医药商品全面质量管理

1、医药商品全面质量管理药物非临床研究质量管理规范（GLP）药物临床试验质量管理规范（GCP）药品生产质量管理规范（GMP）药品经营质量管理规范（GSP）中药材生产质量管理规范（GAP）主要内容（一）GLP的基本概况GLP（Good Laboratory Practice，即良好实验室操作规范），指严格实验室管理的一整套规章制度。包括组织结构和人员、实验室建设、设备条件、各种管理制度和操作规程，以及研究工作的实施（实验设计、操作、记录、报告、监督等）等。一、药物非临床研究质量管理规范（GLP）药品的非临床（临床前）研究主要指在实验室进行的安全性毒理学评价和药理、药效学评价（包括药代动力学和毒代动力

2、学研究），故此GLP即指从事药品非临床研究的实验室管理规范。现在，GLP的概念逐渐扩展到其他有毒有害物质（如农药、环境和食品污染物、工业毒物等）的实验室安全性评价，以及各类健康相关产品（食品、保健食品、化妆品等）的实验室评价（包括安全性和功效学评价）、甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理。因此，可以说目前GLP的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作，并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势。（二）国内外GLP的发展历史和现状发达国家在二十世纪六、七十年代即开始正式发展和实施GLP。如美国FDA在1979年即制定并发布了第一部药品GLP。我国于1993年1

3、2月发布药品非临床研究管理规范（试行），经几年试用和修订后于1999年10月颁布。于2003年9月1日正式实施。（三）GLP的基本内容对于承担不同产品或化学物检验的实验室的GLP，其内容和要求亦不完全相同，但GLP的基本原则、要求与内容是相似的。实施GLP的主要目的是提高实验室研究与检验工作的质量，确保实验数据和结果的真实性和可靠性。 一般地，GLP通常包括以下几个主要部分：1. 对组织机构和人员的要求2. 对实验设施、仪器设备和实验材料的要求3. 标准操作规程（SOP）4. 对研究工作实施过程的要求5. 对档案及其管理工作的要求6. 实验室资格认证及监督检查1.标准操作规程 （SOPStan

4、dard Operating Procedures） 编写和使用SOP的主要目的是保证操作的重现性和保证结果数据的可信性。 接受过教育和培训的人员按SOP进行试验时，其试验操作及操作结果的重现性较好。亦即在同一研究机构或实验室内，由不同的人按SOP进行操作和试验，可保证能够达到较一致的结果。编写和建立一套合乎GLP要求且合乎本研究机构实际情况的标准操作规程（SOP）是GLP软件建设的主要内容。在SOP的建设方面，人的作用是主要的，而经费是次要的。因此，在进行GLP实验室建设时，先从制定SOP开始是通常的做法。 SOP需在实践中不断加以完善和修订。必须注意的是，SOP应有良好的可操作性，而不能将

5、其视为一种形式。一套合格的，可操作性强的SOP，必须经过实践修订再实践再修订的长期反复过程才能逐渐形成。 一般地，下列工作都需要制定相应的SOP：1.SOP的编写、修订和管理。2.动物房及实验室的准备及环境因素的调控；实验设施及仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理；计算机系统的操作和管理。3.受试物和对照物的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析。4.质量保证工作制度与措施。5.各种实验和分析样品、标本的采集、编号；指标的检查、测定和检验等操作技术。6.各种实验数据的统计处理与计算。 （二）质量保证部门 （QAUQuality Assurance Unit） QAU指检验机构内负责保证

6、其各项工作符合GLP规范要求的部门或组织。 QAU是GLP建设的关键。有了良好的实验方案和各种具体操作的SOP，并不一定能保证有高质量的试验结果。（三）项目负责人（SDStudy Director，即研究指导者）（四）动物饲养设施 在GLP所要求的硬件设施中，以实验动物的饲养及其配套设施最为重要。 （五）实验方案与实施、原始记录和总结报告（六）实验室资格认证与监督检查 GCP的概述GCP产生的背景、起源与现状GCP的主要内容二、药物临床试验质量管理规范（GCP）1.定义：药物临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、稽查、检查、记录、分析总结和报告。 GCP是新药研发过程中所推行的标

