研究途径研究方法与限制

1、研究途径研究方法与限制提要本章分三个部分叙述，即先导化合物的发现、先导化合物优化的一般方 法和全新药物设计简介。先导化合物的发现详细介绍天然生物活性成分和改进现 有药物。先导化合物优化的一般方法主要从药动学和药效学方面的优化进行阐 述。全新药物设计简介作一般介绍。新药研究是须由分子生物学、生物化学、有机化学、计算机化学、药 理毒理学和临床医药学多学科协作，且是耗资大、周期长、风险高的系统工程。 新药的研究开发大致分三个阶段：第一阶段为发现（ Discovery ）阶段，即19 世纪末至20世纪30年代，其特征是从动、植物体中分离、纯化得到药物；第二 阶段为发展（Development）阶段，即

2、20世纪3070年代，这一阶段为新药发 现的黄金时期，其特征是各类合成药物的大量涌现；第三阶段为设计（ Design） 阶段，始于上世纪70年代，其特征是在用传统方法发现新药日趋困难，对新药 的安全性要求越来越高的情况下提出了药物分子设计（Moleculardrugdesign ）。 当然，三个阶段不能截然分开。药物设计的内容概括起来主要有两个方面：一是开拓（Exploitation ）性研究（又称先导化合物（Leadcompounds的产生），即 改进现有药物或有效化合物；二是探索（Exploration ）性研究（又称先导化合 物的优化LeadsOptimization ,或系列设计Ser

3、iesDesign ）,即寻找新的先导化 合物或设计新的分子结构。早在100多年前，EmilFischer提出了以结构为基础的药物设计的概 念，他的“锁”与“钥匙”（即受体与配体）的设计思想在现代药物研究中常常 被采用。“锁”是“钥匙”必须匹配的生物靶点， 早期的以结构为基础的药物设 计，是通过对一系列配体（Ligand ）的构效关系分析，获得靶点（Target ）结构 信息，然后利用这些信息指导配体设计而获得新药。20世纪60年代Hansch和藤田等同时提出了定量构效关系的研究方法与理论，为新药研究提供了理论基 础。计算机的广泛应用，现代测试仪器和技术的进步，为新药研究与开发提供了 新的实验

4、手段。目前，新药研究仍以先导化合物的发现、 优化和构效关系（参见第一 章第三节）为基本模式，下面就先导化合物的发现和优化的一般方法进行阐述。第一节先导化合物的发现进行新药研究与开发的必要条件需有物质基础，这些物质可以来自天然资 源，也可来自合成化合物或其它途径。从众多候选药物中发现具有生物活性并值 得进一步研究开发的化合物，称之先导化合物（LeadCompounds简称先导物）， 先导化合物是指可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。 并不要求先导化合物本身具备很高的生理活性。一些新分离，并确定结构的化合物，只要有新的结构，在药物研究上就有极大的价值。先导化合物的产生有多种途径

5、，叙述如下。一、天然生物活性成分我国历史悠久，有丰富的医药遗产，是发现先导化合物的宝库，民间治疗疾 病的偏方验方，也是获得先导化合物的来源。时至今日，从动、植物和微生物体 内分离具有生物活性的物质（即天然有效成分 ActiveprinciplesfromNaturalSources）,仍然是先导化合物或药物的主要来源。（一）植物来源在药物发展的早期阶段，从植物中开发出许多生物活性成分， 这些天然生物 活性成分往往有新颖的结构类型，新的结构常常有独特的药理活性，如吗啡(15-1 )(Morphine)、阿托品(Atropine )、利血平(Reserpine )、长春新碱(Vincristine

6、 )、 喜树碱(Comptothecin)等药物；青蒿素(Artemisinin,15-1 )是我国学者 20 世纪70年代初从黄花蒿(Artermisiaannula )中分离出的倍平菇类化合物，具 有强效抗疟作用。1964年美国北卡罗来纳州三角研究所(RTI)的MonrocWall 博士从其西部红豆杉(Taxusbrevifolia )树皮中提得紫杉醇(Taxol,15-2 ),在 治疗乳腺癌、卵巢癌和恶性黑素瘤方面，具有独特的抗癌机理，疗效显著。(15-2)R-Fh-过去，对高大乔木活性物质研究较少。近 20多年的研究表明，高大乔木中 除了含有一些常见结构类型的化学成分外，尚含有一些结构

