蛋白尿的诊治进展课件

1、蛋白尿的诊治进展前言蛋白尿(proteinuria)是肾脏病的一种标志，尿蛋白测定有助于肾脏病的诊断、可预测疾病的变化以及对治疗的反应。蛋白尿是肾损害的标志物,是肾衰发生发展中起决定作用的因素之一。蛋白尿与肾功能减退的相关性蛋白尿严重程度与肾脏病预后有明显的关系蛋白尿1g 每年GFR 34ml/min蛋白尿3g 每年 GFR 714ml/min大量蛋白尿 进展至CRF 7年(不合并高血压,GFR 60ml/min) MDRD和REIN研究结果蛋白尿是糖尿病总体死亡率和心血管死亡率的独立危险因素1.00.90.80.70.60.50123456(年)存活率 (总体死亡率)正常 (n=191)微量

2、白蛋白尿 (n=86)大量白蛋白尿 (n=51)MA Gall, et al. Diabetes 1995;44:1303-1309P0.01 正常 vs. 微量和 大量白蛋白尿P0.05 微量 vs. 大量白蛋白尿正常尿蛋白排泄健康成人每24 h排泄总蛋白不超过150mg（其中大约1/3是白蛋白，23球蛋白）。尿内出现的蛋白主要来自血浆蛋白，另外肾小管也分泌少量蛋白。蛋白尿的产生与肾小球毛细血管的组织结构和肾小管的生理特性有关。另外，血流动力也是必不可少的参与因素。肾小球毛细血管的组织结构肾小球毛细血管壁自内向外有3层：内皮细胞、基底膜和上皮细胞层，这3层结构合称为肾小球的滤过屏障或滤过膜。

3、肾小球毛细血管内皮细胞层 属于有孔型内皮细胞，胞体内有大量环形小孔，孔径约为75nm，称为窗孔。内皮细胞膜表面及窗孔周围有一层厚约15nm的多聚阴离子硫酸糖蛋白被覆。 肾小球毛细血管基底膜位于内皮细胞和上皮细胞之间，为一层连续的半透膜。成人基底膜厚约300 nm，电镜下可以分为3层：内疏松层(80nm) 致密层(120nm)外疏松层(100nm)儿童基底膜较薄，约110 nm。肾小球毛细血管基底膜化学成分主要由下列3类成分构成：胶原：包括、V及型胶原；糖蛋白：包括层粘连蛋白、纤维粘连蛋白、内动蛋白和巢原蛋白(nidogen)；蛋白聚糖：硫酸类肝素等。硫酸类肝素的硫酸根带有负电荷，与带有负电荷的

4、血浆蛋白有相斥作用。正常肾小球可阻止血浆蛋白的滤过，使血浆蛋白保持在恒定的水平。即使有少量小分子蛋白滤过，也在小管受吞饮作用而被重吸收。肾小球毛细血管上皮细胞层贴覆于肾小球毛细血管基底膜的外侧及系膜区的周围。上皮细胞有无数犬牙交错的足状突起附着于基膜上，足突间有细小裂隙，称之为裂孔，宽约40 nm。裂孔接近于基底膜处，有一层薄膜，称裂孔膜。上皮细胞、足突及裂孔膜表面均有一层均质的涎蛋白被覆，厚约2060nm，使之具有负电荷。肾小球上皮细胞除能机械地限制由血浆滤出的一些蛋白外，还对基底膜的更新以及覆盖于足突上的裂孔膜有修补作用。蛋白尿形成机制肾小球滤过；肾小管重吸收；肾及尿路排泌。肾小球滤过电荷

5、屏障；分子屏障；蛋白质分子大小；空间可变形性；带正电荷还是负电荷。肾小管的重吸收 肾小球滤出的原尿含有少量蛋白质，当其流经近曲小管时，由近端肾小管以胞饮形式重吸收；肾小管腔面带负电荷，对带正电荷蛋白易重吸收；肾小管重吸收功能障碍时，尿蛋白增加，主要是小分子蛋白。肾脏合成、分泌的蛋白 Tamm-Horsfall蛋白，是由髓襻升支厚壁段及远曲小管起始部分合成的粘蛋白，可能具有抗病毒活性，与管型形成有关；尿激酶，是一种抗纤维溶解酶，它是由小管细胞分泌入小管液的；分泌型IgA ，是由肾小管上皮细胞合成的，它与身体其他部位分泌的分泌型IgA相同。另外，下尿路也可排泄少量精液、前列腺液、尿道分泌液，含少量

6、蛋白。肾小球的血流动力肾小球滤过动力是完成肾小球滤过功能的关键，称有效滤过压。血流从入球小动脉进入肾小球小叶，再由出球小动脉流出，依靠形成的有效滤过压完成滤过作用。输注作用于血管的活性物质如去甲肾上腺素或血管紧张素等，可使出球小动脉收缩，增加肾小球内的血流动力压，促使滤过孔径扩大，有利于某些蛋白的滤出。肾素血管紧张素系统（RAS）血管紧张素原 肾素Ang IAT1 AT2受体Ang IIACEIARBBB血管紧张素血管紧张素对全身血流动力学作用的最终结果是有效循环容量增加及血压升高。AT1 受体：血管收缩，血管增生，心肌细胞增生，交感张力增加，炎症，氧化应激。 AT2受体：保护心脏，舒张血管，