7、准化规范之一。（一)GCP的概述2.GCP的核心宗旨保证药物临床试验过程规范，结果科学可靠（科学性）保护受试者的权益并保障其安全（伦理性）（二）GCP产生的背景、起源与现状 1.背景 20世纪初，青霉素、天花疫苗、维生素等新药的发现，拯救生命的同时因对有些药物的安全性和有效性认识不够，而致使许多人受到了无法挽回的损害乃至失去了生命。2.发展大致分三个时期：（1）第一个时期(20世纪初到60年代）：药物临床试验和管理体系从无到逐步形成的时期 美国“磺胺醑剂”事件磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者死亡。FDA未强制停止生产，又导致107人死亡。1938年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案，由

8、FDA强制实施。其中规定药品上市前必须进行安全性临床试验，并通过新药审批程序提交安全性临床试验的结果证明。反应停事件有5000名仍存活着，1600人需要安装人工肢体。（2）形成时期（70-80年代） 1964.7. 第18届国际医学大会上通过赫尔辛基宣言。详细规定了人体试验必须遵循的原则。构成了药品临床试验管理规范的核心内容的基础。WHO与各国卫生行政领导部门开始加强对以人体为对象的生物医学研究，包括药物人体试验的管理与监督。 WHO发表人用药物评价指导原则1981.美国FDA在食品、药品、化妆品管理法规中明确规定有关保护受试者权益；研究者与申办者的职责。19871993年间，法国、日本、加拿

9、大、欧共体、澳大利亚、新西兰等相继颁布进行生物医学研究的指导原则。（3）90年代至今 国际统一标准逐步形成时期1990. 人用药物注册技术要求国际协调会议（ICH）指导委员会成立 6个成员：美国FDA、美国制药工业协会 欧洲委员会、欧洲制药工业协会 日本厚生省、日本制药工业协会 1993.WHO药物临床试验管理规范指导原则3.我国GCP的发展1995年，我国成立5位临床药理专家组成的GCP起草小组1998年3月2日，卫生部发布药品临床试验管理规范（试行）1999年9月1日，国家药品监督管理局发布药品临床试验管理规范2003年9月1日起施行国家食品药品监督管理局药物临床试验质量管理规范（三）GC

10、P主要内容分为十三章共70条第一章 总则第二章 临床试验前的准备与必要条件第三章 受试者的权益保障第四章 试验方案第五章 研究者的职责第六章 申办者的职责第七章 监察员的职责第八章 记录与报告第九章 统计分析与数据处理第十章 试验用药品的管理第十一章 临床试验的质量保证第十二章 多中心试验 第十三章 附则1.临床试验前的准备与必要条件进行药物临床试验必须有充分的科学依据。应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险。临床试验药物的制备，应当符合药品生产质量管理规范（GMP)。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议。SFDA认证的

11、药物临床试验机构中进行。药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要。所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。 申请机构SFDA认证中心现场检查退审发放证书资格认定程序SFDA在实施资格认定检查前，制定检查方案，组织检查组，通知被检查单位，并告知申请人。检查组一般由3-5人以上组成，实行组长负责制，检查组成员由派出检查组的部门确定。根据被检查机构的情况，组织相关专家参与检查。SFDA组织现场检查。认定依据中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品管理法实施条例药物临床试验质量管理规范药物临床试验机构资格认定办法2.受试者的权益保障 知情同意书：是

12、每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合赫尔辛基宣言规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表达其同意。 伦理委员会:由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。 赫尔辛基宣言：是人体医学研究伦理准则的声明，用以指导医生及其他参与者进行人体医学研究。人体医学研究包括对人体本身和相关数据或资料的研究。 核心：公正；尊重人格；力求使

