HER2突变肺癌的靶向治疗

1、HER2突变肺癌的靶向治疗人表皮生长因子受体2(HER2)是受体酪氨酸激酶(RTK)的重要成员之一，其它还包括EGFR(HERl)、HER3和HER4。HER2受体通过与其他ERBB家族受体形成同源或异源二聚体而被激活，尤其与EGFR的异二聚体最稳定，因此，能够导致EGFR信号传导增强，促进肿瘤细胞不断分化、增殖和转移。HER2的致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起，能在多种恶性肿瘤中发生，包括乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌、卵巢癌和胰腺癌。目前，HER2突变在肺癌中的产生机制仍不明确，HER2突变型IV期NSCLC患者的中位总生存时间仅为1.6-1.9年，临床用于治疗HER2

2、突变型NSCLC的药物疗效有限。HER2突变在NSCLC中以酪氨酸激酶域的18-21外显子多见，其中以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最常见。发生率约为2%-4%，而在EGFR/ALK/ROS1均阴性的NSCLC中，突变率高达6.7%。HER2突变型NSCLC的临床特征为女性、非吸烟和肺腺癌较多见，通常不与其它驱动基因变异(EGFR/ALK同)时出现。中国人群HER2突变频率约2.4%5.94%,略高于高加索人群。一项来自东亚人群的大样本研究提示，非吸烟肺腺癌患者的HER2突变频率约为4%。在我国与西方人群的基因变异谱比对研究中，结果显示HER2基因的单核苷酸变异（SN

3、V）频率分别为2%和0.8%，插入/缺失（indel）频率分别为2.2%和2.6%。HER220外显子的插入突变为主要突变类型，以pA775_G776insYVMA多见，还包括p.G776VC、p.P780_Y781insGSP、p.V777_G778insCG、p.M774delinsWLV、pG776LC和点突变pL755S、p.G776C和p.V777L。2019年TheOncologist上（IF=5.252）发表了中山大学附属肿瘤医院张力教授团队历时2年多的成果，旨在建立肺癌HER2突变型和共突变模式，探索TKI耐药机制，并强调了不同的HER2突变型对抗HER2治疗的敏感性不同，G7

4、78_P780dup和G776delinsVC突变型患者可以从阿法替尼治疗中获益更多，0RR达到40%（4/10），PFS达到7.6个月（95%CI，4.9-104）。研究将全国七家医院的118例IV期/复发性HER2突变患者分为两个队列：队列A（建立HER2突变型和共突变模式），队列B（评估不同突变亚型与临床结局之间的联系）。临床结局包括：阿法替尼治疗后患者的无进展生存期（PFS），客观缓解率（0RR）和疾病控制率（DCR）。一、探索肺癌中HER2突变型和共突变模式：2016年8月至2018年5月，对2035例患者进行NGS检测，发现有86例(4.23%)存在HER2突变(队列A)。另外40

5、例2017年5月至2019年5月入组的IV期或复发性HER2突变肺腺癌患者经阿法替尼治疗后有32例符合评估标准，被纳入队列B。在队列A和队列B的118例患者中，发现了31种HER2突变亚型和35种合并突变。其中，A775_G776insYVMA(42%)是最常见的HER2突变亚型，其次是G778_P780dup(9%),G776delinsVC(8%),S310F/Y(7%)和V777L(6%)。在合并突变患者中，TP53突变最常见(52%)。卄热5ijM图1在队列A和队列B中观察到的HER2基因突变谱、不同HER2突变型患者，采用阿法替尼治疗后的临床结局：在接受阿法替尼治疗的32例患者(队列

6、B)中，9例为一线治疗，6例为二线治疗，17例为三线及以上治疗。患者的ORR和DCR分别为15.6%(95%CI,59%-336%)和688%(95%CI,499%-833%)。为了探索HER2突变型与阿法替尼疗效之间的关系，研究者又将队列B中的患者分为3组：组1(A775_G776insYVMA,n=14)，组2(G778_P780dup,G776delinsVC,n=10)和组3(HER2错义突变，n=8)。结果显示，组1的ORR为0%(95%CI,0%-26.8%)，组2为40%(95%CI,14.7%-72.6%)，组3为13%(95%CI,0.7%一533%)(p=0.018)。组1

7、的DCR(35.7%；95%CI,14.0%64.4%；p=0.001)显著低于组2(100%；95%CI,65.6%-100%)和组3(87.5%；95%CI,467%-99.3%)。在PFS方面，组1的中位PFS(12个月；95%CI,0-2.4个月)比组2的中位PFS(7.6个月；95%CI,4.9-10.4；p0.001)和组3的中位PFS(3.6个月；95%CI,2.6-4.5个月；p=0.039)更短。组2的中位PFS明显优于组3(p=0.015)。图2阿法替尼治疗后3组患者的PFS在组2患者中，G776delinsVC突变患者的中位PFS（104个月；95%CI,39-16.7个

