药物效应动力学基础和应用

1、1 药物效应动力学基础和应用Pharmacodynamics血管收缩 心率加快 血压升高 NE-R一、药物的作用与效应药物作用（drug action）:药物与机体靶细胞作用点的结合;药理效应（drug effect）：这种结合所产生的结果;通常均指药物作用与效应的总合；兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低药物不能使机体产生新的功能第一节 药物作用的特征与规律二、药物作用的选择性 (Selectivity)（一）受体与药物作用的选择性：肾上腺素（二）药物的立体结构：奎尼丁、奎宁（三）药物的脂溶性：苯海索、山莨菪碱（四）药物浓度：苯巴比妥、多巴胺、阿

2、托品（五）不同组织：强心苷（六）生理生化代谢途径：青霉素三、药物的治疗作用与不良反应急者治其标，缓者治其本、标本兼治（一）药物的治疗作用1、对因治疗（etiological treatment） ：消除原发致病因子，彻底治愈疾病。 （1）杀灭病原菌的治疗；（2）与DNA相关的治疗；（3）免疫疗法；（4）解毒药。2、对症治疗（symptomatic treatment）：如抗高血压治疗。3、替代治疗（replacement therapy): 维生素A、钙、胰岛素、皮质激素（艾迪生病）。如：哮喘（三）、不良反应 （adverse reaction、untoward reaction） 药物所引起

3、的与用药目的无关的生理、生化的功能紊乱、甚至器质性变化称为不良反应。1、副作用 在治疗剂量下，产生的与用药目的无关，对人体危害不大的反应。 属于药物本身所固有的，可以预知，不能消除。药物作用范围广，选择性差。6 口干唾液分泌 扩瞳抑制瞳孔括约肌心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine) M受体阻断药 7 2. 毒性反应 (Toxic reaction, Toxicity) 用量过大或过久对机体功能、形态产生损害。可以预知和避免。药理作用的延伸： 与药物的药理作用无因果关系特殊毒性： 致畸胎 (Teratogenesis) 致 癌 (Carcinogene

4、sis) 致突变 (Mutagenesis) 8 苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦 3. 后遗效应（After effect） 停药后血浆中药物浓度已降至阈浓度以下时仍然存在的药理效应。4、继发反应 （secondary reaction) 药物产生治疗作用之后继而发生的不良后果。 继发性感染:长期应用广普抗生素5. 变态反应（Allergy） 少数过敏体质病人可发生， 与剂量无关，与质量有关（杂质）。机理： D + P DP （半抗原） （全抗原） 药物作为半抗原和血浆蛋白或组织蛋白结合形成抗原，引起机体体液性或细胞性免疫反应。10 6. 特异质反应（idiosyncrasy） 特异质病人对某种

5、药物反应异常增高 ，与遗传因素有关遗传性 G-6-PD（葡萄糖6磷酸脱氢酶）缺乏者服用磺胺后可致溶血 遗传性假性胆碱酯酶缺乏应用琥珀胆碱致长时间骨骼肌瘫痪。 7. 停药反应 (Withdrawal reaction) 突然停药后原有疾病加重 也称反跳 (Rebound reaction)现象。长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高;突然停用硝酸甘油致心绞痛发作；8、耐受性 反复用药后，同一剂量的药物所引起的效应降。药代动力学方面的耐受性：肝药酶的诱导药效动力学方面的耐受性：胰岛素交叉耐药性：9、药物依赖性躯体依赖性：停药出现戒断症状 精神依赖性：难以自控地获取药物的状态药物不良反应副反应后遗效应

6、停药反应毒性反应变态反应特异质反应毒性作用致癌性致畸性致突变性继发反应耐受性药物依赖性 四、药物的量效关系Dose-effect Relationship（一）量反应 （graded response）药理效应强弱呈连续性变化，如血压下降、肌肉收缩、尿量及心律变化等，其量效曲线称“量反应”的量效曲线最大效应也称作效能（efficacy): A = D B效价强度（potency): A B D最小有效量（minimal effective dose)阈剂量（threshold dose)2001501005000.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000单次剂量（mg，对数尺度

