妊娠期女性癫痫药物应用中国专家共识

1、神经指南：妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识癫痫是常见的神经系统慢性疾病之一，其中女性癫痫患者相对男性患者而言，具有一定的特殊性。癫痫发作或服用抗癫痫药物(antiepilepticdrugs,AEDs)会对女性的月经周期、生育、母乳喂养和避孕等产生影响。女性癫痫患者妊娠期间，绝大多数都需要继续服用AEDs，以避免因癫痫发作给妊娠及胎儿带来不良影响。AEDs可能增加流产、胎儿先天畸形、胎儿宫内生长受限、分娩出血等不良事件的潜在风险。因此，临床医生如何指导生育期女性患者在妊娠前、妊娠期间以及分娩前后合理使用AEDs具有重要临床意义。1癫痫和AEDs对女性激素的影响癫痫本身以及AEDs会对生育期

2、女性月经产生影响。癫痫发作会改变下丘脑-垂体-性腺轴的激素分泌，导致女性癫痫患者出现多囊卵巢综合征、高雄性激素血症、高泌乳素血症、不育和停经等生殖内分泌障碍的风险增高。AEDs可能影响女性患者体内激素代谢水平以及性激素结合球蛋白浓度，性激素结合球蛋白能与血清中雄性激素睾酮结合，因而AEDs也可能导致生殖内分泌异常。部分生育期女性会出现月经来潮前后或月经期癫痫频繁发作，即月经性癫痫。月经性癫痫的发生可能与该时期女性体内雌激素和孕激素水平周期性改变，以及AEDs浓度发生变化有关。对于生育期女性患者，长期服用丙戊酸可能增加发生高雄性激素血症和多囊卵巢综合征的风险，甚至影响生育。卡马西平、奥卡西平、苯

3、妥英钠、苯巴比妥、托吡酯等具有肝微粒体酶诱导作用的AEDs可能会导致包括雌、孕激素在内的类固醇激素代谢增加，但尚无证据表明这些药物会诱发月经性癫痫。2孕前咨询和AEDs的选择生育期女性癫痫患者应向癫痫专科医生和产科医生进行孕前咨询，了解与癫痫相关的妊娠并发症和AEDs可能存在的致畸作用，以便依据个体情况对是否怀孕做出选择。在妊娠前，应保证至少最近半年无癫痫发作。如果患者最近两至三年均无发作，且脑电图正常，在告知癫痫复发对患者及胎儿的影响后，可以考虑逐步停药。否则，应当对病情进行综合评估，并依据患者的癫痫发作类型，选取最小剂量AEDs控制发作，并尽可能采取单药治疗方案。如需换药，应当保证在妊娠前

4、达到有效的血药浓度。值得注意的是，相对其它AEDs而言，丙戊酸单药或联合用药时，尤其当药物总剂量1000mg/d时，胎儿罹患神经管缺损、脊柱裂、泌尿生殖系统先天畸形的概率相对较高。因此，对于服用该类AEDs的患者，即便其适用于患者的发作类型，也应建议由临床医生重新评估并选用其他药物替代后再考虑妊娠。在妊娠前一个月和早期妊娠阶段，口服5mg/d大剂量叶酸，可在一定程度上降低胎儿发生先天畸形的风险。因此建议：所有AEDs调整最好在受孕前完成；(2)尽量在癫痫发作控制稳定后开始备孕，尤其是对于全身强直-阵挛性发作患者；(3)尽可能避免使用丙戊酸、扑痫酮、苯巴比妥等；(4)尽量将AEDs调整至单药治疗

5、的最低有效剂量。3妊娠期AEDs的应用妊娠期间癫痫发作会对母体和胎儿产生不良影响，因此妊娠期女性患者除了常规的产前检查，还应定期就诊癫痫专科。根据临床表现和脑电图等检查，动态评估患者是否仍有癫痫发作并明确发作类型，以便及时调整药物剂量和种类。强直-阵挛性发作可导致胎儿心动过缓、缺氧甚至流产。如果妊娠期间发作控制不佳，需考虑可能与妊娠早期剧烈呕吐、依从性差等所致的血清药物浓度降低有关。应依据患者具体情况采取相应措施。目前临床所使用的AEDs几乎都能透过胎盘屏障。一些AEDs如苯巴比妥、扑痫酮可在胎儿体内蓄积，可能会增加胎儿发生各类先天畸形的风险。妊娠期服用单药治疗的致畸概率在3左右(正常人群约2