13、受试者最大程度受益和尽可能避免伤害 临床试验：指任何在人体（病人或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应或试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。 3.临床试验临床试验分四期I期临床试验 初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。II期临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。 期临床研究

14、的两个阶段 剂量探索与疗效确定第一阶段的研究应采用剂量递增设计，以初步评价药物剂量效应关系，也就是剂量探索的研究；第二阶段研究采用公认的平行剂量效应设计，从而确定药物对可疑适应证的剂量效应关系。III期临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。IV期临床试验 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。临床研究病例数的估计 2005年5

15、月1日起实施的药品注册管理办法规定最低病例数要求： I期临床试验：20至30例。II期临床试验：100例。需进行盲法随机对照试验100对(即试验药与对照药各100例)。III期临床试验：300例。可试验组与对照组各100例(100对)，另200例试验药进行开放试验。IV期临床试验：2000例，开放试验。临床试验常用研究方法随机对照：药物对照；安慰剂对照。设盲，临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。盲法试验： 单盲法：受试者不知治疗分配 双盲法：指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配 双盲、双模拟法：常见的问题临床试验分期？各期临床试验主要目的？各期临床试验常用试验方法？

16、什么叫设盲？盲法试验常见几种？各期试验病例数？临床试验方案主要内容？（一）概述1.概念Good Manufacturing Practice，是一种特别注重制造过程中产品质量与卫生安全的自主性管理制度。它是一套适用于制药行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求，形成一套可操作的作业规范。三、药品生产质量管理规范（GMP） GMP提供了药品生产和质量管理的基本准则，药品生产必须符合GMP的要求，药品质量必须符合法定标准。 GMP的主导思想：任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。2.GMP的产生与历史背景 回

17、顾二十世纪医药领域的重大发明，相继有阿司匹林、磺酰胺、青霉素、胰岛素等代表药物问世，它们在人类医疗保健方面发挥了重大作用，甚至可以说具有划时代的意义。然而，“药”是一柄双刃剑，它的另一面“不良反应”，也让人们付出了惨痛的代价。“反应停”事件直接催生了GMP的产生1963年，世界上第一部GMP在美国诞生。3.我国实施GMP情况：1988年，颁布药品生产质量管理规范1998年、2010年进行了重新修定。我国卫生部于1995年7月11日下达卫药发第35号关于开展药品gmp认证工作的通知“正式开始全面实施GMP认证。 4.实施GMP的意义 （1）最大限度地保障人民用药安全，维护广大人民群众的切身利益。

18、（2）GMP是大势所趋，实施GMP是药品生产企业的一场革命。（3）是药品质量保证的承诺，目的是为了使制药企业建立有效运作的质量体系，一切行为按GMP法规办事 最大限度地降低人为差错， 最大限度地防止药物污染、混淆等质量事故的发生。5.认证批准 经局安全监管部门审核后报局领导审批。颁发药品 GMP 证书，并予以公告。药品 GMP 证书有效期为 5 年。新开办药品生产企业的药品 GMP 证书有效期为 1 年。 （二）GMP内容药品生产质量管理规范（2010年修订）（卫生部令第79号）2011年02月12日 发布中华人民共和国卫生部 令第 79 号药品生产质量管理规范（2010年修订）已于2010年

19、10月19日经卫生部部务会议审议通过，现予以发布，自2011年3月1日起施行。 部长陈竺二一一年一月十七日共十四章，三百一十三条第1章总则第2章质量管理第3章机构与人员第4章厂房与设施第5章设备第6章物料与产品第7章确认与验证第8章文件管理第9章生产管理第10章质量控制与质量保证第11章委托生产与委托检验第12章产品发运与召回第13章自检第14章附则总 则 第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。GMP核心内容：防止污染和差错（4字）使药品能安