7、类型较新颖、生理活 性较强的成分，而且发现活性成分的概率较高，如紫杉醇、三尖杉酯碱、喜树碱、 番荔枝内酯等都来源于高大乔木。(二)海洋生物来源世界海洋面积占地表面积的71%海洋矿物资源和生物资源都非常丰富，因 此有21世纪为海洋世纪之称。由于受样品采集、提取、分离和结构鉴别等条件 限制，对海洋生物进行有组织的研究开展较晚。20世纪60年代以来的研究表明， 海洋生物中所含化学成分结构新颖、 复杂，常具有较强的生物活性。如海洋海绵 Hyrtiosaltum 所含的细胞毒活性成分 AltohyrtinsA,B,C 和 5-desacetylaltohyrtinA 对 KB细胞的 IC50 为 0.0

8、1 0.3ng/ml ；显示了较强的 细胞毒活性。海洋是生物资源的宝库，对海洋生物进行系统的活性成分研究和新 药开发，有着广阔前景。从海洋生物中寻找先导化合物，再经分子改造发现新药，也是具有我国新药 研究的特色，符合中国国情的来源。(三)微生物来源天然产物的微生物代谢研究可以达到两个目的：通过微生物代谢，改变大然产物结构，提高天然产物的活性，降低副作用，达到临床使用的目的。采用 基因工程的手段，改变微生物的代谢途径，达到生产天然药物的目的。天然活性 成分一般在植(动)物中含量都较低，而且成分复杂，分离困难，生产成本高， 很难满足临床需要，同时也造成植(动)物资源的大量破坏，采用基因工程的手 段

9、改变微生物的代谢途径，使之大量产生需要的活性成分，即可使生产成本降低， 又保护了资源。如目前美国的科学家采用真菌发酵生产紫杉醇，已取得了较大的进展。放线菌和细菌在代谢中可产生抑制其它微生物在其周边生长的物质，是各种抗生素的来源。从20世纪40年代发现青霉素开始，其后以结构改造为代表的半 合成抗生素发展异常迅速，现临床应用的抗生素已有100种左右。如氯霉素类、B-内酰胺类抗生素、氨基糖甘类抗生素、大环内酯类抗生素等重要的抗感染药 物。目前，又将注意力转移到从微生物次生代谢物上，寻找酶抑制剂、免疫调节剂等。如从土曲霉素菌( Aspergillusterreus )发酵液中分离得到洛伐他汀(Lova

10、statin ),经结构改造，得到半合成辛伐他汀(Sivastatin )。这两种药物 为催化胆固醇合成的限速酶一一羟甲戊二酸辅酶A ( HMG-CoA还原酶抑制剂，口服后，很快水解成有活性的B-羟基酸代谢物，从而抑制胆固醇的合成，为常用的新一代降血脂药物。临床用于降胆固醇，治疗高脂蛋白血症。新上市的胆囊收缩素(Cholestokinin,CCK )的拮抗剂Devazepide,其先导 化合物是从蒜曲霉菌(AspergillusAlliaceus )的代谢产物中发现的 CCK-A和 CCK-B受体的特异性非肽类拮抗剂 Asperlicin (15-3)。以此化合物为先导物进 行结构改造得到的衍

11、生物 Devazepid , (15-4)的活性比天然的Asperlicin 强1 万倍。从微生物的发酵液中，至少可得到成百上千个类似 Asperlicini的化合物，是新型的受体拮抗剂药物的丰富来源。被动物用作自身保护或麻醉对手的一些动物毒素， 其生理活性极高。如从蛇 毒中得到的a-Bungrotoxin 可与乙酰胆碱结合；从蜂毒中得到的Apamis可阻断 钙离子通道而激活钾离子通道等。这些毒素均可成为受体、离子通道和酶抑制剂 研究的起始物，成为药物研究的重要先导化合物。(15-3)(15-4)止匕外，以体内微量生物活性物质(即内源性活性物质，如脑啡肽Enkephalin、 血管紧张素H、A

12、H、降钙素 Calcitonin 、胰泌素 Secretin、神经降压素Neurotensin等)为先导物寻找新药是目前又一新兴领域。二、改进现有药物对现有药物进行结构改造和结构修饰是获得新药的又一主要途径，这个途径的成功率较高。通常以改善药物的吸收，减少药物的毒副作用，减少耐受性，以 达到药物长效、速效、高效的目的。(一)改进药效减少副作用抗组织胺类药物用于治疗过敏，在发挥疗效的同时，往往有引人嗜睡的副作 用，应用时受到限制。如驾驶汽车、火车、飞机不宜使用。从而促使了新型抗组 胺药物的研究，并不断有新药上市，如特非那定( Terfenadine,15-5 ),甲苯哌 咪坐(Astemizol

