药理学 第十八章 抗精神失常药

1、药理学 第十八章 抗精神失常药 精神失常的分类 精神失常（psychiatric disorders）：是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。 精神分裂症(schizophrenia，精神病) 躁狂症（mania） 抑郁症（depression） 焦虑症（anxiety）抗精神失常药的分类抗精神病药（antipsychotic drugs） 吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、其他类抗躁狂症药（antimanic drugs） 碳酸锂抗抑郁症药（antidepressants） 三环类、四环类抗焦虑药（anxiolytics） 又称神经安定药（neuroleptic drugs),主要用于治疗精

2、神分裂症和躁狂症。第一节 抗精神病药 (antipsychotic drugs)精神分裂症知觉、思维、情感、行为之间互不协调，精神活动脱离现实环境。型：以阳性症状（幻觉、妄想）为主；型：以阴性症状（情感淡漠、思维贫乏、意志减退、主动性缺乏）为主。抗精神病药作用机制阻断中脑-边缘系统和中脑-皮层系统多巴胺受体阻断5-HT受体多巴胺假说（广泛接受和认可） 认为精神分裂症是由于中枢与精神活动有关的中脑-边缘系统和中脑-皮层系统的多巴胺系统功能亢进有关。精神分裂症的发病机制 间接证据1、L-DA可使病情加剧。2、患者脑内DA-羟化酶活性低于正常人。3、促进DA释放、抑制其再摄取的苯丙胺可致中毒性精神病

3、。4、尸检发现患者脑组织多巴胺受体数目增多。5、多巴胺受体阻断药可缓解症状。与锥体外系运动功能有关D1,D5 (D1样)D2,D3 (D2样)D2, D3, D4 (D2样) D2 脑中多巴胺能神经通路 解剖通路 生理功能 受体亚型中脑-边缘通路 黑质-纹状体通路 中脑-皮层通路结节-漏斗通路 与精神、认知和思维活动有关与内分泌活动、体温调节有关多巴胺能神经通路多巴胺能神经通路受体亚型D1D2D3D4D5黑质-纹状体神经通路中脑-边缘系统神经通路 中脑-皮层系统神经通路结节-漏斗神经通路多巴胺能神经通路上受体亚型的分布抗精神病药分类 吩噻嗪类（phenothiasines） 氯丙嗪、奋乃静、氟

4、奋乃静、三氟拉嗪 硫杂蒽类（thioxanthenes） 氯普噻吨（泰尔登） 丁酰苯类（butyrophenones） 氟哌啶醇、氟哌利多 其他（others） 氯氮平、利培酮 吩噻嗪是由硫、氮原子联结两个苯环（称为吩噻嗪母核）的一类化合物。目前国内临床常用的有氯丙嗪(1952年,法国) 、氟奋乃静及三氟拉嗪等，以氯丙嗪应用最广。 一、吩噻嗪类【药理作用】 阻断脑内边缘系统多巴胺受体，也能阻断肾上腺素受体和M胆碱受体。1、对中枢神经系统的作用2、对植物神经系统的作用3、对内分泌系统的影响 氯丙嗪（chlorpromazine，冬眠灵)1. 对中枢神经系统的作用1）抗精神病作用（神经安定作用）

5、药理作用及机制 显著控制活动状态和躁狂状态而不损伤感觉能力；减少动物的攻击行为，使之驯服； 正常人一次口服氯丙嗪100mg后，出现安静、感情淡漠和对周围事物不感兴趣，在安静环境中易诱导入睡，但易于唤醒。 精神病患者用药后，在不引起过分镇静的情况下，可迅速控制兴奋躁动。继续用药，可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，理智恢复，情绪安定，生活自理。 对抑郁无效，甚至可加剧之。作用机制 氯丙嗪通过阻断中脑-边缘和中脑皮层通路的D2样受体发挥抗精神病作用；但因对其他通路的D2样受体有相似的亲和力，长期应用锥体外系反应等不良反应的发生率较高。2）镇吐作用氯丙嗪有强大镇吐作用，但氯丙嗪对刺激前庭引

6、起的呕吐无效。氯丙嗪抑制呃逆。阻断延髓催吐化学感受区的D2受体，大剂量则直接抑制呕吐中枢3）对体温调节的影响氯丙嗪抑制下丘脑体温调节中枢，使体温调节失灵。在低温环境中体温降低，而在高温环境则体温升高。氯丙嗪不仅降低发热者的体温，而且也能降低正常人体温。能将体温降至正常以下。（与解热镇痛药不同）阻断受体，扩张血管、降低血压。但反复用药降压作用减弱，故不适于高血压病的治疗。阻断M胆碱受体，但作用弱，可引起口干、便秘及视力模糊（无治疗意义）。 2.对植物神经系统的作用 催乳素抑制因子催乳素乳房肿胀、泌乳促性腺激素FSH、LH(卵泡刺激素,黄体生成素 ) 抑制排卵肾上腺皮质激素 糖皮质激素促肾上腺皮质

7、激素释放激素生长激素可试用于治疗巨人症3.对内分泌系统的影响临床应用1. 治疗精神分裂症 治疗I型精神分裂症（精神运动性兴奋和幻觉妄想为主），对急性患者效果显著，对慢性精神分裂症患者疗效较差； 对II型精神分裂症患者无效甚至加重病情； 可治疗躁狂症及其他精神病伴有的兴奋、紧张及妄想等症状。治疗方案：急性期氯丙嗪（25-50 mg）+ 等量异丙嗪混合注射1-2周，症状控制后改口服。首次发病至少维持治疗半年至一年；再次发病者需治疗2-3年；多次发病者宜长期服药。2. 呕吐和顽固性呃逆对药物（洋地黄、吗啡、四环素等）和疾病（尿毒症、恶性肿瘤和放射病）引起的呕吐有显著的镇吐作用；对晕动症所致呕吐无效。