6、)，而多药联合治疗致畸率可高达17%。故妊娠期间应尽可能避免多药联合治疗。妊娠早期服用AEDs对胎儿影响最大。在妊娠18-20周期间，患者应在产科医生指导下对胎儿进行超声检查，及时发现心脏、颅面骨、神经管等可能存在的先天畸形。国内临床常用的AEDs包括丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等传统AEDs,以及拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、加巴喷丁等新一代AEDs。临床医生应充分告知患者服用这些药物可能存在的致畸风险。拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、加巴喷丁等新一代AEDs可能会改善妊娠期药物的耐受性，较传统AEDs对胎儿的致畸性小，但尚缺乏大规模的临床研究证

7、据支持。目前比较明确的是,托吡酯在孕早期的单药治疗可引起肢端骨骼异常、先天性心脏病、唇腭裂等畸形。4分娩前AEDs的应用女性癫痫患者发生毒血症、重度子痫、胎盘出血、早产等并发症的概率是正常女性的3倍，围产儿死亡率可升高2倍。建议患者产前每两个月行一次血药浓度监测，如出现控制不佳，应及时调整AEDs剂量。在整个围产期，患者应当规律服用AEDs，同时注意避免睡眠、情绪等因素的影响。卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、托毗酯等肝微粒体酶诱导的AEDs，可透过胎盘促进胎儿体内维生素K1氧化降解，导致新生儿出血性疾病的风险增加。建议患者在妊娠最后一个月，每日口服20mg维生素K1,以减少胎儿发生出血

8、性疾病的风险。5分娩期间AEDs的应用绝大多数女性癫痫患者可经阴道顺产。约2%-4%的女性患者在分娩过程中或分娩后24h内会出现强直-阵挛性发作，从而导致母体和胎儿缺氧，应立即予10-20mg安定缓慢静脉注射终止发作，必要时按癫痫持续状态处理。对于分娩期间出现剧烈呕吐无法服药的患者，可暂予注射苯妥英钠替代口服以控制发作。对于之前已经口服苯妥英钠的患者，可予相同剂量苯妥英钠分次静脉注射；若患者之前服用其他AEDs，可给予苯妥英钠15-20mg/kg负荷剂量静脉注射后，再给予8mg/(kgd)的剂量分两次维持(12h，应立即就诊，必要时可考虑苯妥英钠注射。新生儿出生后，足月儿立即予1mg维生素K1

9、肌注。对体质量15kg的早产儿，剂量可减至0.5mg,并在第3-5天、4周时再次重复予维生素K1肌注，以减少新生儿发生出血性疾病风险。6产后AEDs的调整及新生儿喂养女性癫痫患者在产后仍应继续服用AEDs。部分患者在妊娠期间服药剂量会有所增加，经癫痫专科医生重新评估后，依据个体情况调整用药。通常建议在产后数周内，逐渐减量至妊娠前水平。对新生儿应观察是否出现与AEDs相关的副作用，如苯巴比妥可导致新生儿觉醒程度降低和嗜睡，丙戊酸可能与新生儿易激惹相关，拉莫三嗪可能会诱发新生儿皮疹。与透过胎盘屏障的药物浓度相比，丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯等药物在母体乳汁内的药物浓度较低

