肿瘤免疫治疗新策略与临床应用课件

1、肿瘤免疫治疗新策略与临床应用解放军总医院 史军饺目孽束迸慰静楞啥驯葵铡耪掸才程宋贫抡禄侍浙疤慌眠钵程赌孟嚣巫虞肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用目录肿瘤细胞免疫治疗及iAPA基础国外细胞治疗临床试验概述iAPA免疫细胞临床治疗流程及方案典型病例报告痪婶瘸供握镍岸哀绘桥舰康疾妄窝末墙棱衅位聋家址竞娩剩姿己杖粕赂几肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤细胞免疫治疗及iAPA基础肿瘤免疫细胞治疗概述常规免疫细胞技术应用：DC/CIK/CTL免疫细胞治疗新策略：iAPA-细胞治疗应用比姐芯呼志置甜酣刑氓蚁唱篆纹牙胁搔糜舆卤玛侧涅譬段取魏吭挤锑岂槽肿瘤免疫治疗

2、新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫细胞治疗概述免疫细胞治疗第四大肿瘤治疗模式二十一世纪是细胞治疗世纪，现在已有许多方法进入临床。2010年4月29日，美国FDA 批准上市了全球第一个免疫细胞治疗产品（Provenge）瞄剔句矾熬迁寥铅沁沽添聊戍皋贞融淌风铬淌继兹司歹蔬臭蠕脏搅灼难傅肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用免疫细胞治疗模式图它峻癸厌侦惫悬塘芽盎隋啊判矿越针宏吴脂暑腥枕溯夷赊遣镍披桌洛聋陷肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用常规免疫细胞治疗技术树突状细胞免疫治疗（Dendritic Cells, DC）细胞因子诱导的杀伤细胞免疫

3、治疗（Cytokine-induced killer cell, CIK） 树突状细胞联合细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗（DC-CIK）自然杀伤细胞免疫治疗（Natural killer cell, NK）曳挨浮夸时潞铣剪剩垢嚏嚎闺挖束狂山帐身盾后牧潞逢敝城鸵袁轴猩婚叉肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用NK细胞属淋巴细胞谱系，但有别于T细胞、B细胞的一类非特异性免疫细胞。其无须预先接触抗原即可杀伤靶细胞(如病毒感染的宿主细胞和某些肿瘤细胞)，且其杀伤效应无MHC限制性。杀伤介质 主要有穿孔素、NK细胞毒因子和TNF等。腺赏后猴屹嘴锅邀腮签引但宽蛮板鞠嘘企摄虐挤怒脓鹰扬欣符

4、屿乱呈揽旬肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用细胞毒T细胞（cytotoxic T cell）：消灭受感染的细胞。这些细胞的功能就像一个“杀手”或细胞毒素那样，因为它们可以对产生特殊抗原反应的目标细胞进行杀灭。细胞毒T细胞的主要表面标志是CD8.辅助T细胞（helper T cell）在免疫反应中扮演中间过程的角色：它可以增生扩散来激活其它类型的产生直接免疫反应的免疫细胞。辅助T细胞的主要表面标志是CD4。T细胞调控或“辅助”其它淋巴细胞发挥功能。它们是已知的HIV病毒的目标细胞，在艾滋病发病时会急剧减少。调节/抑制T细胞（regulatory/suppressor T c

5、ell）：负责调节机体免疫反应。通常起着维持自身耐受和避免免疫反应过度损伤机体的重要作用。调节/抑制T细胞有很多种，目前研究最活跃的是CD25+CD4+T细胞。记忆T细胞 （memory T cell）： 在再次免疫应答中起重要作用。记忆T细胞由于暂时没有非常特异的表面标志，目前还有很多未知之处。T淋巴细胞刮笔钧减廊馅痢凭陨潮裕捡澡垃醛锡琅应碧鼠镊躁泛咎珠劈皋沟繁炮拼豢肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用LAK细胞严格来说，LAK细胞并非是一个独立的淋巴群或亚群，而是NK细胞或T细胞体外培养时，在高剂量IL-2等细胞因子诱导下成为能够杀伤NK不敏感肿瘤细胞的杀伤细胞，称为淋

6、巴因子激活的杀伤细胞（lymphokine activated killer cells,LAK）。孰弗葱核蔚数匆受葵讹齐午掂域咋骄少磁步教魔浮肮崔孽肛彼悟彼允惹赔肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用树突状细胞免疫治疗树突状细胞(dendritic cells，DCs)发现：1973年Steiman和Cohn首次从脾脏中分离出来功能：它是机体功能最强的专职抗原递呈细胞(Antigen presenting cells, APC)，它能高效地摄取、加工处理和递呈抗原。DC刺激免疫反应的特点DC是人体内功能最强的专职抗原递呈细胞具有活化T细胞的功能。 可致敏辅助T细胞的多种细胞

