抗菌药合理应用课件

1、抗菌药的合理应用河南大学第一附属医院药学部 第1节 抗菌药的临床药动学第2节 抗菌药的治疗药物监测第3节 抗菌药临床应用的基本原则第4节 抗菌药的临床应用抗生素发展现状抗菌药物的发展现状19世纪:No antibiotics20世纪:Antibiotics as “miracle drugs”青霉素在二战硝烟中神奇的疗效使所有人都为之欢呼21st Century:The end of antibiotics?Post-antibiotic era？1944年链霉素问世，用于结核病治疗。1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只

2、被用于家畜饲养。1952年红霉素问世，近年来新大环内酯类有新发展；1956年礼来公司发明了万古霉素被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。 1992年，这类药物中的一个变体因为造成肝肾功能紊乱被美国取缔，但在发展中国家仍有使用。 6070年代以来，-内酰胺及喹诺酮类开发和应用，抗菌药物“大爆发”。目前投入市场超过200种。2010年11月8日报道，一种“超级细菌”在多个国家传播，约翰康利强调是滥用和错用抗生素导致的抗生素耐药性催生了“超级

3、细菌”。滥用抗生素产生耐药性已成全球威胁。2012年3月2日报道，“我国有超过30万7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋，占聋哑儿童的比例高达30%至40%。”问题来了青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP） 甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE） 万古霉素耐药肠球菌（VRE） 产超广谱内酰胺酶（ESBLs）革兰阴性杆菌 抗菌药物抗生素抑菌药杀菌药抗菌谱广谱窄谱抗菌活性化疗指数抗菌后效应微生物细菌病毒病原体螺旋体支原体宿主真核细胞原核细胞第1节 抗菌药的临床药动学 吸收 A-absorb 分布 D- distribution 代谢 M- metabolize 排泄 E- exc

4、retion 一 抗菌药的体内过程第1节 抗菌药的临床药动学与吸收相关的PK参数吸收半衰期（T1/2）吸收速率常数（Ka）生物利用度（F）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）第1节 抗菌药的临床药动学与分布有关的PK常数表观分布容积（ Vd） 药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内分布广泛血浆蛋白结合量（Dp）第1节 抗菌药的临床药动学与代谢和排泄有关的PK参数消除半衰期（t 1/2）消除速率常数（Ke）清除率(Cl)第1节 抗菌药的临床药动学二 抗菌药体内过程对临床用药的指导意义 细菌患者抗菌药

5、物不良反应药代动力学(PK)(PD)药效动力学防御功能(免疫)感染(致病)耐药(MIC)第1节 抗菌药的临床药动学药物对细菌MIC感染部位浓度结果药代动力学吸收、分布、代谢、排泄（给药方案）药效学临床效果细菌清除患者依从性耐受性耐药产生治疗药物选择时考虑因素三 药效学 药动学与疗效的关系第1节 抗菌药的临床药动学浓度依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长依据PK/PD抗菌药物分三类浓度依赖性AUC0-24/MIC(AUIC)时间依赖性TMIC 和 AUC/MIC时间-浓度依赖性TMIC, PAE, T1/2 AUC/MIC对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度抗菌作用与同细菌接触时间密切相

6、关时间依赖且PAE或T1/2较长氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮类酯类、两性霉素B daptomycin、甲硝唑多数-内酰胺类、林可霉素类、恶唑烷酮类、氟胞嘧啶链阳菌素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药第1节 抗菌药的临床药动学第1节 抗菌药的临床药动学血 药 浓 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMIC PAE第4节 抗菌药的临床应用增加每日给药次数是使 TMIC(%)最大化的更高效率的方法。PK/PD-MEPM 0.5g iv 30min-3h100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴TMIC增加30Dandekar,

7、 P.K. Pharmacotherapy, 2003; 23(8): 988-91. 第2节 抗菌药的治疗药物监测1.概念:TDM2.需要进行TDM的抗菌药物：(1)药物毒性大(2)新生儿使用易发生毒性反应者(3)肾功能减退时易发生毒性反应者(4)某些特殊部位的感染第3节 抗菌药临床应用的基本原则1.诊断为细菌或真菌感染2.病原种类+药敏3.抗菌药物作用、适应症、体内特点和不良反应4.结合患者生理、病理5.应严加控制和避免使用抗菌药物的情况6.方案和疗程适当7.综合治疗第4节 抗菌药的临床应用第4节 抗菌药的临床应用耐药性我国每年有8万人直接或间接死于抗生素滥用。滥用二重感染过敏反应感染未有