13、e,15-6 )等药物，这些药物引起的催眠作用非常小。OE(15-51(15-6)现在临床上使用的一大批半合成青霉素，是针对天然青霉素G的不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的缺点进行结构改造而得到的新药。还有许多抗生素都是经过结构改造或修饰而得到半合成抗生素。如四环素类的强力霉素(Doxycycline )、米诺环素(Minocycline ),强力霉素和米诺环素的抗菌活性和稳定性都比四环素强， 临床上已广泛应用。(二)基于毒副作用发现先导化合物1942年磺胺异丙嚷二唾(15-7)被专门用于治疗伤寒病，但却发现当使用 大剂量时，会造成死亡。死因是由于药物刺激胰腺释放出胰岛素，导致急性和持久地血糖降低，然

14、而没有引起人们利用此毒副作用研究口服降血糖药的注意。直到1955年，临床上发现氨磺丁月尿(Carbutamide,15-8 )的降血糖作用强于(15-7), 开始用于治疗糖尿病。CHZ (侬)2SOjHH OONH(15-7)t15-8)以后以磺酰月尿为先导物合成大约1万个化合物。如甲苯磺丁月尿 (Tolbutamide)、氯磺丙月尿(Chlorpropamide)、格列口比嗪(Glipizide , 15-9)、 格列波月尿(Glibomuride,15-10 )、格列齐特(Gliclazide,15-11 )等，除具有降 血糖作用外，还可阻止血小板聚集而阻断糖尿病患者的视网膜病的发展。(1

15、5-9)so2nhconhr;CONHCHSCHZ. R二(15-10)R=CHr =C15-11) K=CHr 二 TJ(三)利用活性代谢物发现新药美伐他汀(Mevastatin,15-12 )为羟甲戊二酰辅酶 A (HMG-CoA抑制剂， 其分子中含有内酯结构，进入体内被血清或组织中的酯酶酶解后转化成活性代谢 物羟基酸，这种羟基酸是与酶的结合基团。 许多研究表明，在酶的活性中心有一 个疏水腔，与美伐他汀抑制剂下半部的十氢祭部分结合，导致这种结合非常牢固，成为强效抑制剂。止匕外，活性代谢物普伐他汀(Pravastatin,15-13 )的活性强于母体化合物， 后以此类代谢物为先导物研究开发出

16、他汀类降血脂药氟伐他汀( Fluvastatin , 15-14)。(15-12)( 15-13)( 15-14)三、药理模型筛选与偶然发现利用药理模型，检验大量的化合物，以发现临床需要的药物称之筛选， 是获 得新药的重要途径之一。在新药发现的历史中，药理模型筛选和偶然发现曾经发挥了很大作用。如化 学治疗药物的先驱和奠基人鲍尔艾利希研究抗梅毒药物的过程中，是第一个具有现代科学意义的药物筛选例子。他发现合成染料有选择性地被组织吸收，可能 具有杀死寄生虫和病原微生物的作用，于是他用螺旋体Treponema作感染兔子的 病原，逐一试验所合成的化合物，得到了具有选择性的抗梅毒的药物肿凡纳明(Arsph

17、enamine)。在第二次世界大战期间，由国家、制药公司和科研机构联合，寻找代替奎宁 的抗疟药的研究是一个典型例子。当时有17个大学及商业实验室参加，对15000 多个化合物进行了筛选。主要用小鸡作动物模型，每个化合物的评价需用50120只小鸡，最后获得两个优秀的抗疟药氯唾( Chloroquini )和伯胺唾(Primaquine)。筛选方法应用在非抗感染药物如镇痛药(Analgesics ),抗炎药(AntiinflammatoryDrugs ),抗高血压药(AntihypertensiveAgents )等的研究 上也有很多成功的例子。药理模型筛选需消耗大量的人力物力，盲目性大，命中率低

18、，耗资巨大。例 如现要获得一个新药要合成上万个化合物，耗资数亿美元，需1012年时间。尽管如此，目前这种方法仍有一定意义，并且是先导化合物发现的重要途径，其理由有两个：一是对化合物的作用机制缺乏了解；二是鉴于疾病病理因素的复杂 性，人们不能完全预测和控制化合物的生物活性。许多药物或新的药理作用都是研究者在研究过程中偶然发现(又称幸运发现 Serendipity )的，在这个过程中，适时地捕获机遇和仔细地分析与研究，是成 功的关键。例如青霉素的发现开辟了抗生素药物治疗的新纪元，这里 Fleming 的幸运在于数个机遇凑在一起，被他抓住了。首先Fleming所在实验室的青霉菌 污染了他的培养基，该