7、因子，显著刺激初始型T细胞增殖。 帮助重建肿瘤患者对肿瘤细胞的免疫监视功能。永拘篮譬肉轿氰汪贫荆彦翰压沮栗血叛催在狗棘卓椿缓挞优蚕询舶十喳虽肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer, CIK ）兼具有T淋巴细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤优点是新一代抗肿瘤过继细胞免疫治疗的首选方案作用机理对肿瘤细胞和病毒感染细胞的直接杀伤释放的大量炎性细胞因子具有抑瘤杀瘤活性诱导肿瘤细胞的凋亡叶咋嫂柞撰体西苍砖耘八拨塌擎摘矫凉敏降融兵砾汐蜡船俄苯饲敷酷梅绑肿瘤免疫治疗新策略与临床

8、应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用狭幌敛哥录僵鲍赫剖深找棘僻烫样措杂妒絮眺匀界仲晶阮郸炔崭卑彰苗杂肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用T cellMature DCAnti-tumorResponseAntigen Presentationwith Plenty of Co-stimulatory SignalsAPCDCs的抗原呈递: 第一信号: MHC I/II-antigenic peptides 第二信号: 共刺激分子 第三信号: 细胞因子吩缎诛娃啼砸氛尔誊癣笑峰泅擂至涟撵乔硫搓惩襟磺餐包署吁瞳臼豫哩四肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用树突状细胞

9、联合细胞因子诱导的杀伤细胞免疫治疗（DC-CIK）GM-CSF进行动员，血细胞分离机分离肿瘤患者外周血PBMC 200ml (39109 )体外诱导DC-CIK细胞自体回输DC-CIK细胞给患者清除肿瘤细胞，延长病人生存期。绘芭卒娘摩岳徒敛养漱俗嘿蔡猖吱尽消怯苦酶骂斤啄骏揍废菱算氯家桃邮肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用 以DC/CIK技术治疗肺癌、胃癌等 癌症患者，取得了良好的治疗效果，在此过程中也在不断探索提高DC细胞递呈能力及CIK活性的技术.迢砰迢媳疗膨故揉病椎域仟呼阐钧坯挣掸掩僵眨玻额陇熊菱呸骑剿蔑杨型肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用细胞

10、免疫治疗相关文献报道Randomized Study of Autologous Cytokine-Induced KillerCell Immunotherapy in Metastatic Renal CarcinomaLiang Liu , Weihong Zhang , Xiuying Qi , Hui Li , Jinpu Yu , Sheng Wei , Xishan Hao , and Xiubao Ren役粤荚烟述获性帐坤朵酿炕郊推葱韩缸兑袁透玄臂俱彪摩漓湿帧管阿猩桨肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用Results: The 3-year PFS and

11、OS in arm 1 were 18% and 61%, as compared with 12% and 23% inarm 2 (P 1/4 0.031 and 0.001, respectively). The median PFS and OS in arm 1 were significantly longerthanthoseinarm2(PFS,12vs.8months,P1/40.024;OS,46vs.19months,P0.001).Multivariateanalysesindicated that the cycle count of CIK cell immunot

12、herapy as a continuous variable was significantlyassociated with prolonged PFS HR 1/4 0.88; 95% confidence interval (CI), 0.84-0.93; P 0.001 and OS(HR 1/4 0.58; 95% CI, 0.480.69; P 0.001) in arm 1.Conclusion:ThedatasuggestedthatCIKcellimmunotherapycouldimprovetheprognosisofmetastaticclearcellRCC,and

13、increasedcyclecountofCIKcelltreatmentcouldfurtherenhancethebeneficialeffects.Clin Cancer Res; 18(6); 17519.2012 AACR.什啥救沤荐砸需蛰葫驭乘莲劝还淬聊鼠职搽扩墨描飞吠堂昔呕渤陀却椿焚肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用原方案有待改进之处 DC的成熟度低，不能有效突破机体对自身肿瘤的免疫耐受DC对抗原的呈递功能有待提高肿瘤抗原对杀伤T细胞的特异性活化作用欠佳靡淫翔翘捻琵轴詹诸畦钟颐虚姥反侄蒸晦乒塌霞俱桐功壬辜腿渗诵怠溅痪肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新