10、，对胎儿的影响相对较小，但左乙拉西坦在乳汁内浓度较高，相关风险有待进一步临床研究证实。大部分患者在医生指导下，可进行母乳喂养。在母乳喂养过程中，如出现长时间的镇静、对喂养不感兴趣、体质量不增加等表现，则应立即停止母乳喂养。7小结女性癫痫患者在妊娠期间出现癫痫发作或服用AEDs可能一定程度增加产科并发症和胎儿致畸风险。目前仍需要大量的临床研究，以发现相关证据并寻求最佳治疗策略。尽管对于大部分女性癫痫患者而言，妊娠期间服用AEDs相对安全，胎儿出现先天畸形的概率也较低，但临床医生仍不能忽视指导生育期女性患者合理使用AEDs，并应该关注AEDs对该类患者月经周期、生育、母乳喂养等的影响，综合临床实际

11、情况，最大程度确保该类患者受益。神经指南：新诊断儿童癫痫的初始单药治疗专家共识癫痫是儿童常见的神经系统疾患之一，口服抗癫痫药是大部分癫痫患儿的主要治疗方法，药物治疗原则是根据癫痫发作类型和癫痫综合征分类而规范选用合适药物。儿童癫痫长程管理理念是注重诊疗的全过程，其中初始选药治疗至关重要，应兼顾抗癫痫药的疗效和安全性，以提高长期治疗保留率。为了提高我国儿童癫痫的规范用药水平，由中华医学会儿科学分会神经学组牵头组织全国26个省、市、自治区的50余名三甲医院儿童癫痫专家，制定了本共识。参考2010年国际抗癫痫联盟(ILAE)对发作和癫痫分类架构术语的修订建议，问卷调査涵盖22种常见儿童癫痫发作类型或

12、癫痫综合征；涉及13种抗癫痫药(按汉语拼音首字母顺序排列)和少数特殊治疗药物，包括氨己烯酸(vigabatrin,VGB)、奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)、苯巴比妥(phenobarbital,PB)、苯妥英(phenytoin,PHT)、丙戊酸(valproate,VPA)、卡马西平(carbamazepine,CBZ)、拉莫三嗪(lamotrigine,LTG)、氯硝匿泮(clonazepam,CZP)、托吡酯(topiramate,TPM)、硝西泮(nitrazepam,NZP)、乙琥胺(ethosuximide,ESM)、左乙拉西坦(levetiracetam,LEV)

13、、唑尼沙胺(zonisamide,ZNS)、促肾上腺皮质激素(ACTH)和泼尼松等。一、新诊断全面性发作癫痫患儿的初始单药治疗选择VPA是全面强直-阵挛发作、强直发作、阵挛发作、肌阵挛发作和失张力发作这5种发作类型唯一的初始单药首选药物。失神发作的初始单药首选药物为VPA和ESM。全面强直-阵挛发作、强直发作和阵挛发作的一线药物为VPA和LEV；LTG亦可作为全面强直-阵挛发作和强直发作的一线药物选择。失张力发作的首选与一线药物均为VPA。肌阵挛发作的一线药物为VPA、LEV和TPM。失神发作的一线药物为VPA、ESM和LTG。表1列举了这6种全面性发作癫痫患儿初始单药治疗选择,其中抗癫痫药排

14、序选择强度依次递减。表1祈诊断全面性发柞融痫总儿的初曲单药洁疗选艳全面性发忙一驢5物st直蒔卓疑作TP&IJiV.LTGTPM.OXC.FBrZNSCZP.PHT.NZrVGB.ESMVm(H2)KPA,LEY*LTCTPM,ra.CZH.NZFOSCPHT.CRZ.ESHVPA(911)VPA.IJTP叫IC.|也OXC.MZPplIT.CB7,(；BrESMYPAfai.1VPA4UtTPM口翼乂巴1；世;用fa.esm.nrrvvcb.GBSUM.弘张力址竹：VPA(71；4)VPATPH,UJV.UK*C2F,PKT.vr；l!,ESM,CHCVPAdOU.UVPA卜ESH.LTGta