20、全、质量可控哪些方面的因素能够造成污染和差错？ 人、机、料、法、环1、人员第二十九条所有人员都应当接受卫生要求的培训，企业应当建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。第三十条人员卫生操作规程应当包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的人员应当正确理解相关的人员卫生操作规程。企业应当采取措施确保人员卫生操作规程的执行。第三十一条企业应当对人员健康进行管理，并建立健康档案。直接接触药品的生产人员上岗前应当接受健康检查，以后每年至少进行一次健康检查。第三十二条企业应当采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的

21、生产。第三十三条参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需进入的，应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。第三十四条任何进入生产区的人员均应当按照规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。第三十五条进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。第三十六条生产区、仓储区应当禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。第三十七条操作人员应当避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备表面。 防止人员对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：接受培训建立卫生管理制度每年进行健康检查、建立健康档案规范员工在生产区

22、的行为要求等2、机器第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行消毒或灭菌。第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或

23、容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。防止机器对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合要求符合要求的清洗、清洁设备符合要求的润滑剂、冷却剂等规范设备的清洁消毒方法3、料分类：药品生产的原料辅料包装材料介质（如水、空气）防止物料对药品生产造成污染的GMP基本要求归纳为：设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合要求符合要求的清洗、清洁设备符合要求的润滑剂、冷却剂等规范设备的清洁消毒方法4、法（文件体系）文件是质量保证系统的基本要素。企业必须有内容正确的书面的 质量标准 生产处方和工艺规程

24、操作规程以及记录等文件。 制定严格的文件管理体系，规范药品生产所有活动的行为准则，保证药品生产所有活动不对药品生产造成污染和差错。其中卫生管理文件是防止污染的核心部分卫生管理文件包括：人员、设备设施、环境等卫生管理制度设备设施清洁消毒标准操作规程(SOP)生产场地清洁消毒SOP生产用空气及公用介质清洁消毒SOP以及所有清洁卫生活动相关记录措施等。5、环（环境）GMP在第4章中防止污染和差错的原则要求： 厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险

25、。 应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。生产区： 为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品

26、的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用。一般生产区洁净生产区：内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 仓储区 ：应当有足够的空间，确保有序存放待验、合格、不合格、退货或召回的原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。 质量控制区 ：质量控制实验室通常应当与生产区分开。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。 辅助区 ：辅助区（休息间、卫生间、维修间等 ）设置不应当对生产区、仓储区和质量控制区造成不良影响。 GMP洁净室（区）空气洁净度级别表 洁净度级别尘粒最大允许数

27、/立方米微生物最大允许数0.5m5m浮游菌/米3沉降菌/皿100级3,50005110,000级350,0002,0001003100,000级3,500,00020,00050010300,000级10,500,00060,0001,00015各类药品生产环境空气洁净度级别要求药品种类洁净级别可灭菌小容量注射液（ 1000万元 500-1000万元 500万元 营业面积 100m2 50m2 40m2 40m2 仓库面积 30m2 20m2 20m2 2）应有与经营规模相适应的仓库条件 a 库区环境 相对湿度：45%-75% 按相应的恒温库要求： 冷库：2-10, 阴凉库：低于20 常温库：

28、0-30 b 仓库划分： 按管理状态要求：待验库、合格品库、发货库、不合格品库、退货库及中药饮片零货称取库。 按特殊管理要求：麻药库、精药库、毒性药库、放药库等（4)软件要求质量管理体系文件经营过程质量管理经营过程质量管理1）进货药品的生产、经营企业具合法性；药品具有法定药品标准、批准文号、生产批号（除未实行批准文号管理的中药饮片以外）；进口药品应有法定证照和检验报告书；包装、标识物符合法律规定。签定的合同应有明确的质量条款；首营企业和首营品种应制定审批制度和试销制度。首营企业：购进药品时，与本企业首次发生供需关系的药品生产或经营企业。首营品种：本企业向某一药品生产企业首次购进的药品。2）验收与检验验收：验收依据：法定标准和合同规定的质量条款。验收内容：药品外观性状检查、药品内外包装及标识检查。验收方法：逐批抽查，抽取样品要具代表性。