药物代谢动力学yong

1、药物代谢动力学yong 第二章药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药 物机 体药动学吸收、分布、代谢、排泄药动学药物代谢动力学Pharmacokinetics 药物的转运药物的体内过程药物代谢动力学基本概念药物的转运：药物在体内通过各种生物膜的运动过程，即跨膜转运。第一节 药物的转运FreeBound组织器官SYSTEMIC CIRCULATION游离型药结合型药吸收排泄生物转化药物代谢动力学作用部位疗效(passive transport):简单扩散、下山转运、顺梯度转运药物代谢动力学 药物的转运（1）特点： 顺膜两侧浓度差转运 高 低 不消耗能量 不需载体，无饱和性 各药间无

2、竞争性抑制现象药物代谢动力学 药物的转运（2）影响药物被动转运的主要因素：解离度?脂溶性：脂溶性扩散，药物的脂溶性?分子量大小?药物的脂溶性分子量大小分子量小,易通过。体液pH对弱酸弱碱类药物被动转运的影响弱酸类药物：pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离时的溶液的pH 值。解离度 非解离型药物疏水亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物不易通过胞膜，这种现象称为离子障。体液pH对弱碱类药物被动转运的影响药物代谢动力学 药物的转运 被动转运弱碱类药物：膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比较：药物代谢动力学 药物的转运 被动转运例：某弱酸性药物 分子型 离子型 （分子型：离子型）

3、血浆 胃液 HA1A-100 1：100HA1A-0.0001 10000：1药物代谢动力学 药物的转运 被动转运酸酸碱碱易吸收，酸碱碱酸易排泄Q： 服弱酸药物（苯巴比妥）中毒，排出至偏酸性的尿液，是否对患者有利？2.载体运输 ：主动转运 (active transport)药物代谢动力学 药物的转运特点： 可逆浓度差转运 消耗能量 需载体，有选择性，饱和性 有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素,通过肾小管分泌）第二节 药物的体内过程（ADME）吸收 absorption分布 distribution代谢 metabolism排泄 excretion药物代谢动力学一 、吸收：药物从用药部位向血

4、液循环转过的过程。 影响吸收的主要因素： 药物的理化性质 给药途径：消化道给药 胃肠外给药途径 （一）口服：吸收部位小肠粘膜首关效应 First Pass Effect 口服的药物在吸收过程中，通过肠粘膜和肝时，会被该处的一些酶代谢灭活，使进入体循环的药量减少，药效下降，这种现象称首关效应或第一关卡效应。 临床注意pass through liver before reaching circulation undergo metabolism by liver（二）舌下 sublingual (SL) = under tongueOnset rapid absorbed directly in

5、to blood. Is there a first pass effect?药物的体内过程 吸收吸收部位 颊粘膜Example:硝酸甘油（Nitroglycerin）Route（途径） Onset （起效时间） IV静脉注射 immediate SL舌下 1-3 min Transdermal促皮吸收 40-60 min药物的体内过程 吸收直肠给药：吸收部位，直肠粘膜药物的体内过程 吸收（三）吸入：麻醉药、气雾剂呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂(四) 局部用药:滴眼液(五)经皮给药: 脂溶性 促皮吸收剂药物的体内过程 吸收(五)注射给药 静

6、脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im) 皮下注射(subcutaneous injection,sc)静脉内给药无吸收过程不同给药途径的吸收速度：静脉注射吸入肌内注射皮下注射口服经肛贴皮药物的体内过程 分布 二 分布：药物从吸收入血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程 影响分布的主要因素：(一)血浆蛋白结合率血浆中药物总量=结合型药物+游离型药物与血浆蛋白结合 D + P DP结合型、游离型如磺胺类，磺胺嘧啶（SD)解离度最高,用于

7、流脑。药物的体内过程 分布 二 分布：药物从吸收入血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程 影响分布的主要因素：(一)血浆蛋白结合率结合型药物由于分子量增大，不能跨膜转运，暂时失去药理活性，也不被代谢和排泄。蛋白结合率高的药物，在体内消除较慢，作用维持时间较长血浆中药物总量=结合型药物+游离型药物与血浆蛋白结合 D + P DP药物的体内过程 分布结合型、游离型如磺胺类，磺胺嘧啶（SD)解离度最高,用于流脑。竞争置换 99% 游离型1% 结合型98% 游离型2%如：双香豆素与保泰松 法华林与保泰松 临床注意可逆影响转运、药理活性 结合率因药而异药物之间的竞争和排挤。(二)生物膜屏障（membr

8、ane barriers)血脑屏障 胎盘屏障血眼屏障药物的体内过程 分布 生物膜屏障血脑屏障（ BBB ） Blood Brain Barrier是由血一脑、血一脑脊液及脑脊液一脑三种屏障组成。毛细血管内皮细胞联结紧密，管壁外周多一胶质细胞。离子化及结合型药物不能通过BBB!药物的体内过程 分布 胎盘屏障生物膜屏障（membrane barriers)2. 胎盘屏障 Placental barriers 母血与胎儿血之间的屏障 ,胎盘通透性与其它毛细血管无显著差别。药物在房水、晶状体和玻璃体等组织的浓度低于血液。(三) 器官血流量 再分布(四) 细胞组织结合碘与甲状腺钙与骨骼硫喷妥纳与脂肪(五

9、) 体液PH值药物的体内过程 代谢 三.代谢（生物转化）：含义：药物在机体内发生化学变化的过程 chemical alteration of drug 结果：代谢失活，代谢活化，毒性增加。大多数药物经代谢后药理活性减弱或消失 ，某些药物必须经代谢后才能发挥作用。 步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加，利于排出。药物代谢的部位 肝脏 微粒体 肝外部位：intestines, kidneys, brain 等专一性酶 如ChE, MAO等非专一性酶 肝脏微粒体的细胞色素P-450酶系统，是肝内促进药物代谢的主要酶系统，简称肝药酶。 某些药物