15、r,ij-v.tfm,ZN8十FB.,Pl-rrtVGB,RZSESM*l.4)OXCitiVPA,丙虫”LEV=左乙抢函畑.IlCtilA三醛.IWr扌F：毗酣.tnc=a+帽耶.H!；ItPl比區.刖弘际JE和胺.CE:索耳両平HEPi隊琦西ff；PW;華妥英,NZP:齡丙泮.VGB:麵己孙酸ESI1；己昨;*卓号屮前百茹1./选荐違崗胥直強濟咅适!，F：陀勺專一早井L堆，：绘阳站所列的抗玛精药排疗,其选狎强敲犠M递域二、新诊断局灶性和特殊发作类型癫痫患儿的初始单药治疗选择新诊断局灶性发作和局灶性发作继发全面性发作癫痫患儿中，初始单药首选药物均为OXC与CBZ,其一线药物为OXC、CBZ、

16、LEV、VPA和LTG。癫痫性痉挛、多种类型发作（指不能诊断为任何癫痫综合征的多种发作类型共同存在者）和难以分型发作（指不能区分出局灶性发作、全面性发作或癫痫性痉挛的其他发作者）癫痫患儿的初始单药首选药物均为VPA,它们的一线药物为VPA和TPM；癫痫性痉挛的一线药物还有VBG，多种类型发作和难以分型发作的一线药物还有LEV。表2中列举了这几种发作类型癫痫患儿的药物选择，选择强度依次递减。亲诊斯冋社性和特殊发牛类型戡嵋世儿的捌疑甲药诒疗诫异埼址M利好殊能件甘透药thf氐）局灶性卷柞0曲他11,CP7(fl.1)UXL.CDZhI.TGIKV,VPAhTPM,ZN5,PB.PEWCZJven,N

17、ZP,ESM対灶性堆城全面性燥!r()W：(JtK.7,C&Z(G2.nx-c,cbzLTGVF.LEY,TPM.ZNA.PB.ZP,VCHpin.ESN程痛性惡章VPA(34-71VIA,IKM.VGIiCZP,LE+側片gFB.ffll,ZN5ESH#种搓哝境嵌VPA(T?.d|叭TH,LEWLTC.CZP.ZN5.PBNZPp0XCBGBZ.VGIhWlF5MVPA(73.6)VFA,1JEV,TPMLIL,CZPPPBbZIVSe02.VGB,PHT,泾間腔卩.met:-注：（m：奥十西平范略卡耳西平左己拉內也沖机丙况曲，1邪：扭其三駄盯札托UltfiLZN乂即已沙孤H点巴IM,PHT

18、：苯箜英工ZP：丸胡前芹十（并；鮎己烯!E八上P：晡刊洋ESM：乙駅胺广描号屮的旧分-巧记诈创茅穴启-T叮汀山：.；和”他卞*评亍LlI吟-堆，-：级對鞫所列的抗理橢药揩.宇.H迁押卷JE依直連诫三、新诊断常见儿童癫痫综合征的初始单药治疗选择Lennox-Gastaut综合征、Doose综合征、Landau-Kleffner综合征、伴慢波睡眠期持续棘慢波的癫痫性脑病和青少年肌阵挛癫痫均可选择VPA作为初始单药首选药物，除Doose综合征的一线药物仅为VPA外，其他几种癫痫综合征可选择的一线药物为VPA和LEV。此外，TPM和泼尼松还可分别作为Lennox-Gastaut综合征和Landau-K

19、leffner综合征的一线药物。儿童失神癫痫的初始单药首选药物为VPA和ESM,线药物为VPA、ESM和LTG。伴中央颞区棘波的良性癫痫初始单药首选药物为OXC,线药物有OXC、LEV、VPA和CBZ。婴儿痉挛的初始单药首选药物为ACTH,线药物为ACTH、TPM、泼尼松、VGB和VPA。而伴有结节性硬化症的婴儿痉挛初始单药首选药物为VGB和ACTH，一线药物为VGB、ACTH、TPM和VPA。Ohtahara综合征和Dravet综合征没有推荐合适的初始单药首选药物，二者的一线药物为VPA和TPM；Dravet综合征还可选择LEV作为一线药物。表3列举了11种儿童癫痫综合征的二线药物排序，选择

