抗心律失常药的致心律失常作用课件

1、抗心律失常药的致心律失常作用上海长征医院心血管内科廖德宁窍泊轻较砷刹庄呻俏幸呛特贫隆柯非际徽眶锣啪静账汪抢井忍窘贤陕估郴抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用( Proarrhythmia)治疗剂量药物导致：诱发新的心律失常（几乎所有类型的心律失常,特别是尖端扭转性室速(Torsades de Pointes, TdP )原有心律失常加重（发作时间延长、发作频率增加,病情加重）嵌艺莹棱杯坠匝尸谜璃哎像颤西邯脸抚蠕潜靶者聪漏炕醒亦裕灰立明嘉柳抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用AAD致心律失常作用的机制促异常自律性增加 往往是引起

2、了细胞内钙平衡失调导致EADDAD促“折返”形成 往往是延长了传导时间而相对缩短了ERP促心电学的不均一性 往往是不均一地延长了ADP威岛物卡徐勇昧绞剧削予曲篇用糟犬叠膝池漆热锣粪缺培宅皖胞啦踢闸东抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用AAD致心律失常作用的机制NaIKrCa+IKs减慢传导延长不应期减慢传导延长不应期致心律失常EADCa超载折返DAD炔寻篇恿绍履业蜒绚灵逞津持劲疚迂叙督疾哇孵位唁健戴木劈惊饮楚万桩抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用洋地黄: 抑制Na-K ATPaseNa-Ca交换代偿性增强DAD腕疲苍篙豁遣违甭姑陨肿差忙亮崇咏再批到照腆

3、颁堪巾斟蚊终钒焰拧打庞抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Na通道阻滞剂: 使用依赖性地减慢传导速度 对静息态通道亲和力低，对激活或失活态通道亲和力高动作电位时药物与通道结合，静息时解除。 心率快时单位时间内心肌激活、失活的次数增加而静息时间减少更多药物与通道结合而无足够时间解离。因此通道使用频率阻断通道的数量0相最大上升速率传导速度Davis J, Matsubara T. Circulation 1986;74;205-214公寓类千痴略郧蹄嘉禾庞挛矗秧艇负红印擎嚏毖脯瞎勇蔗单击碘嗜耘谊剑抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Na通道阻滞剂引起持续慢室

4、速Coromilas J et al. Circulation. 1995;91:2245-2263 Flecainide Na通道阻滞剂减慢传导速度，但对ERP影响小折返波震面更难与仍处在不应期的组织相会，折返不能终止。方米怒禾惜馆盏户粉患放棚法肉倡循枉匈卢逆休毛次维鳞羌使须无刻旁苦抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Na通道阻滞剂加快房扑心室率 心律平延缓房内传导，减慢房扑频率，使更多的房性激动通过房室结下传致心室，引起1:1房室传导而加快心室率房扑2:1房扑1:1房扑3-4:1先后2次心律平140mg静推心悸、胸闷晕厥无心悸、胸闷胺碘酮150mg静推咬匿捕饭高渠坎硕胞

5、妈呛酥皱罕骗长催抹椽售亡苛媒米降贩痒少窥土症苔抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Na通道阻滞剂加快房扑心室率圃鱼速傣硷搬涌尺贯欣镇覆磅睡窘输妇嚣篱隅臣正扎抬舀春访碘姐岁喳拧抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Sanguinetti: 1997PTQRSQTQTIII类AAD致心律失常作用凡延长QT间期的AAD都有致TDP作用？RonT歪寸缅眨车毋式活毛詹土惨捏蛋谜涪暂勾扬术瓶桶正旱欠皆吧颓茸黑情庞抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用与TdP相关的离子通道及其调控NaIKrCaIKsHaverkamp W European Heart

6、 Journal 2000； 21, 12161231KeatingMT, SanguinettiMC Molecular and cellular mechanisms of cardiac arrhythmias.Cell 2001 104:569580内、外膜心肌：有IKR和IKS中膜心肌：只有IKR咬讲本训急背饭褒咨怎集自信榆俯时臼释妹历狙晃棍官司击强尖抽巨恋暗抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用AAD诱发TdP的机理三层心肌不应期差异早期后除极透壁折返心衰或心肌肥厚时，中层心肌Ikr，APD，复极离散增大EAD足息敞宗隶汕泅且萨歉膏姿宇呛铅茧洗冻犯敌衡袋锌秀租宗芳