7、）环戊甲噻嗪氢氯噻嗪速尿氯噻嗪每日排钠量几种利尿药的效价强度和最大效应比较18 效能(maximum efficacy) Lg Con. Effect 产生最大效应的能力 反映药物的内在活性 引起等效反应的相对浓度或剂量 同一剂量产生效应强度的比较 （二）质反应 质反应(quantal response)又称全或无反应(all or none response)：以阳性反应或阴性反应来表示药理效应。20 增加剂量，可产生最大效应 达最大效应后增加剂量不再增强效应 变异性(variability) 最大效应(效能)(maximum effect) EFFECT量效曲线（Dose response

8、 curve） Lg Con. 100% 50% 半数有效量 (EC50或ED50) 引起50%阳性反应 50%最大效应的量 最小有效浓度（阈浓度） 100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图 半数中毒量（TD50或TC50） 使一半动物产生毒性反应的剂量或浓度。 半数致死量（LD50或LC50） 使一半动物死亡的剂量或浓度。 半数有效量(50% effective dose, ED50) 半数致死量(50% lethal dose,LD) 治疗指数(therapeutic index, TI)=LD50/ED50 安全指数(safety index,SI)=LD5/ED95 可靠安全系数

9、(certain safety factor, CSF)=LD1/ED99安全范围 (safety range): ED95TD5（LD5）治疗窗(Therapeutic Window) 产生治疗效应的药物浓度范围。适应多数人，少数可有毒性或无效。 24 治疗指数 (Therapeutic Index) 表示药物安全性效应 死亡 治疗指数 Warfarin:A Small Therapeutic IndexPercent of Patients0501000Log Drug ConcentrationDesired Therapeutic Effect Unwanted Adverse Eff

10、ectPenicillin:A Large Therapeutic IndexPercent of Patients0501000Log Drug ConcentrationUnwanted Adverse EffectDesired Therapeutic Effect 27 第二节 药物与受体的相互作用(Drug and Receptor)一、受体类型（一）细胞膜受体酶偶联受体:胰岛素受体配体门控离子通道偶联受体：烟碱受体G蛋白偶联受体：肾上腺素受体（二）细胞内受体细胞质受体：甾体激素受体细胞核受体：甲状腺素受体、维生素D受体二、药物作用于受体的方式（一）直接调控离子通道（A）： 神经肌肉

11、接头处的乙酰胆碱受体、谷氨酸受体（二）通过G蛋白偶联受体的调节（B）： M胆碱受体（三）直接调节蛋白磷酸化（C）： 胰岛素受体（四）调控DNA转录（D）： 甲状腺激素、肾上腺皮质激素门控离子通道型受体（离子通道型受体，Ligand-Gated Channels） 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）31 4-5个亚单位（肽链）组成，反复4次穿过细胞膜 受体活化 离子通道开放 膜去极化 或超极化2. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 最多，其作用需G-蛋白参与 肽链，7个-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性

12、 细胞内部分有GP结合区 G-蛋白 (鸟苷酸结合调节蛋白)： 细胞膜内侧，由、 亚单位组成 Gs：激活AC cAMP Gi： 抑制AC cAMP 3. 具酪氨酸激酶活性的受体 （Receptors with tyrosine kinase activity） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子 38 配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应 4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor）

13、 配体 皮质激素、性激素、甲状腺激素、Intracellular Mechanism: Steroid Effect第二信使 (Second Messengers) 细胞外信号如何进入细胞内？ 通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用三、第二信使的细胞内信号转导 生物信号转到的基本过程是将细胞外的第一 信使，如神经递质的信息传给细胞内的第二 信使（钙、cAMP、IP3、DAG）。43 促滤泡素 黄体生成素 促甲状腺素 甲状旁腺素 thyrotropin-releasing-hormone酶 1. cAMP CalciumWell-Established Second Messen

