药品研发概论

1、药品研发概论选课基础要求：具有有机化学、生物化学、药理学相关知识 课程成绩评定：考查（交一篇课程学习相关主题论文）授课教师：胡湘南科研领域：抗糖尿病药物设计与合成研究工作单位：重庆医科大学药学院 药物化学教研室药品定义、范围：药物为用于预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的特殊化学品（合成药物、天然药物（中药）、生物技术药物等）。数千种药物。 国家基本药物品种目录范围： 一 部(中药部分) 一、解表剂 二、泻下剂 三、和解剂 四、清热剂 五、祛暑剂 六、温里剂 七、表里双解 八、补益剂 九、安神剂 十、开窍剂 十一、固涩剂 十二、理气剂 十三、理血剂 十四、治风

2、剂 十五、治燥剂 十六、祛湿剂 十七、祛痰剂 十八 止咳平喘剂 十九、消导化积剂 二十、杀虫剂二 部(西药部分)一 抗感染药二 抗肿瘤药三 麻醉药及麻醉辅助用药四 镇痛、解热、抗炎、抗痛风药五 治疗神经系统疾病的药物六 心血管系统药物七 呼吸系统药物八 消化系统药物九 泌尿系统药物十 血液系统药物十一 激素及影响内分泌的药物 十二 抗变态反应药十三 免疫系统药物十四 维生素、肠内、肠外营养药及矿物质类十五 解毒药十六 预防用生物制品十七 诊断用药十八 妇产科用药十九 计划生育用药二十 口腔科用药二十一 眼科用药二十二 皮肤科用药二十三 消毒防腐药（血清）药物的基本要求：安全、有效、质量可控 药

3、物的发展主要经历了原始积累、发现、发展、设计四个阶段： 1. 原始积累：原始社会至19世纪末神农尝百草，一日而遇七十毒，人体尝试、经验积累，天然来源1802年金鸡纳树皮中得到奎宁，1803年 阿片中得到吗啡 2. 发现阶段：19世纪末至20世纪30年代其特征是从动植物体中分离、纯化和鉴定许多天然产物，如生物碱、甙类化合物等。这些具有某种生理或药理活性的天然产物直接作为药物应用于临床，取得了较好疗效。合成化学开始介入药物研制代表：1899年阿司匹林，用化学方法改造化学结构，标志进入了主动创造时期。 Paul Ehrlich(18541916) 化学治疗的提出者和开创者之一，受染料对生物组织选择性

4、的启发提出“化学受体” 概念，创造性的提出了在寄生虫、微生物及癌细胞中的受体结构与宿主受体有结构上的差异，从而可以做为药物的靶点，当时还是Strasbourg 大学的一名医学生（18721874） 。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医奖。3发展阶段：20世纪20年代至60年代其特点是化学、生物医学相结合，合成药物的大量涌现，内源性生物活性物质的分离、结构测定和活性的确定，酶抑制剂的临床应用等。磺胺药、抗生素、中枢神经系统药物、心血管系统药物及抗肿瘤药物在此期间大量涌现，并为后面的药物发展打下了基础。4设计阶段：20世纪60年代至今在这之前药物的研究与开发遇到了

5、困难。一方面，由于包括抗感染药物在内的许多药物的发现，使得大部分疾病能够得到治愈或缓解，但是对某些疑难重症，如恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性疾病等的药物治疗水平相对较低，而这些药物的研制难度较大，因而仍按以前的方法与途经研究开发，虽然耗费巨大的人力物力，但成效并不令人满意；另一方面，欧洲出现了反应停等药害事件。因而各国卫生部门制定法规，规定对新药进行致畸、致突变和致癌性试验。新药研制的周期延长，经费增加。 Example:Targeting substrate药物研发的一些情况:药品销售市场稳步增加:2013年全球药品市场销售额为5668亿美元，比2012年增长9。新药研发投入增加:据美国Bu

6、rrill公司分析，药物研究及制造商协会(PhRMA) 成员公司2013年投资药物研究开发的费用达到创记录的488亿美元，比2012年的423亿美元有所增加。在此基础上加上非PhRMA 成员的生物技术公司的研究开发支出206亿美元，美国的研发总额为694亿美元。新药上市速度变慢:2013年世界范围内批准上市的新活性物质(New Active Substances，简称NASs)数量创造了1993年以来的低点之一.非专利药品市场逐渐扩大。 1 全球上市NASs数量呈下降趋势11 2013年美国共上市27个NASs，据IMS统计，2013年美国共有27个NASs上市，与2012年39个相比，减少1

7、2个。这是自1993年IMS监测NASs数量以来数量较少的一年，前一个低点出现在2007年，当年只有18个NASs上市。2013年共有2个生物技术产品上市。 世界范围内上市的NASs数量在1996年左右达到峰值，从1999年开始呈现明显的下降波动趋势 2 新药上市的特征 21 新药首次上市地点集中在美国和欧洲：美国为新药首次上市首选地点，2013年70的新药首次上市地点选择在美国，2012年为60。20的新药首次上市地点选择在欧洲，首次上市地点选择日本的仅占6；首选俄罗斯上市的新药占3。22 NASs平均上市时间为15年 按照以往的惯例，NASs开发上市时间有很大差异，一般来说按照申请专利到上

