞林 Nefarelin 纳法瑞林2021/10/23 星期六4促性腺激素释素类似物（2）GnRH - analogues GnRH激动剂（GnRH-agonists） Abarelin (有望2003年8月通过FDA) Cetrotide (CET sereno inte SA) Non-peptide (orally active) TAK-013 NB1-429222021/10/23 星期六52021/

3、10/23 星期六6GnRH-a的作用及应用（1） 镇压（Suppress）性激素 消耗下丘脑-垂体传导的突触前物质，产生降调节作用，抑制垂体促性腺激素释放，LH FSH ，抑制卵巢E2.P释放，使体内雌激素水平处于绝断状态。 “可逆的药物去势” 治疗 - 激素依赖性疾病： 子宫内膜异位症、子宫内膜癌 前列腺癌（睾酮），乳癌2021/10/23 星期六7GnRH-a的作用及应用（2） 抑制（Inhibit）中枢性性早熟 （Central Precocious Puberty，CPP） CPP-下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，青春期提前， 8岁，10岁，年龄提前，性激素， GnRH test Gn

4、RH-a 垂体脱敏，分泌抑制，性激素， 第2性症退化，生长减速 2021/10/23 星期六8GnRH-a的作用及应用（3） 控制（control）促性腺激素分泌的动力学 抑制FSH、LH 预防过早黄素化，消除LH峰 促进卵泡生成、增加数量和卵的成熟 ART- 联合COH，提供足够数量的、良好质量的 卵子 AIH/IVF/ET2021/10/23 星期六9GnRH-a的作用及应用（4） 开发（exploit）对外周组成细胞及细胞因子的作用 某些局部组成的GnRH受体表达及存在GnRH结合 位点发挥直接的抑制作用 卵巢癌、乳癌、子宫肌瘤、子宫腺肌瘤、子宫 内膜异位症 TIMP-1 、TIMP/m

5、mp ，促进维持ECM完整 性2021/10/23 星期六10GnRH激动剂存在3个问题 短暂的刺激性腺激素（FSH、LH）增高，“点火”（flare-up）作用，可使有些症状（如出血）加重 垂体GnRH脱垂后，FSH、LH大幅度下降，大约是2-3周，可以认为是阻抑制的不完善 被胃肠消化，必须注射2021/10/23 星期六11GnRH抑制剂应运而生对垂体-性腺轴更有潜力、更及时的抑制，迅速进入性腺抑制，良好的剂量依赖方式已进入临床实验 Abarelin，Cetrotide 1400 前列腺癌，期临床，效果好， 避免睾丸切除2021/10/23 星期六12口服生效的GnRH-a应运而生 TAK

6、-013 （日本） 口服 10mg/kg 24小时 LH NBI-42922（美国） 口服 5-200mg 灵活，方便，安全，易于耐受和接受2021/10/23 星期六13子宫内膜异位症是生育年龄妇女的常见病子宫内膜异位症是不育的主要原因10% 生育年龄妇女 30%-40% 不育症妇女 20 80% 不育+CPP 30% IVF-ET2021/10/23 星期六14子宫内膜异位症的治疗目的和方针 减缩及去除病灶 减轻及控制疼痛 治疗及促进生育 预防及减少复发2021/10/23 星期六15内异症所致不育 解剖及功能的 内分泌的免疫的 生物学的 生化学的 局部环境的原因多种 机制叠加2021/1

7、0/23 星期六16 不孕患者内异症粘连的发生部位 -Jenkins et al. Obstet Gynecol, 19862021/10/23 星期六172021/10/23 星期六18解剖结构的改变 输卵管粘连、扭曲、伞部活动受限、 梗阻、盆腔粘连 手术是有益的 若解剖正常，其他导致不育的机制通 常是推断性的 Anatomy & Infertility2021/10/23 星期六19LUFS(黄素化卵泡未破裂综合征)LUF HPL 79%EM INF50% Endocrinology & Infertility2021/10/23 星期六20 不排卵、黄体功能不足（30%） 卵子质量不佳