19、菌株又是为数不多的青霉素产生菌；其次，他所用的琼脂培养基中有其它细菌与青霉菌同时生长，构成了观察青霉素抗生作用的环境，而 且，所设定的培养条件也适合于这两种菌株的生长；最重要的是他在未计划和未 预料的试验中，观察到细菌生长点和抑菌圈的出现， 并得出正确结论。由青霉素 和头抱菌素等构成的B-内酰胺类药物的发展和应用，是以 Fleming的机遇、智 慧和勤奋工作而作为开端的。第一个作为安定药的氯氮卓(Librium ,15-15)的发现纯属是偶然性的， Sternbach在从事新型安定药物研究中，原计划合成苯并庚氧二嗪(15-16),当 R1为CH2NHCH R2为苯基时，并未得到目的物，而得到唾

20、口坐咻N-氧化物(15-17), 该化合物无安定作用，以致终止研究项目，两年后，在清洗仪器时发现瓶中存在 的以为是唾唾咻N-氧化物的结晶，经药理试验，竟意外地发现有明显的安定作 用，最后确证该结晶是苯并二氮卓的结构。(15-15)(1&-16)115-17)先导化合物还可由生物转化、代谢产物，药物合成中间体或应用组合化学(CombinatorialChemistry )方法、三维数据库搜索和全新药物设计(后述)等 产生。限于篇幅，不以叙述。总之，随着生命科学的进展和新技术、新方法的应 用，寻找先导化合物的方法已日趋定向和合理化，将不断缩短新药研究时间，提高发现新药的命中率。第二节先导化合物优化

21、的一般方法先导化合物的结构确定之后，需要进行结构和活性的优化，因先导化合物只 能提供一种具有特定药理作用的新结构类型，作为线索物质，往往由于在药剂学、 药代动力学、药效学的缺点或不足，存在不良反应而不能临床应用，需要对先导 化合物进行结构改造或修饰，以优化上述性质。优化的目的是：扬弃不利性质， 提高和改善所希望的性质。药物的体内过程可分为三个重要时相，如表 15-1所示。表15-1药物作用过程的三个时相过程分药剂相药物动力相药效相发生的 口程药物的释放吸收、分布 和消除(代谢及排 泄)药物-受体在靶组织的相 互作用研究目 的优化处方和给 药途径优化生物利 用度优化所需的生物效应先导化合物的优化

22、(LeadOptimization )这里只讨论药代动力相和药效相方 面的优化。一、药动学方面的优化利用药代动力学知识，改变化合物的结构及其理化性质，以调节化合物在体 内的代谢途径，可能增进化合物的生物利用度和效用。(一)改变结构调节药物代谢药物经体内酶的作用可代谢为活性的或无活性的代谢产物，药物结构中受酶发生代谢的部位称为易变部位。酯键、B-内酰胺环、偶氮键和肽键等是易受代谢进攻部位。如在其邻近位置引入烷基或体积较大的基团，可因立体障碍而免受或少受酶解。如果在药物分子中引入易变部分结构，可使化合物易被代谢分解， 生物半衰期缩短；如果将原有易变基团通过结构修饰予以保护或稳定化，则可延长药物的生

23、物半衰期。.引入易变结构改变药物的生物半衰期为了获得短效的药物，以避免药物在体内蓄积。如短时静脉全身麻醉药，由于它能在体内脂肪中迅速吸收、分布，因 而存在麻醉恢复期较长的缺点。为了获得超短时作用的静脉麻醉剂， 应用代谢降 解的理论，也取得一定成效。例如 Estil , (15-18)为一短时静脉麻醉药，它的 侧链含有双键，在体内能较快地被氧化而失效，故具短效的性质，为了获得短效 药物，将该药物的侧链改成竣酸酯基。由于竣酸酯受酯酶水解的速度比Estil被氧化的速度要快得多，在体内迅速水解，游离出竣基而失活，这样获得了超短 时静脉麻醉药普鲁派尼丁( Propanidid ,15-19)。H,C=C

24、HCH./C%OC取C01HC四）2ch5（ch?）2ococh2och30CH2C0N（C2Hs）2(15-18)(15-19)也可将易变基团换以稳定基团以获得长效药物，如氯磺丙月尿 (Chlorpropamide ,15-20)的生物半衰期为 33h,而甲苯磺丁月尿(Tolbutamide , 15-21 ),由于甲基在体内能迅速被氧化成竣基而失活，生物半衰期为5.7h 0ClVS0zNHC0NHC3HtHjC-(p- SOjMHCONHCdHe(1520)(15-21).保护或置换易变结构，使之延效或稳定化对于容易受水解酶生化反应的易 变基团，可在其邻近部位引入立体障碍取代基，以阻止其水