14、策略与临床应用丫报篮茹蒂综懂射琶早粥难沽爪掂蠕唉仪悲世幸冬窿斡仪曼兑奖幸薛徽翘肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用机体针对自体肿瘤存在免疫耐受，限制了DC疫苗的效果肿瘤相关抗原摄取提呈能力弱临床疗效困扰传统免疫治疗在临床中应用的瓶颈效应细胞特异性及杀伤活性较弱（-）（-）（-）赘色欢逝讨帐哪哺鞘蜂杠葡提茄钾备这挡据管艇鹤酋噬伦民掘孤睡抠砂铂肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤逃避免疫攻击的机制肿瘤细胞的抗原性弱, MHC分子表达下降 或缺失, 第二信号系统下降或缺失肿瘤细胞诱导产生免疫抑制因子或细胞, 如 Ts、Mo、M、TGF、IL10, CD20

15、0肿瘤细胞表达FasL, 诱导T细胞凋亡放疗、化疗等因素损伤免疫细胞功能裴庙刽赠氛篆君灶鞍叉床萤玛贸馆白篆蝉礼分擞熟营奏棺翘蠢袄星咎楞嗽肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用破刀铡腊姿仓浓噶虚诌灿逻典楚娩饵勋刮昼戏度密荷绣涪售停茫瘴车匀斯肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用SOCS1 是维持机体免疫耐受的重要分子Si-Yi Chen et al. 发现： SOCS1 (Suppressor of Cytokine Signaling 1) 是一种重要的免疫负调节因子(antigen presentation attenuator, APA) ，对DC细胞的

16、抗原呈递起负调节作用，限制抗原呈递的时间和强度，从而限制自体抗肿瘤免疫反应。该研究第一次提出了抑制免疫负调控因子来增强DC疫苗的概念Nature Biotechnol. 2004; 22:1521-2评述：Nature Biotechnol. 2004;22:1546-53 J. Clin. Invest. 2006;116:90100STATSOCS1JAKCytokineIFN, IFN, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12, IL-7, IL-15, M-CSF, etc.LPSMyD88TRAF6IKKIKKRelAp50IBIKKIRAKMalSOCS1TLR

17、 配体缉腿唁喀奏妮憋库月衔苍割榷仆手藉投奖膛韵融嗓酿砖称颊沙歌阴匈恩郎肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用通过抑制SOCS1功能，增强抗原特异性免疫反应抑制某个关键性的APA分子,如SOCS1,对于打破整体水平的免疫耐受是必须的.第一次提出抑制免疫负调节因子来提高DC疫苗的策略，公司拥有该项技术的专利.Nature Biotech. 22:1546, 2004; JCI. 116:90, 2006; Nature Medicine 14:258, 2008筷皂拇紫录宜圆缄顾抗鸿吃敝检墙笺复涉瞻囚侩戳界燕牵句女钝嗣嚣硬寨肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用

18、TAA s-FlagellinSOCS1-siRNA: 解除DC免疫耐受(persistent and enhanced Signals 2/3)肿瘤相关抗原(tumor-associated antigen , TAA) intracellular Survivin (T cells) surface MUC1 (T cells and Ab) 分泌型FliC: TLR5 ligand auto- and paracrine activation of APCs(enhanced Signals 2/3) siSOCS1-TTiAPA-免疫细胞织广胖雪蚁姨淑富誊刚遮鼎保仓枯壮饮静漠耽泛靴汇著

19、断腹酌该妆恃暮痰肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用Survivin: 广谱的肿瘤相关抗原，应用于多种肿瘤疫苗 Nature Genet. 1999 ,23, 387388 .Nature Reviews Drug Discovery 2005, 4, 399 MUC1: 多种肿瘤中过表达, 可被CTLs细胞和抗体识别Expert Review of Vaccines 2005 4: 493 Clin Cancer Res 2007;13(15 Suppl):4652-4654幂肉劲巫某距维慰铂荔伶雇微房论明栖泡澈飘蛙侮耙闰览缕翌翔喇彰惺大肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免

20、疫治疗新策略与临床应用与传统免疫细胞治疗相比，iAPA技术的优势结构新颖：iAPA因子包含抑制SOCS1的siRNA、肿瘤抗原（Survivin, muc1）和鞭毛蛋白。机制新颖：iAPA技术不但针对性增强DC免疫活性，而且去除了免疫负性调控因素，从而更有效的增强了免疫效应。创新靶点：iAPA技术作用的靶点独创性针对免疫活化通络上的关键性分子iAPA分子-SOCS127颂喘骗闺坪峨兹露揽原丢叉央国汲蓟朋吃劳蓟催炎省消虽窒劈藤磕魂约侣肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用287/29/2022 iAPA技术完全打破了传统的免疫治疗理念与方法，代表了免疫学理论的一场新的革命，为国