8、效控制,反而加重第4节 抗菌药的临床应用科学的抗生素时代safety 安全efficacy 有效economic 经济Reasonable 合理第4节 抗菌药的临床应用科学的抗生素时代给药方案个体化明确诊断选择药物和给药时间间隔制定初步给药方案给药监测血药浓度观察临床疗效调整给药方案2022/7/31细胞壁细胞膜细胞核核糖体内酰胺类、糖肽类、磷霉素类抑制细菌细胞壁的合成 多粘菌素 增加细胞膜通透性大环内酯类、林可霉素类、氯霉素类、四环素类、氨基糖苷类 阻止蛋白质合成喹诺酮类、利福霉素类、硝基咪唑及呋喃类、磺胺类 抑制核酸合成各类抗菌药的作用部位及机制第4节 抗菌药的临床应用 青霉素G 青霉素类

9、 半合成 耐酶 广谱 抗假单胞菌 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:泰能 -内酰胺类 单环类:氨曲南 氧头孢烯类一第4节 抗菌药的临床应用药物特点临床应用不良反应注意事项第4节 抗菌药的临床应用不良反应*1.过敏反应2.毒性反应3.其它青霉素类药理作用天然青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗假单胞菌青霉素作用于革兰阴性杆菌青霉素临床应用：注意事项第4节 抗菌药的临床应用不良反应1.潜在肾毒性2.双硫仑反应3.出血及腹泻头孢菌素类药理作用抗菌谱对肾功能影响对内酰胺酶的作用对假单胞菌作用代表药临床应用：一

10、二代作为手术预防用药注意事项头孢菌素第一代第二代第三代第四代第五代抗菌谱对G+比二三代强，对G-差对G+较一代低，对G-明显增强，部分对厌氧菌有高效对G+较一二代低，对G-、厌氧菌、绿脓杆菌作用较强，对一二代的耐药株有作用对G+优于三代，对G-、厌氧菌、绿脓杆菌有强效，对三代的耐药株有作用对G+强于前四代，尤其是MRSA最为有效，对G-与四代类似。对耐药株有效。对-内酰胺酶的抵抗力差较稳定稳定高很高肾毒性有肾毒性肾毒性有所降低无肾毒性无肾毒性无肾毒性代表药物头孢唑啉 头孢氨苄头孢拉定头孢呋辛头孢替安头孢曲松头孢噻肟头孢匹罗 头孢吡肟头孢洛林耐药机制细胞壁通透性降低与PBPs亲和力与结合率降低产

11、生-内酰胺酶细菌自溶酶缺乏 不良反应：1.过敏反应：似青霉素，偶见过敏性休克，与青霉素有交叉过敏2.肾毒性：第一代最重，忌与氨基苷类合用*3.双硫仑反应4.低凝血酶原血症或血小板减少5.二重感染：二、三代药偶致肠球菌、铜绿假单胞菌和念珠菌的增殖现象碳青霉烯类分类抗菌活性特点药物第一类对非发酵G-杆菌作用有限，适用于复杂性或产ESBLs肠杆菌所致社区获得性感染厄他培南第二类对包括非发酵G-杆菌在内的绝大多数致病菌均有效，适用于医院获得性感染亚胺培南美罗培南比阿培南帕尼培南第三类除第二类菌谱以外尚对MRSA有效未上市第4节 抗菌药的临床应用比较项目亚胺培南/西司他丁（1:1）（泰能）帕尼培南倍他米