25、解。例如，为了防止 前列腺素PGE2( 15-22)在体内很快失活，将其C15的氢以甲基取代，使易受到 15-羟基前列腺素脱氢酶进攻的同一碳原子上的羟基稳定，酯化后的PG15 (S)甲基E2甲酯(15-23)与其异构体PG15(R)甲基E2甲酯(15-24)均有抑制胃 液分泌作用，为长效口服药。C 15-24）.引入选择性生物致活或失活结构，提高药物的选择性药物在体内经代谢后 的产物可使其作用消失，也可生成一种对生物体具有毒性的产物。由于器官和物 种不同，它们所含酶的类型和量也有所差异， 因此代谢能力也就不同。这就提供 了可获得具有选择性作用药物的基础。例如哺乳动物体内的竣酸酯酶和酰胺酶水 解

26、竣酸酯和酰胺的能力比昆虫中的这些酶强，这是有机磷选择性杀虫剂发展的基础。我们知道，有机磷酸酯是一种胆碱酯酶抑制剂，因此它是一种对中枢神经有很强毒性的高效杀虫剂。如果在分子中引入适当的竣酸酯基，所得的化合物在哺 乳动物组织中就能将竣酸酯迅速水解而失效，而昆虫体内这种失活进行缓慢，因而可获得对人畜低毒的高效有机磷杀虫药。例如马拉硫磷（15-25）就是在马拉氧磷（15-26）基础上，通过结构修饰而获得的高效有机磷杀虫药。ch30.C%07s-CHCOO 口 为ICH?COOC涡CEsO/ S-CHCOOCzHbCHQOC 曲(16-26)有人曾设想过在恶性月中瘤组织中进行选择性生物活化， 但至今收效

27、不大，主 要原因是由于恶性月中瘤组织和正常组织之间缺乏酶的特异性之故。（二）改变结构调节药物转运药物除代谢外，转运也影响其生物利用度和药效。药物分子中引入限制转运 的部分，常能降低毒性和促使作用的局部化。 调节药物在体内转运的方法有：改 变亲水性和亲脂性；引入或除去阳离子或阴离子部分； 改变酸碱度；引入姓基与 其他适当的稳定或易变结构部分等。1.引入限制转运的结构部分，控制药物分布降低毒性分子中引入高度离子化 基团后，由于高度离子化的化合物唯以透过细胞膜， 在消化道吸收差。即使小部 分被吸收，仍有主要部分停留在细胞外的体液中。经转运很易从肾中滤过排泄， 常不在肾小管中再吸收，所以这类化合物排泄

28、迅速，很难甚至不能透过各种生物 膜的脂质屏障，于是体内分布受到一定限制。肝和肾中具有能使各种强酸、强碱 类化合物迅速排泄的系统，所以，含有高度离子化的基团的化合物， 一般来说是 以原型被排泄，这样可避免被肝脏中混合功能氧化酶的代谢， 因为混合功能氧化 酶常常包括有毒性代谢物的形成。例如抗胆碱药和抗组胺药，经季俊化形成高度离子化的季钱盐后，并不失去其原来的药效，但可局限于周围器官而不能通过血 脑屏障进入中枢。.引入限制转运部分结构以获得局部作用的药物对肠道用磺胺类药物的要 求是，药物在肠道中有足够的浓度，对这类药物的结构要求是不要被消化道吸收。 如果在磺胺药的基本结构与二竣酸结合形成单酰胺，使有

29、一个竣酸保持为游离竣 酸，由于它呈酸性，离子化程度较高，在肠道中难以被吸收。单酰胺键经肠内酶 作用缓慢水解释放出原来的磺胺药物而发挥抗菌作用。例如琥珀磺胺嚷晚(Succinylsulfathiazole ,SST.15-27)、吹磺胺嚷坐(phthalylsulfathiazole PST.15-28)等。曲 OC-CH2c 映 ONHCOOHCONH(15-27)(15-28).引入限制转运的部分结构获得选择性局部作用的药物内脏器官的造影，如肾盂、胆囊、支气管等造影剂常用有机碘化合物。排泄快，溶解度大，可在分子中引入强电离性基团实现，常见的为竣酸。对 肾盂造影来讲，希望造影剂能通过肾脏排泄，