20、强度依次递减；亦列举了不推荐选择的药物。*3斎邃断常见儿掘履痢绘台证的初垢单葯治疗选擁肯直疇)-纯商鞘二线前鞫几血鱼冲槪榊VFAW.21PESM(tt.0VFA,EsMFLTCIEXS.ITMZNS,NZP,PkTOR,mr,.acthb诡挺松.OXC,CU2cxc,iv,?fitewjJLTC.TlfcM,ZNS.ra?C7P!M7P.PHT.rGILAL3U.型己抉.ESM伏Mtdtsr编舍4ilVPA.TTMLEV,CZP,AOH,NZF,儼尼粉，ZNS.VU.I.lxVI；H,OXC,CliZ.PHT,ACTHS4,A5.5ACril(52.VGJB.ACTH,TWaVPA球皑枪.tZ

21、F.LEV.SZP,ZNSb&B,l-B.PH1OXChCRKfESMDe旳屋脅怅PAIV.TPM(ZF!;3.畑FB*St也曇AMH.VI；H.KSV.(：BZr呻】.E：型uiiIS會fiEVFA(77.d：VFhA,fPM.!Alt-.car.nzi.znsPH,和;此OXCi值城松，AClIri.!JHI川血丽WlLbw严喘仃迹VTAJ.JVPATPM.lEV,LTC.CZPbnzp.zws,Acru,ffieru,VGIfe,PIIT.OXC】jiniiniu-Kl-K(FnHT垛誇tiVAWs-VPA.l.KV,谯陀松ACTH.砒P.TPM,t.TT；rNZf1ZrOK匚PB,FG

22、仏CHZUKSM,PHT件收液隨很飓舄纸林鼻沫朋阳如病V|3A,LLVtpv4czp.邃卑牲，LTTG.ACEBPYZF.PM,OXC,VCRrPHT,凸mCBK音少菲肮阵韭笳痫种猷的.9：，VPA,U：VTPM.他化1JH；N3ZNS刃农5M.nn,auth,Si启松”ven,oxc注:YPA炳戊醴医业乙就秦丄TC：拉其三報LtV：左乙披西坦,PJMft西亂IThl：托毗奋卫昭M尼挣蛾JZP；阳丙泮，也萍巴比渥，VC?a：弑亡樨醸,FHT：苹熹英.胚1口童肾上展庄丽砒帆0相；臭卞奮平J：f-上2匹巧-捕弓中的百汁医丘年姐吳划为甘怛“#常白道5小、的号歳评廿比罚;一戟、线药物祈列的蟲曲1扯序,

23、其辿拧魅比依次递誠四、几点说明儿童癫痫治疗强调的是个体化用药，在儿童癫痫临床治疗过程中还应注意以下问题。本共识首选药物是指最优选择药物，系超过半数以上专家选择最高分值“非常合适(5分)”时的用药选择；而一线、二线和不推荐药物的判定是根据统计学分析95%可信区间(95%CI)区分的，一线药物是指第一类可供选择的常用药物；二线药物是指排在一线药物之后的替补选择药物；不推荐药物是指通常不适合选用，但不是绝对不可以使用的药物。国外对新诊断癫痫失神发作的首选药物为ESM和VPA,甚至ESM更优于VPA而本共识中对新诊断儿童失神癫痫和失神发作首选药物选用ESM的评分比例低于VPA的原因，在于国内缺乏ESM

24、药源，对该药的使用经验不多。服用CBZ等芳香族抗癫痫药初期，可能出现Stevens-Johnson综合征等严重皮肤不良反应，其发生在中国及东南亚人群与人白细胞抗原(HLA)-B*1502基因易感有关；建议服药期间进行HLA-B*1502基因预筛查，以防范严重皮疹发生诸多发作类型及癫痫综合征的首选药物均为VPA，但对于青春期或育龄期女性癫痫患儿，应考虑其可能对体重、月经周期、胚胎致畸风险等因素综合评估选择，必要时选用一线药物中的其他药物。5本共识的制定是根据各位专家所掌握的儿童癫痫用药知识的理论调查结果，未考虑各自所在医院有无药物销售的实际情况，则可能存在临床实际用药的药物可及性问题。本共识只涉