8、月）比G778_P780dup突变患者中位PFS（61个月；95%CI，37-86个月；p=0.384）更长。组2突变亚型（G776delinsVC,G778_P780dup）与更好的PFS显著5510相关(HRG2/G3,0.050;95%CI,0008-0307;p=0.001)。图3不同HER2突变亚型患者的PFS和肿瘤缩小程度通过3D结构建模发现，G776VC插入或G778GSP插入均未导致药物结合口袋结构的明显变化。另外，研究者还分析了合并突变对阿法替尼疗效的影响，结果发现，与未合并TP53突变患者（n=19）相比，合并TP53突变患者（n=13）的PFS更短（2.6个月vs44个月

9、；p=0.091）。与PI3K/AKT/mTOR通路中没有合并突变的患者（n=25）相比，合并突变患者（n=7）的卩卩5更短（2.6个月vs36个月；p=0.140）。aheit冷J口yejcok阳irii&*:asirwMiHL|-mikp二JUAR|H斛“円*VWflfl*f*鼻呷兰34HRMLH195%ci-!涮却图4合并/未合并TP53突变(A)及PI3K/AKT/mTOR通路中合并/未合并突变(B)患者的PFS综上所述，HER2突变型肺癌具有显著的异质性，不同的HER2突变亚型对抗HER2治疗的敏感性不同。其中，G778_P780dup和G776delinsVC突变亚型患者可以从阿法

10、替尼治疗中持续获益。因此，在临床中应考虑对不同基因型的患者进行前瞻性鉴定，同时也期待更大样本量的进一步研究。结合中国HER2突变肺癌患者分子特征可以看到，有10%的携带HER2突变患者使用阿法替尼治疗有望取得良好的疾病控制。但是最常见的A775_G776insYVMA这一位点，约占中国HER2突变人群的40%，对阿法替尼的治疗是不敏感的。NGS检测不仅可以提供患者是否存在某一用药靶点的信息，还可以给出基因具体的变异类型和变异位点，辅助临床医生对药物选择做出更准确的判断。既不遗漏癌症患者的用药机会，也让靶向用药更加有章可循。另外，2019年ASCO上报道了南京鼓楼医院朱新华教授团队与思路迪医学部

11、合作报道了一项关于中国人群HER2体系变异的泛瘤种分析：“Somaticalterationsofhumanepidermalgrowthfactor-2(ERBB2/HER2)gene:Apan-canceranalysis”Abstract#3112,postersession,ExhibitHallA)。组织队列中，6.7%(759/11013)的恚舌存在HER2变定，其中4.8%(531/11013)的恵考存在HER2可能或已知的致病变异；CtDNA队列中，8.5%(592/6970)的患者存在HER2变异，具中4.0%(277/6970)的患者锂HER2可能或已知的致病变异。Fig.

12、lFrequencyOfHER2mutationsintissueCOhOrt(A)andCtDNACOhOrt(B).FleqUenacarcmcnaPnciejticdCenocdrcncmd-ducdemcarcmcna-LiverfecprugeaicarcincmaLungancrChchngioearcmcnaFIeqlIfnCyCclcrectacarcinomaGutricuncer组织队列中，乳惶瘗发生HER2T：命勺比例長高(14.9%,48J323)】其次是胃瘙(6.6%,31/470)和胆道脾廂(5.8%,33/57JL);与只队列一致在CtDNA队列中，壬脖癌发生HE

13、R2扩増的比例最高(15.7%,36/230),其次是胃笑(11.6%,20/173)和胆道肿宼(3.1%,5/161)。3PanCAMCduodSSB-(8、73%11刃葩fsfiK1424蹶441562,洱就彗MA毎S滋Hm%ft(岂(2.7*fffl54hiKRiDJJA1(%(、S诂游、3231817/571二470r(11%BreycanDeFLung厲螢2Fufoses-Gnr!*noflucQmcs-CUE50耳REQgd-2AsonucgwEIXmcnuGasogc对于已知致病或可能致病的HER2点突变，组织队列中，十二指场痉的发生率品高(11%,8/73)lmX%K%M痊(4