30、这样药物在肾盂的浓度就可提高。 对胆囊造影来讲，希望药物能通过胆道排泄，可调节造影剂的脂溶性的大小来实 现。例如，X线造影剂二碘叱噬类的 Diodone的衍生物(15-29)和碘代苯类化 合物(15-30)结构中，随着限制基团姓基 R的碳原子个数的增多，其脂溶性也 随之增大，这样就逐渐减少在尿中排泄，增大在胆汁中排泄，由肾盂造影剂转而 成为胆囊造影剂。.分子中引入促进转运部分结构，提高药物分子的脂溶性引入促进转运部分 结构，使具有适宜的lgP值，则能增进吸收和分布。例如青霉素的竣基在肠中几 乎全部离子化而难于吸收，引入亲脂性基团转变成酯后，大大增进了在肠中的吸 收。如匹氨西林(pivampic

31、illin , 15-31), 口服吸收的效果比氨苇西林(Ampicillin , 15-32)好得多。涉15-31 R = -CH?OCO-C-CH3ch31532 R = H这里还应说明的是，形成的酯必须能抵制在胃中PH和肠中PH不致被水解,而又能经肠粘膜吸收后可被血浆酯酶迅速水解释放出活性的青霉素原型。(三)前药和软药前药(pro-drug )系指用化学方法由有活性的原药转变成的无活性衍生物， 它在体内经酶或非酶解作用释出原药而发挥疗效，并经一系列的代谢转化后排出体外。前药是生物可逆性(Bioreversible )衍生物。其目的在于提高生物利用 度；增加药物稳定性；减少毒副作用；或促进

32、药物长效化；或掩蔽不适臭味等。例如肾上腺皮质激素制剂的口服吸收差，若将其 21-羟基酯化，做成乙酸酯形成 的前药，其吸收性得到明显的改善。抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药， 吸收代谢快，药效只能维持一天。将氟奋乃静的羟基经酰化反应，生成酯类前药， 肌内注射给药后，慢慢吸收，并分解为氟奋乃静而发挥药效，作用时间延长。如 氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效两周和四周。含羟基的氯霉素、红霉素经成酯修饰为氯霉素棕植I酸酯、红霉素丙酸酯后， 其苦味消除。一些药物注射给药时，疗效显著，但口服给药则效果不好。原因之 一是这些药物对胃酸不稳定，易被分解失效。如竣苇西林口服时效果差。若将其 侧链上的竣基

33、酯化为甫满酯，得卡西西林(Carindacillin ,15-33),则对酸稳 定，可供口服，而且吸收性也得到改善。JNCOOH0(15-33)软药(SoftDrug )是近年来提出的一种新的药物设计方法。它以药物代谢为基本出发点，设计具有生物活性的化合物，其结构类似于已知的活性化合物或具 有完全新颖的结构。软药的特点是在体内产生药理作用后， 可按预知的方式(如 酶水解)和可控制的速率(如通过改变分子结构上的基团)代谢成无毒的产物， 从而达到安全的目的。软药不同于前药，软药本身是有活性的。在体内产生药理作用后，经一步酶 促反应失活，不会形成有毒的活化中间体，缩短了药物的体内过程，因而使活性 与

34、毒性得以分开，提高了治疗指数。这种新型的温和药物现已应用于抗微生物药 物、抗胆碱能药物、番体消炎药及 B-阻断剂等药物设计中，并日益受到人们的 重视。例如肾上腺皮质激素(AdrenocorticoideHormones类药物氢化可的松，局部用药时，若浓度高于体内正常水平，可 引起皮肤萎缩、胸腺退化以及抑制肾上腺素，为了将活性与毒性分开，以4 3- 酮基作为靶基设计了 3-螺嚷睡衍生物(15-34),在体内水解、键合以至最后释 出活性物质。(15-34)的活性是氢化可的松的4倍，毒性降低了 40%右，使活 性与毒性较好地分开，大部分结合在局部的炎症皮肤里，持续释放出活性成分。CHiOCOCHjC

35、O ORC 15-34 )、药效学方面的优化药效相包括在靶组织中药物与受体相互作用的过程，由此所产生的生化和生 物物理变化，最终导致药物的效应，这个过程与药物的化学结构密切相关。(一)已知药物的结构优化改变有效成分结构常用的方法是：将被研究药物结构中除去某些基团； 或用 其他功能团置换以观察其对生物活性的影响； 或将其整体结构剖裂(Dissection ) 为若干碎片，从这些碎片的结构拟定合成结构简单的化合物进行药理试验，推断发挥药效所必须的部分结构，然后以该部分结构为基础进行构效关系等研究，以获得满意的合成药物。例如，对镇痛药吗啡(15-35)进行优化中，累计合成了 1000多个化合物，并揭