8、影响对卵子的捕捉（Pick up） 影响卵或受精卵的运送 子宫内膜容受性异常 （整合素 3 ） 胚胎质量 着床失败 Biology & Infertility2021/10/23 星期六21月经作为盆腔的“入侵者” Menstruation as the pelvic aggressor内膜异位症 作为“宿主”的反应 Endometriosis: the host response Immunology & Infertility2021/10/23 星期六22 从免疫效应而言，子宫是个特殊部位 (Privileged Site)，以生殖而论，它 “宽容”了胎儿。 但子宫内膜 则不能“分享”在

9、绝大多数 其他组织中的免疫耐受。 当其脱离子宫或进入有免疫能力的环 境时，则成为免疫进攻的对象。 Immunology & Infertility2021/10/23 星期六23 或者EM者耐受下降（The Tolerance Break Down）,引起自动免疫疾病（Autoimmunity Syndrome）激活特异性B细胞抗体NK T细胞抗子宫内膜抗体（Anti-Endometrial Antibodies） 干扰着床内膜自身抗体，抑制精子运动 Immunology & Infertility2021/10/23 星期六24 前列腺素水平（Prostaglandin Levels)上升

10、干扰卵子适时释放 干扰输卵管运动 影响黄体功能 子宫收缩,导致流产 引起CPP，减少性交次数和受孕机会 Biochemistry & Infertility2021/10/23 星期六25腹腔液及细胞因子，抑制精子活动和功能腹腔液量 Fe2+ Fe3+ OHNO合酶巨噬细胞 ROS增加前列腺素水平TNF2、IL6 （特别是在红色病变期） Cytokines & Infertility2021/10/23 星期六26Endometriosis Fertility Index (EFI)2021/10/23 星期六27Least Function Scoring System (LF Score)

11、 For each side, each tube, fimbria, and ovary was scored intraoperatively following any surgical treatment based on its estimated capability to function postoperatively to create a pregnancy.The scoring system was: 4 = Normal 3 = Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunc

12、tional 0 = Absent or nonfunctional2021/10/23 星期六28 The Least Function (LF) score was calculated as the sum of the right and left lowest score assigned to the tube, fimbria, or ovary. The score therefore ranges from 0(both sides absent or nonfunctional) to 8 (both sides normal)LF Score4 = Normal 3 =

13、Mildly dysfunctional 2 = Moderately dysfunctional 1 = Severely dysfunctional 0 = Absent or nonfunctional2021/10/23 星期六29Estimated Cumulation Pregnancy Rates For Each Endometriosis Fertility Index (EFI) (n=1,015)2021/10/23 星期六302021/10/23 星期六31内异症不育的治疗对策 腹腔镜手术是最好的治疗（Laparoscopy） 助孕技术是最好的治疗（ART） 多种因素的

14、考虑（Multi-Factors） 方案的个体化（Individuality）2021/10/23 星期六32 腹腔镜手术是最好的治疗 明确诊断、临床分期（r-ASF）及妊娠评估 分离粘连、恢复解剖、造口 创伤小，痛苦少，恢复快 妊娠率30-80%，期别间差异不显著 （I期-36.4%,II期-31.8%,III期-33.3%,IV期-46.4%） 反复手术不可取(卵巢损害)2021/10/23 星期六33 期待6个周期 受孕率 24% 治疗小于3个周期 受孕率 可达 37.4%-7th GnRH-a Symposium 2003对EM不孕者期待是不明智的积极治疗是值得推崇的2021/10/2

15、3 星期六34Lap + GnRH-a 6个月 12个月 妊娠率相当于单纯Lap 12个月 24个月-7th GnRH-a Symposium 2003仅仅用 Lap 也是不够的 Lap + GnRH-a 效果好2021/10/23 星期六35药 物 治 疗 单纯药物治疗不改善生育状况 复发率高,只能缓解EM症状 手术+药物可减少复发 GnRHa是重症EM治疗和助孕准备的重要选择2021/10/23 星期六36辅助生育技术（Assisted Reproductive Techniques, ART）是积极的、重要的解决内异症不育的措施比较 COH/AIH Vs IVF/ET控制性促排卵（Con