12、隆（1:1）（克倍宁）美罗培南（美平）厄他培南（Invanz）抗菌谱共性抗菌谱广，对革兰阳性和革兰阴性、厌氧菌以及多重耐药的细菌均具有很强的广谱抗菌活性，对铜绿有差异，对MRSA 嗜麦芽耐药，非典型无效，碳青霉烯类最突出的抗菌与药理特点在于耐酶，对产ESBLs稳定，可作为首选。G+（强于克倍宁）+G+球菌（MSSA）+（强于泰能）+肠杆菌科+较强+厌氧菌（强于甲硝唑、克林、氯霉素）+肠球菌（粪肠）耐药铜绿假单胞菌（AMP-c除外）+无效嗜麦芽耐药非典型病原体无效MRSA/MRSE不敏感ESBLs稳定，为产ESBLs菌株的首选药；厄他培南对产ESBL和AmpC肠杆菌科细菌作用最强 AMP-c（部

13、分沙雷菌、脆弱拟杆菌）不稳定比较项目 亚胺培南/西司他丁（1:1）（泰能） 帕尼培南倍他米隆（1:1）（克倍宁） 美罗培南（美平） 厄他培南（Invanz） 中枢毒性反应率较高（0.3-1.0%）不适用于脑膜炎的治疗较少（0.1%），用于中枢感染较少（0.1%），用于中枢感染，FDA已批准用于儿童化脓性脑膜炎的治疗较少，未推荐用于中枢感染神经与肾毒性神经和肾毒性最小内毒素诱导较弱强强强T1/21h左右1h左右1h左右4-5小时临床应用不适合用于脑膜炎的治疗，不得与阿昔洛韦联用 是治疗儿科感染既安全又有效的抗生素 已经被美国FDA批准在大于3个月的小儿的细菌性脑膜炎中使用 国际指南推荐厄他培南每

14、次1 g，每天1次用于复杂腹腔感染、复杂尿路感染、急性盆腔感染、复杂皮肤和软组织感染以及肺炎（包括社区获得性肺炎和早发的医院获得性肺炎） 用法用量轻度感染每6小时250mg；中度感染每6-8小时500mg；严重感染1g，q8h日最高剂量4g；儿童12.5mg/kg,0. 5g,q12h，静滴；重症及难治性感染增至1g，q12h，静滴，日最高剂量2g，每次静滴需30min以上；儿童10-20mg/kg，2-4次/日，静滴0.5-1g，3-4次/日，静滴；儿童10-20mg/kg,3-4次/日，静滴。本品还可肌注给药。1.0g，1/日，静滴；肾功受损者为每日0.5g，输注时间不少于30min。本品

15、还可肌注给药不能用含葡萄糖溶液稀释。碳青霉烯类不良反应 主要为恶心、呕吐、腹痛、腹泻等胃肠道反应以及血液学方面的嗜酸性细胞增多、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少或增多、血红蛋白减少等，并可致抗人球蛋白试验阳性，转氨酶升高，血胆红素或碱性磷酸酶升高，但一般能为患者所耐受。 可导致皮疹、瘙痒、发热、休克等过敏反应，因此过敏体质者应慎用。 菌群失调及二重感染 较严重的不良反应是神经系统毒性，如头痛、惊厥、癫痫、肌阵挛、意识障碍等。超剂量应用时此类药物易诱发神经毒性，发生率约为0.01 %-3 %，其中亚胺培南发生率较高，而美罗培南、厄他培南和比阿培南发生率较低，故亚胺培南不适用于中枢神经系统的

16、感染。 第4节 抗菌药的临床应用氧头孢烯类1.克拉维酸2.舒巴坦3.他唑巴坦其它-内酰胺类头霉素类抗菌谱对肾功能影响对内酰胺酶的作用对假单胞菌作用代表药单环-内酰胺类：内酰胺类/内酰胺酶抑制剂青霉烯类第4节 抗菌药的临床应用二其它类型四环素类氨基糖苷类氯霉素类大环内酯类林可酰胺类多肽类喹诺酮类合成抗菌药抗结核和麻风病药抗真菌药第4节 抗菌药的临床应用氨基糖苷类共同特点：杀菌剂、浓度、PAE、 FEE、碱性环境作用增强作用机制：核糖体30s亚单位，临床应用:注意事项及不良反应分类天然半合成：阿米卡星、奈替米星耳毒性肾毒性肌肉神经阻滞过敏反应第4节 抗菌药的临床应用四环素类共同特点：可口服、抗菌谱