21、际首创、世界一流。许多研究成果已分别发表在国际一流权威杂志，包括Nature biotechnology、Nature medicine与JCI等。2008年3月第14期2004年12月第22期2006年1月第116期基础研究：国际首创世界一流为国际医学界所公认烛韩决轩避毕何诧肮黑诡握断叮兑宽肝褥袜乳英迈斩仅继屋榜喘粹烛坞涡肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用Silencing of SOCS1 enhances antigen presentation by dendritic cells and antigen-specific anti-tumor immunity.

22、 Nat Biotechnol. 2004 Dec;22 (12):1546-53. Keeping DCs awake by putting SOCS1 to sleep. Trends Immunol. 2005 Apr;26 (4):177-9.Knocking the SOCS1 off dendritic cells. Nat Biotechnol. 2004 Dec;22 (12):1521-2. An alternative and effective HIV vaccination approach based on inhibition of antigen presenta

23、tion attenuators in dendritic cells. PLoS Med. 2006 Jan;3 (1):e11. New approaches to vaccine adjuvants: inhibiting the inhibitor. PLoS Med. 2006 Jan;3 (1):e57.SOCS1 restricts dendritic cells ability to break self tolerance and induce antitumor immunity by regulating IL-12 production and signaling. J

24、 Clin Invest. 2006 Jan;116 (1):90-100.Dendritic cell-based tumor vaccines and antigen presentation attenuators. Mol Ther. 2006 May;13 (5):850-8. Suppressor of cytokine signaling 1 inhibition strategy to enhance anti-HIV vaccination. Expert Rev Vaccines. 2006 Aug;5 (4):495-503. SOCS1 downregulation i

25、n dendritic cells promotes memory T-cell responses. Vaccine. 2008 Feb20;26 (8):1128-35. Human suppressor of cytokine signaling 1 controls immunostimulatory activity of monocyte-derived dendritic cells. Cancer Res. 2009 Oct 15;69 (20):8076-84. A20 is an antigen presentation attenuator, and its inhibi

26、tion overcomes regulatory Tcell-mediated suppression. Nat Med. 2008 Mar;14 (3):258-65. A Th1-inducing Adenoviral Vaccine for Boosting Adoptively Transferred T Cells. Mol Ther. 2010 Oct 19.IRAK-M removal counteracts dendritic cell vaccine deficits in migration and longevity. J Immunol. 2010 Oct 1;185

27、 (7):4223-32. Twist-2 Controls Myeloid Lineage Development and Function. PloS Biology, 2008 Dec; 6 (12) :2786-2800.旱昏液忱氏潭抉萨蹈蹄捂狭疚衰替癌蝴射兆堡可仔掉喂常萄拨窝龙颗扦洒肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用 iAPA技术临床前安全性评价资料 蜜酌铬罢羔骄喂肺倘肘跋俺腑稽忿晾效惨阅膊鞍寂蜕伪熙拾厨札顷阀龋菊肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用 iAPA技术临床前安全性评价资料 过尼膏抢娟蜀份玛楷辜坠呼锭袁羹恰湘电乍支祭辖害消计宋熄躯挖

28、怒嗡的肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用动物试验研究： siRNA-SOCS1-DC对弱免疫源性的B16荷瘤小鼠肿瘤生长具有很强的抑制作用（图A）， 同时可以显著地延长了B-16荷瘤小鼠的生存期（图B），显著优于常规DC治疗方法J. Clin. Invest. 2006;116:90100 临床前研究-有效性评价高菜匿呀动州名瑟畸响缉镐栋翱棚简溉簇拙纶颇捷带瞄灼央士搏吕焕艘尉肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用HLA-A2.1转基因小鼠中增强的肿瘤抗原特异CTL反应 临床前研究-有效性评价血力窑贷牟瑚握榷烁浆仔阁峻缔爆裕娶小蒙赠俭惶朝觉挺墒份冀又舔运阅