25、及新诊断儿童癫痫的初始单药治疗选择，未涉及联合用药或非药物治疗（生酮饮食、手术治疗等），亦不涉及新生儿癫痫和癫痫持续状态等特殊类型癫痫用药选择。6.本共识的制定由中华医学会儿科学分会神经学组负责独立完成，无医药公司等相关厂家赞助支持，不存在利益冲突问题。中华儿科杂志2015年10月第53卷第10期作者：中华医学会儿科学分会神经学组（刘智胜秦炯王艺孙若鹏蒋莉姜玉武林庆蔡方成孙丹执笔）捋一捋：那些会诱发癫痫的药物癫痫是一种反复性突然发作的脑功能短暂异常疾病，为慢性的神经元异常放电所致的暂时性脑功能失常综合征，其反复发作、病程迁延、致残率高，严重威胁患者的身心健康和影响患者的生活质量，给患者家庭和社

26、会带来沉重负担。根据有关神经元部位和放电扩散的范围，功能失常可表现为运动、感觉、意识、行为、自主神经等的不同障碍或兼而有之。癲痫常见病因有脑畸形、先天性脑积水、脑外伤、脑缺氧、感染、肿瘤、脑血管病、脑变性疾病、老年期痴呆、代谢紊乱和中毒等，遗传和环境因素也可影响癞痫的发生和发展。而药物诱发的癫痫或痫性也是诱发癫痫的重要原因，其发作涉及两个方面：癫痫患者服药后诱发的癫痫发作和非癫痫患者服药后诱发的痫性发作。诱发癫痫的相关药物1、抗精神病药1癫痫病患者若使用抗精神病药易使癫痫复发。其中以氯丙嗪、氯普噻吨最为多见，其次氟哌啶醇、奋乃静、氯氮平、三氟拉嗪等也能诱发癫痫病，但较为少见。抗精神病药是否诱发

27、癫痫与使用剂量有关，如氯氮平日用量超过500mg时，即可引起癫痫发作。注射氯丙嗪往往会诱发癫痫病大发作。2、抗狂躁药癫痫患者若使用抗狂躁药碳酸锂过量或蓄积中毒，会致癫痫发作。3、抗焦虑药地西泮、氯氮平、阿普唑仑等，皆可加剧癫痫病的发作。若此类药物与抗精神失常药长期合用，一旦突然停用或急剧减量时，均可引起癫痫发作。4、抗抑郁药2癫痫病患者使用抗抑郁药多塞平、丙米嗪、阿米替林等，均可使其旧病复发。服用抗抑郁药马普替林与米安色林等也会有类似情况的发生。5、抗菌药物癫痫病患者若应用两性霉素B、氟喹诺酮类抗菌药物可诱发癫痫，也会使癫痫病情加重。对代谢慢的癫痫患者，若服用异烟肼，一次用量超过5mg/kg时

28、，也会造成癫痫复发。6、抗疟药氯喹、乙胺嘧啶、奎宁。7、抑酸药西咪替丁易通过血脑屏障，癫痫患者使用西咪替丁时，当药物在脑细胞内或脑脊液内达到一定浓度时，会引起癫痫发作；而雷尼替丁、法莫替丁则不易进入脑脊液，使用后较为安全。8、抗肿瘤药阿霉素、甲氨蝶呤、长春新碱等，均易引起局限性或全身性的癫痫发作；还有一些抗癌药会影响抗癫痫药的吸收，降低抗癫痫药的疗效，当抗癌药与抗癫痫药两者合用时，需调整用药剂量，来维持药效。9、中枢神经兴奋药哌甲酯、戊四氮、茶碱、咖啡因、安非他明、胞磷胆碱。10、抗心律失常药利多卡因、美西律可诱发癞痫3。11、其他青霉胺、苯丙胺、吲哚美辛、保泰松、金刚烷胺、可卡因、左旋多巴、洋地黄、印防己毒素，均可促使癫痫发作。癫痫发作的救治措施癫痫治疗最终目标是完全控制发作而无副作用，达到最理想的生活质量。癫痫的治疗首要控制发作，同