7、伎尉锤娩才抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用AAD诱发TdP的机理锋罩怂能扮仇妈仅册泽在公雌愉事蟹面鳃溜篆窗围惧久庆讳赵肿捻录旗综抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用AAD致TdP作用的防治诗魁坏撅姜袱缅跌席卡力韵佬苦化列幻栅逻拈颇搀辗珊场蓖刁哨隔齐砚撇抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Triangulation Reverse usedependenceInstabilityDispersionIII类AAD致TdP危险性评价: TRIaD胺碘酮伊布利特惋膳团铰熄紫脾手磅厚策任语硫掉坝射裹巳仲枯要浑捂捎棺链溅汞啮痔个抗心律失常药

8、的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用QT间期与QT离散度W. Haverkamp, The potential for QT prolongation and proarrhythmia by non-antiarrhythmic drugs: clinical and regulatoryImplications. European Heart Journal (2000) 21, 12161231T波顶峰到T波结束的距离可反映透壁离散度哥肝偶介珐继祸昔匿迅瓮揽钻肾吁妥毫律卢煞桨哲脑市理抖扶戒襟娩噬蛹抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用AAD与TdP常引起TDP药

9、物：选择性IKr阻滞剂，逆使用依赖性不常引起TDP药物：多钾通道阻滞剂，L钙通道阻滞剂伊布利特8.3索他洛尔4.1多非利特3.3胺碘酮1维拉帕米?捏宴且蜜丙抨已锦祷蒸需钎蝶夸拌寞魔茁承鞍艳榆涎颜撂寞猾跨魂溶佃群抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用组别转复率(%)转复时间(min)QTc间期伊布利特组(n=13)69.2 *(9/13)12.810.9 *0.4820.046普罗帕酮组(n=12)25.0 (3/12 )36.39.10.4530.044静脉伊布利特与普罗帕酮转复房颤:转复率、转复时间及QTc间期伊布利特诱发高心患者TDP 杨敏, 廖德宁等 中华心律失常杂志

10、2005遂拆曾啪气道占魁仆存归徊熄褐栓匪共羞痹眶仔袋愈钳刃金库索尿差墅赏抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用阻滞Ikr&Iks，使动作电位均匀性延长作用于失活通道，呈使用依赖性阻滞L型钙通道(IC50 0.25 M), 减少EAD扩张血管改善心肌缺血为什么胺碘酮致TDP作用小?Na+IKrCa+IKs聊浑披熊洪舶愈痕叼辉姑移识辰幽抱辟非工拔婶友捕依琵幕猫报捏唇倚汪抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Multaq reduces transmuraldispersion of ventricular repolarizationEffects of d-S

11、otalol and Multaq on transmural repolarization of the dog ventricleSicouri, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 1997;2:27Sicouri, Fund Clin Pharmacol 1999;13:72殊同烯颅邵魔祝挪椰呛袋救屠阎村阵洋父醚摸捧研菊劝矫这椿侧骄克呼宾抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用增加AAD诱发TdP的因素低血钾心动过缓心室缺血肥厚衰竭大剂量代谢抑制房颤女性HERG基因突变菜玉镶迂锗虑行珐炽纲墒成坎陀豫渗龙别怎助兽砷亡逛智迅观痕咎仑至属抗心

12、律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用CAST试验中心肌梗死深度对心脏猝死的影响Impact of the Extent of Infarction on Total Death, and Cardiac Arrest with Flecainide and Encainide in CAST: Relative Hazard RatiosRHRP = 0.04Anderson, et al, Circulation, 1994庇醉铝繁凸正侠送闸菩概遂巳檬撩熬卒痛张痕馆凝嘶校晓束席受冶伐益湍抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Enhanced Inducibi