36、示了苯基哌噬是呈现中枢镇痛作用的药效团。简化的过 程是由五环系的吗啡，简化成四环系吗啡喃(15-36),再简化成三环系的苯并吗 啡烷(15-37),最后得到二环系派替噬(15-38)。应当指出，剖裂和简化的结构 虽仍保持强效镇痛活性，但并未消除麻醉的副作用。COOC2HgOH(15-38)(15-37)的方法。拼合其方法是将对化学结构功能的结构改造，有时采用拼合(Association ) 法正好与剖裂法相反，是合成比先导物或原形物更为复杂的衍生物。作用相同或不同药效的两种先导物或药物经共价键连接起来，缀合成新的分子(称为挛药：twindrugs )。希望其增强或产生新的药效；或者提高药物的选

37、择性; 或者降低药物的毒副反应。这一原理在抗月中瘤药，抗菌药和心血管系统药物的研)经问究中已得到广泛应用。例如钙通道拮抗剂尼群地平(Nitrendipine,15-39隔基丁二醇连接得到BDHP( 15-40),活性大约为尼群地平的10倍。(15-39)(15-40)又如解热镇痛药对乙酰氨基酚 (Paracetarnol,15-41 )的酚羟基用阿斯匹林 酰化得到消炎镇痛药贝诺酯(Benorilate,15-42 ), 口服后在体内被水解为阿斯匹林和对乙酰氨基酚产生治疗作用，并能减少阿斯匹林对胃肠道的刺激性。HQKC NHOOCH308 NHCOCH 3%COCHa(15-41)(15-42)

38、(二)生物功能部分修饰先导物优化进行的结构改造，常用的方法是对先导物结构进行局部变换或修 饰(又称局部修饰)，包括改变分子的大小，增加或减少饱和碳原子数的同系化 合物，引入双键，引入或除去手性中心，引入、去除或变换功能基或有空间障碍 的大体积基团，链状化合物变成环状化合物，环状分子开环成链状物，基团的位 置或方向的变换，柔性-刚性分子的变换，电荷分布或状态的变换等，这些均属 局部修饰的内容。.取代基的变换对生物活性起决定作用的基团确定之后，最常用的方法就是变换取代基。如分子中存在羟基或氨基，即可用各种姓基进行取代。氮原子上用 不同的姓基取代可改变化合物的碱性或亲脂性，从而影响其与受体受点的结合

39、以及跨膜转运的能力，大体积姓基的取代增加分子体积后， 有可能使得某一能和两 种受体相互作用的化合物在增大体积后只和其中一个受体相互作用，从而提高选择性。a -肾上腺能激动剂去甲肾上腺素(Norepinephrine ,15-43)分子中引入 大体积基团，可转变成拮抗剂。例如，莫西赛利( Moxisylyte ,15-44)为肾上 腺能拮抗剂，是血管扩张药；B-肾上腺能激动剂异内肾上腺素(Isoprenaline , 15-45)的苯环换成蔡环，侧链再作适当的修饰，则为B-受体阻滞剂普奈洛尔(propranolol , 15-46)。C15-43)OH弭COO-OCH-CHZN(网)zCH CC

40、)zHOCHCE-NHCH (CHS)HOC15-45)OH0CH2CHCH；NHCH CCH3) jOH(15-46)取代基变化的另一方式是芳香环上的取代位置的变换，有时与受体受点相互 作用的取代基并不在最适位置，通过取代基的变化可有效地增加活性。 例如二氢 叱噬类钙拮抗剂C4位苯环邻位或间位以NO2 CN CF3和Cl等吸电子基取代有 效，如在对位取代则作用大为减弱，甚至消失。.合环与开环合环和开环是药物设计中常见的方法。由于合环或开环，分子的形状、构象和表面发生了变化，会影响与受体的结合，也会改变药代动力学性 质。对于药效团的三维结构以及重要功能基的立体匹配，可用半刚性或合环的方法，将柔

41、性的先导物“固定”于某个特定的构象，这对于提高药理作用和确定药效构象意义是很大的。抗菌药培氟沙星(Pefloxacin,15-47 )经 1,8 位环合，得 OPC-7241(15-48), 再经氧原子替换亚甲基，得到氧氟沙星(Ofloxacin,15-49 )，后者的抗菌作用比培氟沙星强00ch3chs(15-47 )( 15-48)(15-49)对含芳香环的化合物将在不同位置含各种杂原子的芳杂环取代苯环，这种取代对活性并无多大的改善，但有时也会收到意想不到的效果。其典型例子是选择 性0-受体阻断剂，用紊环取代肾上腺素(Adrenaline ,15-50)的苯环部分得 到蔡心安(Pronet