7、抗纤维化，抗增殖。血管紧张素对肾脏可以明显促使肾小球入、出球小动脉收缩，一般情况下对出球小动脉的收缩大于入球小动脉，故GFR增加。血管紧张素增多不仅是高血压的主要原因，还与炎症、氧化应激、血栓形成、血管新生等肾损害进展的机制相关。血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用大量蛋白尿微量蛋白尿肾性蛋白尿内皮功能障碍终末期肾病（ERSD）死亡危险因素糖尿病高血压等Ang II高血压肾小球内压 压力依赖性途径细胞因子细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏非压力依赖性途径 血管紧张素II与肾脏损伤血管紧张素II巨噬细胞浸润细胞外间质增生趋化因子TGF- PAI-1 细胞增生胶原沉积细胞凋亡肾小球硬化肾间质

8、纤维化肾单位减少肾小球压力性损伤氧化应激蛋白尿Nuclear factor-kB活化肾小球内压滤过率慢性肾脏疾病TGF-：transforming growth factor ; PAI-1：plasminogen activator inhibitor吴安邦。腎臟與透析。2004 （16 ）：187蛋白尿分类肾小球性蛋白尿滤过膜损害，尿蛋白量一般较大，以白蛋白为主；如果尿中排出的是像白蛋白一样的中分子物质(4000090000)就称之为“选择性”蛋白尿。而尿中同时存在中分子和高分子蛋白质，则称之为“非选择性”蛋白尿。 出现肾小球性蛋白尿时，至少有两种病理生理异常发生，即电荷屏障或孔径屏障发生

9、改变，这两种致病机制已在人类一些肾小球疾病中得到了结构上和功能上的证实。微小病变肾病微小病变肾病的患者，白蛋白尿的发生，与电荷屏障的变化有关。这种患者的蛋白尿呈高度选择性。光镜下可见肾小球多价阴离子染色减弱。肾小球结构无异常。链球菌感染后肾炎蛋白尿的发生与电荷及孔径屏障的变化有关肾小球基底膜的涎蛋白和蛋白多糖受损而聚阴电量降低，白蛋白及部分免疫蛋白流失，又因基底膜受破坏，血浆白蛋白、白细胞、红细胞也通过受损的滤过膜而在尿内出现。链球菌感染后肾炎以溶血性链球菌感染为最常见。该型链球菌可产生使内源性IgG 成为免疫原的涎酸苷酶，从而产生IgG抗体。抗IgG抗体复合物在肾脏沉积而引起增殖性肾小球肾炎

10、。这类肾炎最突出的表现之一即尿内蛋白量一般不超过35gd，多伴有血尿和红细胞管型。糖尿病肾病糖尿病性肾病患者蛋白尿的发生除了有电荷屏障的变化，孔径屏障也有改变。这种患者的蛋白尿选择性差，表现为非选择性蛋白尿。当发生孔径屏障变化时，大分子物质可通过滤膜，在肾小球基底膜可见裂隙或局部断裂，上皮细胞的局部脱落或因蛋白碎片物质沉积而导致局部扭曲。这说明肾小球毛细血管壁的完整性受到了损害。原发性肾小球疾病发病机制不清楚,可能为免疫复合物介导的疾病。系膜增生性肾炎:难溶较大分子免疫复合物沉积于系膜区至系膜增殖。膜性肾病:针对正常肾小球上皮细胞细胞膜上的抗原成分而产生的自身抗体介导的肾小球损害。肾病综合征主

11、要临床表现是肾小球性蛋白尿，其特征是大量的蛋白尿(每日35g1.73m2，或50mg/Kg)，低白蛋白血症(血浆白蛋白扩入，能直接使肾小球内的“三高”降低；非血流动力学效应改善肾小球滤过膜选择通透性及减少肾小球内细胞外基质蓄积血管紧张素II能使肾小球滤过膜上的小孔变大血管紧张素II能刺激肾小球细胞增加细胞外基质并减少细胞外基质的降解小结出现尿蛋白应首先判断是否为生理性蛋白尿；若为非生理性蛋白尿则考虑是否存在肾脏疾病，多数情况下肾脏病患者尿内常有数量不等的蛋白；肾性蛋白尿又可分为肾小球性、肾小管性或混合性。肾小球病变、肾病综合征及免疫复合物病等，尿中蛋白成分多为白蛋白、球蛋白，且尿蛋白量可由微量到大量，多为中分子和高分子蛋白尿。间质性肾炎、肾移植排异、金属中毒等尿中蛋白组成成分多为激素、酶、免疫球蛋白、肽类等。尿蛋白量一般每日1g，为低分子量蛋白。 问题 1 蛋白尿定义？ 2 蛋白尿分类？ 3 蛋白尿的鉴别？ 蛋白尿定义 24小时定量150mg ， 尿蛋白定性阳性； 病理性 蛋白尿分类 功能性 肾小球性 肾小管蛋白