14、.5%,7/154)、胃怎(3.8%,18/470)、肺痉(3.1%,142/4555)、胆道沪瘤(2.9%f17/571)、结亘肠癌(28%,44/1562)和孔腺忘(2.7%,9/323):而CtDNA队列中，尿路上皮蛊胆适肿煙、肺彥和乳踪痊旳友生率分别为4.5%(2/44),3.4%(6/173).20%(94/4S86).5.6%(13/230).Fig.3FreqUenCyOfHFR2SNVSintissueCOhort(A)andCtDNACOhOrt(B).FiTqUenCy该硏兖育次掲示了亘干NGS吟测的中国实体痫恿舌的HER2体耳突变満此夕、，ctDNA%pr作为檢测HER2

15、交异的可宴万法。虽然NSCLC中HER2基因突变频率相对较低，但是其肺癌驱动机制明确且部分靶向治疗有效，临床常规已将其作为一线治疗IV期NSCLC的有效靶点进行筛查。目前HER2突变的检测方法以Sanger测序或二代测序（nextgenerationsequencing,NGS）为主。以下就相关治疗药物和研究数据进行简述。化疗来自欧洲七国的多个研究中心回顾了101名HER2基因突变肺腺癌患者的治疗结果，分析了不同治疗方案的有效性，研究数据显示出化疗作为全身治疗的基础地位，同时HER2靶向药曲妥珠单抗或可在与传统化疗结合中使患者收益。此外，虽然有研究局限，但在无替代治疗方案的情况下，也可尝试HE

16、R2小分子抑制物。靶向治疗目前临床报道治疗HER2突变型NSCLC的有效药物包括：T-DM1、吡咯替尼、波奇替尼、曲妥珠单抗和阿法替尼等。2018年NCCN-NSCLC指南因曲妥珠单抗和阿法替尼的疗效较低而取消了对它们的治疗推荐。2019年NCCN-NSCLC指南V2版更新推荐T-DM1（2A级证据）用于治疗HER2突变型NSCLC。T-DM1（Kadcyla）T-DM1是罗氏公司的一款抗体-药物偶联物（ADCs），它的形状奇怪，像是肿瘤药物里的狮身人面。一头是靶向HER2的单抗一曲妥珠单抗，更为熟知的名字叫赫赛汀；另外一头是一种古老的化疗药美登素（这是一个抑制微管聚集的化疗药，有点类似于长春

17、新碱或者紫杉醇）。美登素静脉使用副作用太大，临床上基本不用。但是通过高超的分子设计，形成抗体耦连结构，让它在肿瘤细胞上局部释放，可以发挥很好的抗癌效果。指南推荐：2019V3版NCCNNSCLC指南仅推荐T-DM1用于HER2突变型NSCLC治疗，主要基于一项II期篮式临床试验结果。该研究中患者的疾病部分缓解率为44，中位无疾病进展时间（PFS）为5个月。用法与用量：静脉滴注3.6mg/kg，每21天为1周期，不能静推，首次静滴时间为90分钟，滴注期间及滴注后至少90分钟内应观察患者是否出现发热、寒战或其他反应，如首次滴注耐受良好，则之后滴注时间为30分钟，滴注期间及滴注后至少30分钟内应进行

18、观察。药物不良反应：较轻（1-2级），包括输液反应、血小板减少症和转氨酶，无治疗相关的死亡病例报告；全部18例患者具有均为肺腺癌、非吸烟者和女性为主（72）的临床特点。吡咯替尼（pyrotinib,SHR1258）马来酸吡咯替尼片（通用名Pyrotinib，商品名:艾瑞妮）是我国恒瑞医药研发的小分子不可逆酪氨酸激酶抑制剂（靶点包括EGFR、HER2和HER4），与胞内激酶区ATP结合位点共价结合，全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。01前期体内外实验吡咯替尼具有抑制HER220外显子突变非小细胞肺癌活性的作用，吡咯替尼在HER2-20外显子A775_G776

19、YVMA插入突变肺腺癌类器官（organoids）模型和人源肿瘤异种移植（PDX）模型实验中的抗瘤活性显著优于T-DM1和阿法替尼。02临床试验（NCT025355072015年7月至2016年9月，共15例晚期HER2突变NSCLC患者接受吡咯替尼治疗，400mg每天一次，其中10例为HER2A775_G776YVMA插入突变。客观缓解率（ORR）为53.3%，中位PFS为6.4个月，中位疾病缓解时间（DOR）为72个月。03后续临床研究2019年ASCO会议公布的一项单臂、开放标签的多中心II期临床研究，入组60例HER2外显子20突变（中心实验室确认）且既往接受过至少一种含铂方案化疗的I