14、gers 2. cGMP4. IP3（三磷酸肌醇)5. DAG (二酰甘油）四、药物作用于受体的学说 占领学说 (ocupation theory)： 药物效应的大小与所占领的受体的数目成正比。 速率学说 (rate theory)： 二态模型学说 (two state theory) ：静息态活动态五、药物与受体相互作用的表达方式药物与受体结合的表达方式式中，D、R分别代表游离的药物与受体； DR代表药物受体复合物；E代表效应； Konset代表药物结合速率；Koffset代表药物解离速率；Kd代表药物的解离常数。受体结合量与效应的关系： D+R DR E DR DRKD (解离常数) =反

15、应平衡时：KD越大,表示药物与受体的亲和力（affinity）越小, 成反比.与受体结合的能力 效价强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 亲和力 (Affinity)DRRT E Emax=100% 0内在活性 (Intrinsic activity, ) 激活受体的能力 效能 六、激动药与拮抗药（一）完全激动药 受体既有亲和力同时又有内在活性的药物，激动药能与受体结合并激动受体而产生效应，肾上腺素（心率较快、传导加快、输出量增加）、乙酰胆碱等皆属于激动药。（二）部分激动药 部分激动药与受体亲和力可与激动药相同，也可以更强或更弱，但部分激动药的内在活性较激动药弱。 例：喷他左辛（镇痛新

16、）（三）拮抗药对受体有亲和力而无内在活性。 普奈洛尔阻断肾上腺素对心脏的拮抗作用1、竞争性拮抗药特点：与相应激动药竞争受体的相同位点;竞争性拮抗作用是可逆的；图3-4所示对于竞争性拮抗药使激动药的量效曲线自A右移至B，拮抗药剂量增大，则曲线右移多，但不影响激动剂的最大效应，表观上显示激动剂的效价强度减低。 降低其亲和力，而不改变内在活性 增加激动药剂量后量效曲线平行右移 竞争性拮抗药 (Competitive antagonist) 与激动药竞争同一受体，可逆性结合Agonist alone Agonist + antagonistIncreased agonist + antagonist激

17、动药 递增剂量的竞争性拮抗药 激动药 剂量比 对数浓度（激动药 ） 最大效应（%） 剂量比 (Dose ratio)增加后的激动药剂量（D） 原激动药剂量（D）在有拮抗药存在时，能够产生同样效应的激动药物的剂量与原剂量比为2时（ D/D = 2 ）竞争性拮抗药摩尔浓度的负对数 反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) 3-4图平行右移2、非竞争性拮抗药特点：与受体结合是难逆的增加激动剂的浓度不能取消非竞争性拮抗药的作用如图3-4所示非竞争性拮抗药的作用特点是降低激动药的最大效应，曲线自A转变为C，非竞争

18、性拮抗药剂量继续增大时，则转变为C。非竞争性拮抗药 (Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist) 在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax激动药 药物的对数浓度 最大效应（%） 竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药 （四）反向激动药 反向激动药可用于拮抗激动药的作用，也可用于抑制自发性受体活性，而中性拮抗剂不能抑制自发性受体活性。 例：纳洛酮。激动药（Agonist） ：（内在活性） = 100部分激动药 (Partial agonist) 0% 100% 拮抗药 （Antagonist）： =

19、 0 反向激动药(Inverse agonist) ： - 100% 0% 作用于受体的药物分类 （五）激动药、拮抗药及反向激动药之间的关系。图3-5地西泮：激动药、 镇静催眠（抑制作用）DMCM：反向激动药、 诱发惊厥（兴奋作用）氟马西尼：阻断剂、 阻断地西泮及DMCM的作用苯二氮桌受体七、药物作用于受体的基本特征药物与受体结合引起一系列生理生化反应，如受体蛋白本身构象变化、细胞膜通透性变化、酶活性的变化、能量代谢变化等。药物与受体相互作用有以下特点。（一）特异性与敏感性特异性指受体具有识别特定药物的能力；敏感性指微量药物作用于受体即可产生明显的效应。受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织)10-14（二）、可逆性与饱和性 大多数药物与受体的结合是可逆的，即药物及可以与受体结合也可以解离。 细胞