8、市平均花费812年时间，但是2013年上市的27个NASs平均上市时间为15年。 3 药物研发的走向 31 药物基因组学的发展使个性化药品成为未来药物研发的重点目前，每个成功上市的新药至少需要8亿美元研发费用，整个周期的资金投入大约需要15亿美元，但是进入I期临床试验的产品只有10能够上市。即使成功上市，只有30的商业化上市产品能够盈利。药物基因组学为药物研发带来曙光。人类基因组计划(HGP)研究结果预计人类的30万个基因可有10万目标药物，500万单核苷酸可以有无穷的组合，从而达到治疗个体疾病的目的。在利用基因组学技术开发药物的临床前研究阶段，跨国制药公司正投入高比例的R&D费用.许多业内人

9、士认为个性化药物时代将是重磅炸弹药物的结束。比较成功的个性化药物的例子是Genentech公司的Herceptin，年销售额超过5亿美元，该药目标人群是年龄为2530岁的乳腺癌妇女。基因组药物的有效性和安全性较好，制药公司能够保持较高的价格水平也是吸引制药公司涉足这一领域的重要因素。 32 以新药研发为基础的制药公司与通用名药品研发公司界限模糊由于世界范围的药品费用控制政策，通用名药品(Generics)的市场份额逐渐扩大，原来以新药研发著称的药业巨头也开始关注通用名药品领域。例如。辉瑞公司通过收购法玛西雅公司获得几个通用名公司，包括Greenstone公司。阿普唑仑(商品名：Xanax)专利

10、过期后辉瑞保持住了通用名药品alprazolam 70的市场容量。 另一方面,专利药品市场稳定的高价格和高收益吸引有实力的通用名药公司。以色列特瓦(Teva) 制药公司是一家通用名药品公司，其开发的新药Copaxone (glatiramer acetate) 在英国获准上市，用于治疗多发性硬化病。 印度兰伯西(RANBAXY)公司的控释红霉素(ervthromycin)通过新型改良的释放剂型增加了原始产品的价值。33 生物通用名药品(Biogenerics)研发难度大生物通用名药品是指第一代生物药品(例如胰岛素和促红细胞生长素)的低价复制品。第一代重磅炸弹级生物制品即将专利过期，但生物通用名

11、药品研究指南尚没有明确的法律规定。欧洲医药产品评估机构(EMEA)和FDA不接受证明该类药品生物等效性的简要试验过程。生物通用名药品的开发时间至少是普通通用名药品的2倍。但成本却提高8100倍不等。生物通用名药品面临的难题在于其实质是生物相似性药品，它不能替代原来的药品(originals)。 4 非专利/通用名药发展我国的制药工业是建立在仿制基础之上的，入世以后，我国的药品知识产权已与国际接轨，因此推行创新战略，研究开发具有自主知识产权的新药，已经成为我国制药工业的历史使命。然而，我国目前的国情、国力决定了新药研发不可能从完全仿制一步跨越到自主创新，发展非专利药在现阶段显得十分重要。世界非专

12、利药市场的快速成长也给我国的制药行业带来了新的发展机遇。4.1 世界非专利药市场高速增长 全球非专利药市场发展迅猛，成为推动世界医药销售增长的主要力量。20032013年全球非专利药市场的年均增幅达到10，2013年全球非专利药市场总销售额接近240亿美元，销售增幅达到12 ，是医药市场总体增幅的2倍。美国非专利药业非常发达，占全球非专利药市场的4193，有3000多家药厂生产的大部分产品是非专利药。据美国一家药物调查公司的数据显示，美国每年开出30亿张处方，其中44使用非专利药。欧洲非专利药市场的发展也同样迅速，在德国，非专利药占其整个药品零售市场4成以上，欧洲最大一家非专利药生产企业德国通

13、益公司2013年在德国的药品销售总量列第一位，高出第二位2倍之多。法国非专利药亦呈发展势头，2013年8月统计表明，非专利药价值占20，数量占40。日本是从仿制药大国到制药强国的楷模，其非专利药市场约为40-50亿美元之间，按价值计约占日本整个药品市场的10，按用量计约为45。印度在非专利药市场异军突起，南新公司2013年第一季度的销售额已经跻身全球非专利药l0强的行列。印度已经从无数小企业中诞生了数个世界级的非专利制药企业，如兰伯西(Ranbax)，阮氏实验室(Dr Reddys Lab)和西普拉(Ciptad)等。 4.2 促使非专利药迅猛发展的动因 制药业有史以来失去专利保护的药品品种最

14、多的一个时期，非专利药工业面临前所未有的机遇。国际上很多“重磅炸弹”专利药到期，品种将达到150多种，市场容量340多亿美元。与专利新药(或称创新药物)“高投人、高风险、长周期、开发难度大、报批程序严格”的特征相比，非专利药相对“投人少、风险小、周期短、工艺较易突破、只需要完成生物等效性试验即可申请上市(生物制剂除外)” 。 迫于抑制医疗费用过快增长的压力，各国的医疗体制改革在继续深人，总体措施是：控制高价新药的处方数量和总量、鼓励使用非专利名药；提高医疗保险的投保费用，提高新药的自费比例。因此，世界范围内对医保费用的限制，将从政策上鼓励使用非专利药，并令使用非专利药的人群持续增加。有关统计显示