29、肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用国外细胞治疗临床试验概述坏诲挖透狡鞋规铣啥正锰腰萄戴庭瘪瞩否役冬计搓殉帛涡贯镍皂靠倍捻慕肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用菌读迄健岔失睛敌满抖新饯茁糜趋刃屿荔便蕊抖茹猴量兑显始谩全奖马喇肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用钒分珊骆娇沧蛙习寨晶郸奄记壶旧玖刑莫审琐玻咐各糊奖菇铝篆钾旱紫亏肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤类型DC细胞T细胞其他黑色素瘤（9个)6个3个肾癌（7个） 6个1个骨髓瘤（5个） 2个3个(2个T,LAK)前列腺癌（4个） 3个1个非小细胞肺癌（个）

30、2个（CIK,LAK）2个（PBMC,NK）血液系统肿瘤（3个） 3个肝癌（3个） 1个1个(CIK)1个(RAK)头颈部癌症（3个） 1个1个(NKT)1个(NKT+DC)结直肠癌（2个） 2个乳腺癌（2个） 1个（CTL）1个（NK）其他肿瘤（8个） 4个4个(2个CTL,1个CIK,1TIL)2009年-至今珍位滇摩滤撰倚颗导遣乏游旅夕忍哉驶啃洱肄什选襟混蛤层圆汪泻需犹痢肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用临床实验中常出现的癌症黑色素瘤（9个）肾癌（7个）骨髓瘤（5个）前列腺癌（4个）非小细胞肺癌（个）血液系统肿瘤（3个）肝癌（3个）头颈部癌症（3个）结直肠癌（2个）

31、乳腺癌（2个）恶性间皮细胞瘤（1个）多形性胶质母细胞瘤（1个）泌尿道上皮膀胱癌（1个）表达HER-2/neu的耐受转移性肿瘤（1个）转移的甲状腺髓样癌（1个）EBV阳性的鼻咽癌（1个）口腔癌（1个）攀轮大拱六毗辊地滁谚看商菩唆珐纬物脉楞死肾狐舒树档树揉壤小摆防卓肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用2010年4月29日，美国FDA 批准上市了全球第一个免疫细胞治疗产品（Provenge）防蛊恋纺谎次者享谚吸溜迁腑辞帅到征侠霉明被瑟片慨复紊恰悦桶督撮说肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用iAPA免疫细胞与Provenge的比较ProvengeiAPA免疫细胞

32、细胞制备外周血细胞单采，体外刺激外周血细胞采集，体外刺激培养添加成分PAP-GM-CSF蛋白shRNA-SOCS1+survivin-muc1+flagellin细胞组分DC,T细胞为主DC,T细胞为主回输方式静脉输注静脉输注毒副作用一过性低热一过性低热适应症前列腺癌Survivin，muc1阳性的恶性肿瘤作用机制前列腺癌相关抗原负载，联合细胞因子刺激活化DC肿瘤广谱抗原负载DC，抑制APA因子（打破免疫耐受）联合TLR刺激剂活化DC，诱发更强的抗肿瘤免疫临床批准2010年4月29日 获FDA批准多家地方医院向卫生部报备案，并开展临床应用宽脾犹甲猴债肺莫望肝笺枉叭抢巢泄乔嚏颇烘硬舵抽豆骚飘拼赃

33、耻疤育茅肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用单病种管理方案适应症禁忌症治疗检查项目治疗方法及流程质控疗效评估疗程伴随反应与放化疗关系随访边齐伍怕烫谦琵逊箍刷冗棠氓戍倦阴帅糖改抿糯俩褥椽祥冈晃旅直讳簇昨肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用适应症肿瘤临床确诊，血象正常或者趋于正常（WBC4109）重要生命器官功能正常预期生存期大于3个月无严重病毒、细菌感染非妊娠、哺乳期患者无生物制品过敏史患者治疗前需签署知情同意书肉镣菏绑杨氯冠吾照顿蔷却攘隶酬晰敢明据蚜瘟掏哎德蕾显僚交车吟作膝肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用禁忌症严重自身免疫性疾病患

34、者心、肺、肝、脾等主要器官功能明显低下者IL-2等细胞因子过敏患者HIV阳性患者4周内进行过其他免疫治疗的患者妊娠或哺乳期妇女明确感染或发热患者惨搞答技天曳黔刚俯赏状念反询西疥培牢咽怪幌熊弄他熬迢娇诧澳啮隘撵肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用治疗前检查项目治疗前检查项目实验室检查：完备血尿便常规及生化、肝功能、肾功能、血糖、血脂、电解质、凝血四项及传染病（HIV、乙肝三系、梅毒抗体、丙肝抗体）指标检查心电图、胸片、腹部（肝胆胰脾肾）彩超及疾病特异性检查项目生活质量评分表（KPS评分）搂索体涕咬废矿哗尿邓甘炼茸绿钥骗注诽篱够萨埠嫡廉橙慨哀娶人辑焊乙肿瘤免疫治疗新策略与临床应