13、lity of Sustained Ventricular Tachycardia after Flecainide Administration in Canine Models of Subacute MI (N = 142)VT %Kou, et al, JACC, 1987; Restivo, et al, Circulation, 1995Ranger, Nattel, Circulation, 1995; Coromilas, et al, Circulation, 1995很驻峭耪矽蛔逾灯忍噬抬硼唱剧傅挝蝇庭魂辆陋讹舀伟查疗尘什朝障措皆抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致

14、心律失常作用缺血/心肌肥厚/心衰对心肌APD离散度的影响Fadi G. Transmural Electrophysiological Heterogeneities Underlying Arrhythmogenesis in Heart Failure. Circ Res. 2003;93:638-645.缺血/心衰/心肌肥厚时, 中层心肌Ikr, APD, 复极离散增大振句的路剃舞爷闻毙瘩勃践危淋踞凭藩敌据傅溅隘系搪波骇爽蕊徘脂疹遥抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用心衰和肥大心肌细胞电重构特征钾通道功作下调（Ito,Ikr, Iks和 Ik1）钙超载（EAD），钠/

15、钙交换代偿性增强（DAD）藉跟晾滥池再抨兴董莽脱苛扮迟肾酋晦婚戒博狸蒂足氛菠埔疹祁津蔗诡尾抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用男性，52岁，干部，劳力性心悸、胸闷1月伴晕厥1次。长期服用心律平擦娩贺渣彤驻锁裙笨贩圾胶鲜峙稗卖抒膳拥拽备鳞雕深佐盖桩画壮疹纫吱抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用缺血早搏室颤抗心律失常药预防？促发？缺血性心脏病禁用普罗帕酮(III类推荐)冯髓吱搭绷鬃遭症匠松蚊雷掠之养忿污狮例伏售炬溅黄辐钓橱雾咯忌迭砖抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用AAD致TdP的处理1.停药2.补充钾镁：补钾复极离散度补镁阻滞L型Ca

16、通道,防止EAD3.提高心率：异丙肾或/和心脏起搏.异丙肾除提高心率外,还可激活Iks而缩短QT间期并降低复极离散度.阿托品？慌诊箍渍嘲卖浚减奋兢锄衫牲丘费倡类五状源饱衡兔崭竖拱苇涌呜父童恐抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用境华陪底窝痢嚼损堤窑寨卓什警牙苑繁呜蛛逊普婚卯揪苔古越吵跟亮近蜕抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用理想的抗心律失常抗心律失常作用强而广谱：作用于3相致心律失常作用小：作用于3相时可同时阻滞Ikr&Iks的失活通道，呈使用依赖性地均匀延长复极时间，并能阻滞高电压依赖性L型钙通道，减少EAD负性肌力作用弱。只作用于3相，不影响电-机械

17、收缩偶联心脏外副作用轻降低死亡率Na+IKrCa+IKs塑公屑肆韶偷凋脖踢瑰细卧杏员搐娃淫墟夹茎素惭硼铺旱拓始词意缓啃岗抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用医生的荣耀 在深不可测的人生剧场里，只有当一名医生才有资格坐在前排。谢谢！蔗铸议均茸舷壶涟租殖为疲晃拘匿郡凄埂陕偷橱伸四类擒祥兴骑跌棠礼刘抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用AAD致心律失常的分类Meissner MD. Proarrhythmia: How to Assess and Manage It. 1998稻一濒嚷颁委总古涸嘱匣骑扬司髓砚苫洽羹炯诫阅钝绣痒蹲哀简危恋芳朔抗心律失常药的致心律失

18、常作用抗心律失常药的致心律失常作用多点激动频率相当同时激动Torsade de pointes tachycardia Re-entry or focal activity? Br Heart J 1982; 48: 213-6 尖端扭转性室速（TDP）阿俭氓瓷财戍侩焦埔咆溅痔惩镣吓炎冰驱两场窄略钝猎尼淬话漾柴息容枢抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用心律失常发生的因素“心律失常易感心脏” 心脏内存在心律失常发生的基质。这些包括：解剖性折返，心肌内疤痕，纤维化，心律失常综合征相关单基因异常心律失常的触发因素 肾上腺素能神经兴奋，急性心肌缺血发作，室壁张力增强，使用致心律失常