17、广、毒性小、耐药、作用弱作用机制：核糖体30s亚单位，临床应用:注意事项及不良反应分类天然：金霉素、土霉素半合成：多西环素、米诺环素第4节 抗菌药的临床应用患者，男，40岁，牧民，近二个月乏力、发热出汗、游走性关节痛，热呈弛张型，发病以来，曾有35天的间歇，之后仍发生如前，用PG治疗三周无效，病人有接触流产羊病史，未接种过任何疫苗，该病人宜选用：A PG+红霉素 B 多西环素+链霉素 C 氯霉素+PG D 庆大霉素+羧苄西林 E 阿米卡星+红霉素第4节 抗菌药的临床应用万古霉素1.东方链霉菌产生的活性成分 (1956年)，FDA批准使用 (1958年)2.属于三环糖肽类抗生素，有一定抗生素后效

18、应的时间依赖性抗菌药抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于MIC的时间(TMIC)有关3.最佳杀菌浓度为45倍MIC 第4节 抗菌药的临床应用输注速率5 mg/mL静脉输注至少滴注1h，或最大输注速率应10mg/min稳定性室温(1至30)下保存，配制后的溶液应尽早使用，若必须保存，则可保存于室温、冰箱内，在24小时内使用第4节 抗菌药的临床应用吸收(生物利用度) A腹腔注射：38%口服：几乎不吸收代谢 M体内基本不代谢分布 D蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg脑膜无炎症：0-4mg/L脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除 E肾清除率为1.

19、091.37 mL/(kgmin)90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除第4节 抗菌药的临床应用肾功能不全肌酐清除率(ml/min)万古霉素给药间歇正常501g Q12H轻度20500.5g Q12-24H中度10190.5g Q2448H重度100.5g Q48-96H间歇血液透析一般4-7天给药1g，并结合血药浓度调整给药方案血液滤过一般Q24-48H，结合血药浓度调整给药方案肾功能正常患者：1520mg/kg，静脉滴注每12h一次 不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐起源及发展简史退市当前市售1996LEVAQUIN左氧氟沙星AVELOX莫西沙星TROVAN曲伐沙

20、星RAXAR格帕沙星FACTIVE吉米沙星TEQUIN加替沙星ZAGAM司帕沙星200319991997Naildixic Acid萘啶酸1962CIPRO环丙沙星1987FLOXIN氧氟沙星OMNIFLOX替马沙星19901992Norfloxacin诺氟沙星1984第一个氟喹诺酮类药物1970sFlumequine氟甲喹Pipemidic Acid 吡哌酸第4节 抗菌药的临床应用喹诺酮类第4节 抗菌药的临床应用分代特点副作用仅用于泌尿系统感染aG-作用强，G+作用有限环丙对铜绿假单胞作用最强典型喹诺酮副作用 b增强G+作用，铜绿假单胞作用减弱光毒性和QT间期延长明显 a增强G+作用，增强厌

21、氧菌和非典型致病菌作用无CYP450抑制 b明显增强G+作用无光毒性低CNS毒性无氟,抗阳性菌作用强副作用降低?第4节 抗菌药的临床应用泌尿生殖系统感染呼吸系统感染伤寒、副伤寒肠道感染腹腔、胆道、盆腔感染皮肤软组织感染临床应用第4节 抗菌药的临床应用胃肠道反应、肝毒性中枢神经系统反应皮肤及光敏毒性关节病变、肌腱炎心血管毒性致血糖改变过敏反应血液系统毒性肾毒性其他不良反应第4节 抗菌药的临床应用抗结核病药1.结核流行病学及现状2.典型临床表现3.诊断及治疗原则4.主要治疗药物5.二线抗结核药物第4节 抗菌药的临床应用20世纪60年代起结核病化学治疗成为公认的控制结核病的主要武器，使新发现的结核病