8、对顽固性呃逆有显著疗效。3. 低温麻醉和人工冬眠 与异丙嗪、哌替啶合用组成冬眠合剂。适应证：严重创伤、感染性休克、高热惊厥、中枢性高热及甲状腺危象等病症的辅助治疗。不良反应1. 一般不良反应 中枢症状：嗜睡、无力、淡漠；M受体阻断症状：视力模糊、口干、便秘；a受体阻断症状：血压下降、心悸、体位性低血压氯丙嗪局部刺激性较强，不宜作皮下注射，可做深部肌肉注射。静脉注射可引起血栓性静脉炎，应以生理盐水或葡萄糖溶液稀释后缓慢注射。2.锥体外系反应帕金森综合征急性肌张力障碍 静坐不能迟发性运动障碍 肌张力增高、面容呆板（面具脸）、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等。 多出现于用药后15天，由于舌、面、颈及背部肌

9、肉痉挛，患者出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难。表现为不自主、有节律的刻板运动，如吸吮、舐舌、咀嚼等;广泛性舞蹈样手足徐动症。应用胆碱受体阻断药反可使之加重。造成迟发性运动障碍的原因可能与氯丙嗪长期阻断突触后DA受体，使DA受体数目增加，即向上调节有关。3.药源性精神异常、惊厥和癫痫（减量或停药）4.过敏反应 皮疹、接触性皮炎；哮喘、紫癜、 肝损伤、粒细胞缺乏。5.心血管和内分泌系统反应 体位性低血压、持续性低血压休克、内分泌紊乱。6. 急性中毒 一次吞服超大剂量（12克）氯丙嗪后，可发生急性中毒，出现昏睡、血压下降达休克水平，并出现心动过速、心电图异常（P-R间期或Q-T间期

10、延长，T波低平或倒置），应立即进行对症治疗。 禁忌证：1.氯丙嗪降低惊厥阈，诱发癫痫，癫痫病史者禁用。2.昏迷患者（特别是应用中枢抑制药后）禁用。3.伴有心血管疾病的老年患者慎用，冠心病患者易致猝死应加注意。躁狂症：患者表现为情绪高涨、思维迅捷、动作增多等。精神分裂症患者也有躁狂症状的表现。临床治疗躁狂症药物：上述抗精神病药、一些抗癫痫病药如卡马西平、丙戊酸钠。目前临床最常用的是碳酸锂。第二节 抗燥狂症药（antimanic drugs) 碳酸锂 治疗躁狂症的常用药，对精神分裂症的兴奋躁动症状也有效。作用机制（仍不清楚）：抑制Ca2+依赖性NA及DA的释放，促进其再摄取，使突触间隙NA浓度降低

11、等。不良反应多，治疗指数低。中毒初期恶心呕吐、疲乏无力及震颤。严重中毒致中枢神经抑制。注意检测血药浓度。抑郁症： 包括内源性抑郁症、反应性抑郁症、更年期抑郁症及精神分裂症的抑郁状态。主要表现为精神不振、情绪低落、思维迟钝、行动迟缓、疲乏无力，常自罪自责、消极悲观，甚至有自杀企图。发病机制单胺学说，一般认为其共同的基础是脑中缺乏5-HT，NA等。第三节 抗抑郁症药（antidepressant drugs)抗抑郁症药分类三环类抗抑郁药（ TCA）（非选择性单胺摄取抑制药） 米帕明、阿米替林、氯米帕明选择性NA再摄取抑制药 地昔帕明、去甲替林、马普替林、去甲替林选择性5-HT再摄取抑制药（SSRI

12、) 氟西汀（百忧解）、帕罗西汀、舍曲林（忧乐复）其他 曲唑酮、米安舍林一、三环类抗抑郁症药米帕明（丙米嗪） 药理作用阻断突触间隙5-HT和NA再摄取，多数具抗胆碱作用、1受体和H1受体阻断作用。1.中枢神经系统 正常人：出现困倦、头晕、口干、视力模糊及血压稍降等。继续用药，症状加重，并出现注意力不集中，思维能力下降。抑郁症患者：连续服药后，情绪提高，精神振奋，出现明显抗抑郁作用。作用特点：起效缓慢，用药23周后见效，不作应急药物应用。2. 植物神经系统 治疗量米帕明阻断M胆碱受体，引起阿托品样作用 3.心血管系统 治疗量米帕明可降低血压，易致心律失常; 引起体位性低血压及心动过速等药理作用临床

13、应用1. 治疗各种类型抑郁症 对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好，对精神分裂症的抑郁状态疗效较差。2.治疗小儿遗尿症 （睡前服用）可增加睡眠时对膀胱充盈的敏感性3.治疗焦虑症和恐怖症 对伴焦虑症的抑郁症疗效显著，对恐怖症有效。不良反应1.阿托品样作用 口干、扩瞳、视力模糊、便秘、尿潴留、眼内压升高。2.中枢神经系统 乏力、头晕、失眠。3.过敏反应 皮疹、粒细胞缺乏及肝功能异常（黄疸）。二、NA摄取抑制药 又名去甲丙米嗪，在去甲肾上腺能神经末梢是一强NA摄取抑制剂，其强度为抑制5-HT摄取的100倍以上。对DA的摄取亦有一定的抑制作用。对H1受体有强拮抗作用。对a受体和M受体拮抗作用较弱。 对轻、中度的抑郁症疗效好。有轻度镇静作用。与米帕明相比，不良反应少。地昔帕明（desipramine） 马普替林(maprotiline) 选择性抑制NA的再摄取，对5-HT再摄取无影响，特点为广谱抗抑郁药，具有奏效快，副作用小的特点，临床适用