10、能增加肝药酶的活性，增加药物的生物转化，称肝药酶诱导剂（苯巴比妥，苯妥英钠,保泰松）,产生耐受性的原因之一，反之则称肝药酶的抑制剂（氯霉素） 。药物代谢的酶药物的体内过程 代谢 特点（P13） 特异性低 活性有限 个体差异大临床意义： 肝药酶诱导剂 肝药酶抑制剂药物相互作用药物的体内过程 排泄 (四).排泄 excretion药物排泄的主要器官肾脏 ： 肾小球滤过 肾小管：重吸收 主动分泌通道尿液pH 药物的原形或代谢产物通过排泄或分泌器官排出体外的过程. 肾脏 Renal Systemprimary site of drug eliminationonly unbound drug can

11、be filtered by glomerulilipid soluble drugs are passively reabsorbed药物的体内过程 排泄 肾排泄尿液 pH 对药物排泄的影响 see P23 pictrue3-3 acid urine尿酸 = alkaline drugs eliminated（碱性药消除） acid drugs reabsorbed（酸性药重吸收）alkaline urine尿碱= - acid drugs eliminated ？ - alkaline drugs absorbed？renal disease/ decreased clearance af

12、fects drug dosage药物的体内过程 排泄 肾脏排泄 肝肠循环（hepatoenteral circulation)：有些药物在肝细胞与葡萄糖醛酸结合后进入胆囊，随胆汁排泄而后进入十二指肠被水解，游离药物被重新吸收, 称为肝肠循环。临床注意bloodliverbilegallbladderGI track第三节 房室模型开放性一室模型开放性二室模型开放性三室模型一室模型：吸收代谢排泄二室模型：中央室吸收周边室代谢排泄分布第4 节 药代动力学重要参数AUC1 药-时曲线 单一剂量一次静脉或口服给药后不同时间的血浆药物浓度变化. 峰值（Cmax）是指用药后所能达到的最高浓度，且通常与药

13、物剂量成正比。 达峰时间（Tmax）是指用药后达到最高浓度的时间。曲线下面积AUC：药时曲线下的面积，即血药浓度对时间的积分。反映进入体内药量的多少。2半衰期（Half-Life，t1/2) 一般指血浆半衰期 服用 100 mg 药物 1 半衰期 . 50 2半衰期 25 3半衰期 4半衰期 5半衰期 6半衰期血浆药物浓度下降一半所需的时间药代动力学一些重要参数5 half-lives = 97% of drug eliminatedGive 100 mg of a drug 1 half-life . 50 2 half-lives 25当停止用药时间达到5个药物的t1/2时，药物的血浓度

14、（或体存量）仅余原来的3%，可认为已基本全部消除。药代动力学一些重要参数5 half-lives = 97% of drug eliminated3 恒速或多次给药时量曲线变化及相关问题一级动力学消除时，恒速或多次给药时量曲线变化： 稳态浓度（ steady state concentration, Css)：药物以一级动力学消除时，恒速或多次给药将使血药浓度逐渐升高,当给药速度和消除速度达平衡时，血药浓度稳定在一定的水平的状态，此时的血药浓度即Css。 （坪浓度）基本达到稳态浓度需要的时间：当用药总时间达到5个药物的t1/2时，血浓度（或体存量） 已接近达到最大值的97%，可认为已达稳态。给

15、药间隔时间与每次用药剂量不影响达稳态时间 。意义：如磺胺嘧啶(t1/2 :10-12h)。即经 1 half-life . 达50%Css (Ass) 2 half-lives 75 %Css(Ass) 3 half-lives .87.5 %Css (Ass) 4 half-lives 93.8 %Css (Ass) 5 half-lives 96.9 %Css (Ass) 6 half-lives . 98.4 %Css (Ass)Q给药间隔的根据是什么？为什么提倡恒速给药？几个半衰期药物浓度基本稳定？Q 半衰期有何意义？药物消除快慢给药间隔的重要参数之一估计彻底消除时间计算稳态时间low

16、high toxicterminationdurationonset有效中毒量无效血药浓度time吸收消除肌肉给药的药时曲线4 生物利用度：任何给药途径给与一定量的药物后（经肝脏首关消除），进入体循环药物的百分率。F=口服等量药物AUC 100%静注等量药物AUC 5 生物等效性生物等效性研究对于保证受试药品与参比药品具有相同的有效性和安全性极其重要，在新药开发和新药评价中，有着不可替代的作用生物等效：两个药效等同的药品，若他们所含的有效成分的生物利用度无明显差别，成为生物等效。国产甲泼尼龙片剂的生物等效性研究关键词:甲泼尼龙；生物等效性；高效液相色谱法甲泼尼龙（methylprednisol

17、one，以下简称MP），又名甲基强的松龙，是美国于50年代末期研制成功的一种糖皮质激素类药物，美国、英国、日本等发达国家药典持续收载该品种。天津药业有限公司于1999年仿制成功该药，处方工艺和体外溶出度实验结果与比利时普强制药公司生产的美卓乐（MedrolTM）相似。本实验根据我国IV类新药申报要求，考察了国产MP片剂的生物等效性。目的用进口片剂（A）为对照品，评价国产片剂（B）的相对生物利用度和生物等效性。方法用一改进的HPLC测定血浆药物浓度，以非房室模型计算AUC和t1/2，tmax和cmax为实测值。按新药审评标准对AUC和cmax进行方差分析和双单侧t检验，以判定两制剂是否生物等效。结论 统计分析显示,测试片剂B与进口对照片剂A具生物等效性.6 维持量：采用多次间歇给药