16、trolled Ovarian Hyper-stimulation, COH）丈夫精液授精（Artificial Insemination by Husband, AIH）2021/10/23 星期六37IVF/ET受孕率明显高于COH/AIH 一个IVF/ET周期比6个COH/AIH还高 俄罗斯比较 C.CFSH，HMGFSH，GnRHaHMGFSH， GnRHaC.CFSH 用GnRHa组效果更好，尤适于中、轻度EM 台湾省 2021/10/23 星期六38不同刺激排卵方法组患者的特征、怀孕率和流产率C.C.+FSHHMG+FSHL+FMG+FSHLupline depot 后c.c.+F

17、SH年龄（年）#32.4+3.933.5+3.932.8+3.533.8+3.8不孕时间(年)#3.0+1.93.4+2.33.3+2.33.6+2.4原发性不孕75继发性不孕56怀孕率18/131(13.7%)*+11/59(18.6%)*61/272(22.4%)*+26/72 (36.1%)*流产率4/18(22.2%)2/11(18.2)10/61(16.4%)4/26(15.4%)异位率1/16(1.6%)# 值为平均值+标准差。 *p 0.05, +p 5cm, GnRH-a 一个月， Lap D&T术后GnRH-a 2个月后， 较轻者 COH+AIH术后GnRH-a 2个月后,重

18、者直接 IVF/ET复发病例， GnRH-a 2个月，抽吸“巧囊”,下个月IVF/ETEM Stage III/IV-台北医大 郑启瑞， 20022021/10/23 星期六46 内异症不育诊治初步建议腹腔镜检诊治，解除解剖学因素内分泌调查，解除其他不育因素轻、中度EM，期待半年、指导，进而COH/AIH；不成功 IVF/ET重度EM，或用GnRHa3个月；或直接 IVF/ET Adamson,G.D and Martin DC2021/10/23 星期六47 强调 Active management 期待不可取 GnRH-a治疗后6个月是“黄金时期” GnRH-a后2-3次AIH失败及时转I

19、VF/ET EM是进展性疾病 EM是易于复发的疾病 治疗不孕应当“速战速决”！2021/10/23 星期六482021/10/23 星期六49GnRH-a 治疗EM引起的疼痛GnRH-a 可以有效地控制CPP 89例EM，GmRH-a t add back 2/3 有明显效果 OCS组症状消失20% Germany.20032021/10/23 星期六50GnRH-a治疗EM引起的盆腔粘连机制与用途E 减少粘连形成生长激素释放素VEGF Basic-FGF（成纤维生长因子） 降低凝集过程，纤维形成的频度、范围及程度均下降改变血管的耐受性和免疫反应抑制出血、减少纤维化、降低成纤维细胞侵入基质减少

20、盆腔炎症程度2021/10/23 星期六51GnRH-a治疗子宫腺肌症子宫腺肌症-50%月经多，30%月经少，80%CPP，80%合并肌瘤治疗棘手，无论是手术或是药物GnRH-a 可减缩体积（14天，30%；8周，50%） 可改善症状（80% 缓解）GnRH-a 血管减少，坏死，病变层次趋于清晰，可保子宫，可ART美国65万妇女被切除子宫，40%肌瘤、EM，20%出血，耗资20.5亿。可否用药物？2021/10/23 星期六52GnRH-a对肿瘤的治疗（1）GnRH GnRH-型、 GnRH-型、（ GnRH-）GnRH-R GnRH-R、 GnRH-R“第二GnRH系统”（Second GnRH System）卵巢癌、子宫内膜异位症多表达GnRH- R不同细胞中GnRH-R （Xenopue）和GnRH-R（Sheep）表达不同2021/10/23 星期六53GnRH-a对肿瘤的治疗（2）GnRH-a 可以通过垂体抑制，间接作用肿瘤，抑制细胞增生GnRH-a 也可以连接作用于肿瘤，引起细胞凋亡2021/10/23 星期六54GnRH-a对肿瘤的治疗（3）80%的卵巢上皮癌有