20、IIB（5%）和讯期（95%）NSCLC患者，实际入组58%患者既往经至少2种不同化疗方案治疗。入组患者接受吡咯替尼400mg/d，连续给药至PD或不耐受毒性的发生。结果提示吡咯替尼的0RR为31.7%（95%CI20.3%，45.0%），中位DOR为7个月（95%CI55，110），中位PFS为6.8个月（95%CI41，8.3）。3级治疗相关不良事件发生率为26.7%，主要不良事件为腹泻（20%），1例患者出现4级Y-谷氨酰转移酶升高。上述研究结果初步验证了吡咯替尼作为单药治疗HER220外显子突变NSCLC患者的疗效与安全性。波奇替尼(poziotinib，HM781-36B)波奇替尼是

21、一种新型的口服不可逆泛HER抑制剂，能够与靶蛋白共价结合，对EGFR/HER/2HER4信号通路均有抑制作用。在细胞系和异种移植模型的临床前研究中，波奇替尼比其它EGFR-TKI厄（洛替尼、拉帕替尼和阿法替尼）更能有效地抑制EGFR，对EGFR获得性耐药突变（T790M）、T790M与EGFRpL858R双突变和野生型EGFR、HER2和HER4均有抑制作用。HER2与EGFR相似，发生20外显子突变时往往表现为对TKI小分子药物的原发耐药，一项相关II期临床研究中，波奇替尼16mg/d治疗既往经治的HER2外显子20突变NSCLC（12例）患者8周时的ORR和DCR分别为50%（95%CI2

22、11-789）和83%，不良反应谱与EGFR外显子20突变NSCLC患者基本相似，约60%患者出现大于3级不良反应事件，以皮疹和腹泻症状最常见，除了1例患者出现治疗相关性5级肺炎不良反应。因此，前期研究提示波奇替尼治疗HER2突变型NSCLC可能有效，但是治疗相关毒性较明显，如腹泻、皮疹、粘膜炎或恶心，但是如果毒性能够得到合理控制，波奇替尼仍有潜力成为有效靶向HER2的治疗药物。曲妥珠单抗(trastuzumab)曲妥珠单抗(trastuzumab)是一种单克隆抗体，靶向HER2的胞外段IV受体，既往研究显示单药治疗HER2突变型肺癌疗效欠佳，联合化疗的疗效差异较大，可能与多数研究治疗前未行H

23、ER2突变状态检测有关。阿法替尼(afatinib)2012年在LungCancer上，首次报道了3例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的非吸烟肺腺癌患者，在应用阿法替尼1-2周内，可观察到明显的疾病缓解，但缓解所持续的时间很短，从阿法替尼治疗开始到死亡的时间为12-32个月。在既往化疗方案、EGFR或其他HER2靶向治疗失败后，阿法替尼也能取得临床疗效。2013年journalofclinicaloncology发表了一篇文章，回顾性分析了65例带有HER2外显子20插入突变的肺腺癌，其中3例(100%)阿法替尼单药治疗者观察到疾病的完全缓解，但3例应用其他HER2靶向治疗方案(拉帕替尼

24、、masatinib)的患者均没有取得疾病缓解。2015年LungCancer上，再次报道1例阿法替尼治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌患者，该患者接受多种化疗方案后开始阿法替尼治疗，2个月后观察到疾病缓解，并持续10个月。从诊断为晚期肺癌到死亡共6.1年。2016年JournalofThoracicOncology发表文章，报道了3例阿法替尼脉冲式给药方案(每周一次，280mg)治疗HER2外显子20插入突变的肺腺癌，一名既往未接受过靶向药治疗的患者取得了5个月的部分缓解，另一名患者达到了11个月的病情稳定，还有一名患者对阿法替尼无应答。2016年的ASCO年会上展出了一项研究，介绍阿法

25、替尼治疗转移性HER2突变肺癌的多中心研究结果。回顾2009-年-2016年间27例应用阿法替尼治疗的HER2突变的肺癌患者，突变类型包括最常见的12bp外显子20插入突变，还有外显子20的9bp、3bp、1bp插入，外显子8的1bp替换，外显子17的V659E突变，以及单核苷酸多态。阿法替尼的中位使用时间为2个月，总体缓解率15%(4例)，分别持续5、5、6、10个月，中位总体生存时间23个月。正在进行的美国NCI-MATCH研究(NCT02465060)中的一部分，是探究阿法替尼单药治疗HER2外显子20突变非小细胞肺癌的II期临床试验。中国和马来西亚的多中心阿法替尼单药+后续联合紫杉醇治疗进展的HER2突变非小细胞肺癌的II期试验(NCT02597946)也正在进行中。期待这些研究能为HER2突变的肺癌患者带来振奋人心的结果。达克替尼(dacomitinib)达克替尼(dacomitinib)的临床有效率为12%，20外显子插入突变患者的中位总生存率约9个月。来那替尼+依维莫司靶向HER2的小分子TKI来那替尼与mTOR抑制剂依维莫司联合治疗HER2突