42、halol,15-51 )，肾上腺素可同时作用于两种性质十分相似的肾 上腺素能受体a和B-受体，而蔡心安只作用于 B-受体。这种选择性可能是 B-受体与苯环以范德华力相互作用比a-受体要求有更大的区域。因此，与蔡(15-51)HO h 0HH0CH2NHR心安的结合强于肾上腺素。(15-50) R=Me皆上狼素有时合环-开环的变换也会引起活性发生质的变化。如麻黄素(Ephedrine , 15-52)为平喘药，而其相应环状化合物芬美曲秦(phenmetrazine,15-53 )却无 平喘作用，而为食欲抑制剂。(15-52)(15-53).结构的扩展新药研究常从植物或真菌得到一些产物在人身上有

43、很强的活 性，例如吗啡有很强的镇痛作用，是因为吗啡分子具有适宜的分子形状和取代基 与受体相互作用的结果。同时体内应存在着内源性的神经递质或激素能与这些受 体相互作用，这些内源性物质在与受体适应性方面应优于吗啡，这种内源性止痛剂与受体可能有四个较佳的结合点，而吗啡只有三个(图 15-1),因此若对吗啡 的结构进行适当的扩展有可能寻找到第四个结合点，这种研究已获成功。在吗啡 的氮原子上通过范德华力与苯环相连，该衍生物镇痛活性比吗啡强14倍。这种扩展研究还有可能使优化的化合物增加新的结合位点，而天然激动剂或底物并不 与这一位点结合，这种扩展所得的化合物往往会成为拮抗剂。图15-1扩展吗啡结构增加新结

44、合点.结构限制结构限制是将药物分子锁成一个比较刚性的构象（生物活性构 象），由于其它构象存在的可能性较小，因此与其它受体相互作用（副作用）也 会减小。这种优化可增加活性，因为药物分子锁成活性构象后容易与受体匹配， 具较高的亲和力，图15-2显示的是苯乙胺类被锁成固定构象的情况，镇静药埃 托啡（15-54）就是通过这种优化途径进行设计的。前晚性分子的叫中性分子C&CH3cHs*15-540图15-2神经递质的构象限制这里需要强调的是化合物的生物活性不仅只依赖于药物与受体的相互作用， 也依赖于化合物的物理特征如碱性、 亲脂性、电性以及分子的大小，实际上在结 构改造过程中很难做到只对物理特性或生物活

45、性一方面起作用而对另一方无影 响的情况。.生物电子等排生物电子等排（Bioisosterism ）是指一组可产生相似或相 反生物活性并具有相关理化性质的分子或基团。现已被广泛用于药物结构的优化 研究中。Burger将生物电子等排总结为经典的和非经典两大类。经典的生物电子等排体，主要指价键的等效性：如卤素和 XHn基团，X=C N、O S;如 R 0-R、R- NH-R、+R CH2-R、R SiR ;如一CH= N=;如=C= =N=、=P=;环等价 体。非经典的生物电子等排体：可替代性基团，如一 CH=C-、一S、一O-、 NH-、一 CH2-;环与非环结构的替换，如多巴胺分子中所含的扁平形

46、氢键儿茶酚可用苯并咪唾环替换，而基本上保留了多巴胺激动活性。和曝晚置换咪唾环得雷尼替丁和硫替丁(组胺H2受体拮又J抗剂中环内等价电I子等排体的应用较乂为成功，例如以吠喃Tiotidine ),它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。在半合成抗生素中，环等价电子等排体(嚷吩环、嚷唾环、四 氮唾环)也应用较多。生物电子等排在药物设计中的应用较多。 例如巴比妥类药、抗代谢药、抗月中 瘤药、抗精神病药中都有比较成功的例子。第三节全新药物设计简介全新药物设计的建立人们早已不满足用药理模型筛选新药，这种方法投资巨大，风险极大，费时。随着相关学科一生理、病理、生化、分子结构、X-射线衍射结晶学、计算机、统计数

47、学等学科的长足发展，人们从不同的思路研究提高新 药筛选命中率的方法。自 20世纪70年代以来，已先后产生了新药设计(DrugDesign )、定量药物设计(QuantitativeDrugDesign )、前药设计 (prodrugDesign )、软药设计(SoftDragDesign )、药物设计的理性途径 (RationalApproachofDrugDesign )、计算机辅助药物设计 (Computer-AidedDrugDesign )、组合化学(CombinationChemistry )和高通量筛选(HighThroughputScreen )等方法，取得了许多可喜成果。随着计算机图形 学的发展，在20世纪80年代初