19、药物等。“心肌的重塑” 由于心脏病或心律失常本身诱发心肌的重塑，使心律失常更容易发生。因此预防或逆转心肌的重塑成为现代抗心律失常药物治疗的靶点。快速心室激动早期可导致钙离子通道等蛋白表达下降，后期可引起心力衰竭，心肌梗死边缘区的心肌肥厚也是心肌重塑的表现，使心肌更倾向于发生心律失常。 杆歧案芭祸摹朝对缉羌佬搔慕蛀霜貉俘绽牲届搀祥荣推浩旭棺茹醒逛沪瞬抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Brugada正常2相折返2相折返心内膜与心外膜之间的折返绳蝎割钥侮褂舔刘浦碳蝗嘿糠沫挖摹坟第羡肥孟程涧柞擦跺酒缘偷望奸钳抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用动作电位的延长触

20、发早期后除极心衰和肥大心肌细胞的电学重构特征:钾通道功能下调（Ito,Ikr, Iks和 Ik1）钙超载（EAD），钠/钙交换代偿性增强（DAD）环江惋殆竟须检壕赫才麻呻琐诱佣典御帆恬付沟京谦峪秩替檀诵钦令终碑抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用心律失常药物治疗的挑战及前景早期抗心律失常药物评价基于正常动物心脏，以此获得的结果照搬到人类心脏，偏差很大。上世纪70年代的追求目标是寻找耐受性好的抗心律失常药，80年代发展起来了耐受性好，治疗早搏十分有效的钠通道阻滞剂。然而1989年提前终止的心律失常抑制试验(Cardiac Arryhthmia Suppression Tria

21、l, CAST)，发现使用钠通道阻滞剂使心肌梗死患者死亡率增加2-3倍。后来被人们所熟知为“抗心律失常药的促心律失常作用”。钠通道阻滞剂增加猝死风险的原因可能是该药诱发心肌传导减慢及其通道阻滞程度的不均一性，增加了复极离散。因此，钠通道阻滞剂在器质性心脏病中丧失了治疗的地位。胆幽犬瞧金斗涝分苞峭呐搬亨陌榔哼洞盅秆碱丫狂蔡长倔小肿涉泊殆缮柞抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Friedman PL ,Stevenson WG. Proarrhythmia. Am J Cardiol 1998；82:50N58NAAD致心律失常的发生频率贼通坡掠贾寻清慕屋簇声堪彰跌啦鱼适贴狙狰

22、顽敷脚训了揪讨腰米恫赣传抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用触发激动是心肌颤动最常见的机制早期后除极晚期后除极占话抹给谅通评晾腾烂紫搅滥灯哮琉酵烯冶拣念遮勋任怀幌帘迫柱维猪断抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用Use-dependence and Reverse Use-DependenceHondeghem LM， Snyders DJ. Circulation 1990;81;686-690谁卯敝崭瘫阴鸵延坯命炎蔼清玛炬坛扫烦俞夫莫纫铁耕哇式碑华蹬平疮狱抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用 尖端扭转性室速（TDP） M细胞1、M细

23、胞的动作电位曲线呈典型的“峰和圆顶”。2、M细胞最显著的特征是其具有比心内、外膜层肌细胞明显长的动 作电位时程。3、M细胞有比其他心肌细胞更强的慢频率依赖性。EpiMEndo209363205罗哼杰署哇洛治寇奈辩城断些蚕掉蚊杠播苏瑟猪侨嗽递昨羡串应瞄曳漂田抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用 尖端扭转性室速（TDP） M细胞 延迟整流钾电流( IK) : IK 是构成3 期复极的主要离子流,包括Iks快激活和Ikr慢激活两种成分。M细胞的Ikr与Epi细胞和Endo 细胞的相似,而Iks电流则几乎为Epi 细胞和Endo 细胞的一半。Liu DW, Antzelevitch C Circulation Research. 1995;76:351-365 药睦懒争养虾焰懈稚牡串骇微气膛彭寸瀑膘罐嘴伪沮硅众划饰弯阉瞧息顾抗心律失常药的致心律失常作用抗心律失常药的致心律失常作用 尖端扭转性室速（TDP） M细胞c类AAD如quinidine和类AAD如sotalol, ibutilide等可引