22、治愈率达到95以上。20世纪80年代中期以来，结核病出现全球恶化趋势。流行病学第4节 抗菌药的临床应用感染的流行多重耐药的结核分枝杆菌感染的增多贫困人口增长移民原因第4节 抗菌药的临床应用全球疫情全球有三分之一的人（约亿）曾受到结核分枝杆菌的感染。把印度、中国、俄罗斯、南非、秘鲁等个国家列为结核病高负担、高危险性国家。疫情第4节 抗菌药的临床应用多形性：细长稍弯曲两端圆形的杆菌抗酸性：抗酸染色呈红色，抵抗盐酸酒精脱色 生长缓慢：增代时间为14-20小时，需氧菌，培养时间2-8周，适宜生长温度370C左右抵抗力强：对干燥、冷、酸、碱等抵抗力强菌体结构复杂：主为类脂质、蛋白质、多糖类特点第4节 抗

23、菌药的临床应用异烟肼（isoniazid，INH，H）利福平（rifampicin，RFP，R）吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA，Z）乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E）链霉素（streptomycin，SM，S）主要抗结核药第4节 抗菌药的临床应用抗结核治疗方案1.初治肺结核涂阳患者治疗方案每日用药方案 2HRZE/4HR间歇用药方案 2H3R3Z3E3/4H3R3早期、联用、适量、规律、全程督导第4节 抗菌药的临床应用抗结核治疗方案2.复治涂阳肺结核治疗方案每日用药方案 2HRZSE/4-6HR间歇用药方案 2H3R3Z3S3E3/6H3R3E3第4节 抗菌药的临床应用抗

24、麻风病药1.氨苯砜2.氯法齐明第4节 抗菌药的临床应用抗真菌药1.两性霉素B及其脂质体2.氟胞嘧啶3.吡咯类抗真菌药4.棘白菌素类5.特比萘芬第4节 抗菌药的临床应用蛋白结合率为 9195%。开始每日静脉滴注15mg，以后逐渐增至每日0.65mg/kg时的血药峰浓度约为 24g/ml。T1/2约为 24小时。在体内经肾缓慢排出，每日约有给药量的25%以药物的活性形式排出，7日内自尿中约排出给药量的 40%，停药后药物自尿中排泄至少持续 7周。在碱性尿中药物排泄增多。不易为透析所清除。两性霉素B特点：第4节 抗菌药的临床应用 1.成人常用量开始静脉滴注时可先试从 1 5mg或按体重每次0.02

25、0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加 5mg，当增加至每次0.5 0.7mg/kg时即可暂停增加剂量。最高单次剂量按体重不超过 1mg/kg，每日或隔 1一 2日给药一次，总累积量 1.5 3.0g，疗程 1 3月，也可长至 6个月，需视患者病情及疾病种类而定。对敏感真菌所致感染宜采用较小剂量，即成人为一次 20 30mg，疗程仍宜较长。两性霉素B用法用量：第4节 抗菌药的临床应用 鞘内给药首次为 0. 05 0.1mg，以后逐渐增至每次0.5mg，最大量每次不超过 1mg，每周给药 23次，总量 15mg左右。鞘内给药时宜与小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给予，并需用

26、脑脊液反复稀释药液，边稀释边注入以减少反应。 2.小儿常用量静脉滴注及鞘内给药剂量以体重计算均同成人。两性霉素B用法用量：第4节 抗菌药的临床应用两性霉素B不良反应及注意事项：1.发生即刻反应如寒战、高热、头痛、恶心等2.低血钾3.不同程度肝肾功能损害4.每日应避光给药6小时以上5.给药应从小剂量开始，定性：是否感染感染中毒症状 寒战、高热； 谵妄症候群、反应迟钝、表情淡漠； 呼吸增快、呼吸衰竭； 心率加快、心音减弱、外周循环衰竭； 恶心、呕吐、腹泻、臌肠。定位：感染部位症状与体征“开放系统、闭合系统” 局部感染灶的查找； 全身性感染的确定： 明显的感染中毒症状； 未发现局部症状体征； 发现的

27、局部症状体征很轻微、 与严重全身症状不一致； 发现多部位感染症状体征。3. 定因：感染病原经验推测+分离培养 常有例外 确诊依据、选药依据小结该不该用有无抗菌药物应用指征选药对不对所选种类和品种是否合理使用正确不正确给药方案是否正确抗菌药物应用合理与否的评价标准 有明显疗效 安全风险低毒副作用少 能减少或减缓细菌耐药性发生 费用经济抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类 A B C D XFDA分类 抗微生物药A. 在孕妇中研究证实无危险性 B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患