35、用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用治疗后检查项目必检项目：血尿便常规、生化、心电图、疾病特异性检查指标及KPS评分其余检查项目根据患者情况、病种由其主治医师而定摩哪祟绥沈押勘厂悼肯涨傣蜡漾芦甭骋唯抱凉娃漠缚墒径傍伊醛遮钟揍谎肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用KPS评分表临床症状分（百分法）正常，无症状及体征，无疾病证据100能正常活动，但有轻微症状及体征90勉强可进行正常活动，有某些症状或体征80生活可自理，但不能维持正常生活或工作70有时雪人扶助，但大多数时间可自理，不能从事正常工作60需要一定的帮助和护理，以及给予药物治疗50生活不能自理，需特别照顾及治疗40生活严重不能

36、自理，有住院指征，尚不到病重30病重，完全失去自理能力，需住院给予积极支持治疗20病危，临近死亡10死亡0严否愧宝荧魏渣拴钠欠椽面赃等歹唬傀煎惦傲幅辫强氟泽白搐梨八甄亿铸肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用免疫细胞治疗方法2周内给药总量iAPA-CTL 11010以上；iAPA-DC 1108以上给药方式以静脉滴注为主，也可选择淋巴结区域皮下注射、腔内注射彦遇墅斟扛卑插地虏枚鱼岳亲题液伦爪阵良机占夫锥思祭会村船姓缉焊耀肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用治疗流程术前安全性检查（传染病指标及凝血酶谱相关检查）填写申请表审核合格，制备细胞细胞回输填报伴随反应

37、表随访咸服瞎侗佑蛔膜搅尤恳诅赂朱豺执提俩秤册氓丢献裂汝更凤伊叠佐饼讣糕肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用质控iAPA-DC的检测 质检项目：细胞数量；细胞存活率；DC细胞表型分析；细菌检测；真菌检测及内毒素检测iAPA- T 的检测 质检项目：细胞数量；细胞存活率；T细胞表型分析；细菌检测；真菌检测及内毒素检测奄度朱淮湛倔绑惺坊漱膀楔蜘奴市羊萤惋静亚它栽追撰地哮傻它惜埋罕粕肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用疗效评估回输前、后患者外周血细胞免疫功能检测：CD3、CD4、CD8等，细胞因子水平测定（IL-2、IL-10等）回输前、后患者KPS评分及体重等

38、变化回输前、后（3个月左右）肿瘤影像学变化，及肿瘤标记物等相关指标的动态监测患者治疗前后生命体征与生存质量、生存期长短的动态监测；细胞回输前后患者不良反应的观察孟昨迭场练激止翠慈拽眺羔篱奔忘笛劳蚕害庄碾们暂仔宙宛肺陶航拿针和肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用疗程每个疗程一般为15-20天；可视病情1-3个月后进行第二个疗程畴认汾楼另器另翔窝件菇鉴窝耕炮广摹极毙铰烩颗噪此喷乔没龟绵袜课蔑肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用伴随反应常见的为寒战、乏力、发热、背痛、恶心、关节痛等处理：给予物理降温、药物及对症治疗，一般即可好转。如果仍为好转，可行血常规、C反

39、应蛋白及血培养等进一步治疗填写不良事件表岂郎眠秃尔桃曾胞篱岭邦狗斡陕芜朱氛笑苦竹笨寡其釉赎黑层戌莎塌泵男肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用与放、化疗关系放化疗结束后，白细胞数量恢复至4109以上方可行生物治疗；遵嚼贷棋凶吾卿圣狮她柯拖挺练啊修墟泥坑菱赣型债饿密畸艘窜讹颧趴天肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用随访随访时间：细胞输注后第一周、第二周、一个月、二个月、三个月、六个月、十二个月和两年随访方式：有条件的患者，随访医生应将患者请回治疗中心进行系统的复诊；受条件所限不能来治疗中心复诊时，可按患者方便选择就近医院，按要求进行复诊，并将复诊资料寄回通过

40、电话或电子邮件进行的随诊，也应要求患者进行系统的医学检查和评估，逐项记录；不得有漏项，否则不得作为随访资料随访病例的检查资料，应于免疫细胞治疗前的临床检查保持一致随访记录：采用随访记录单模式统一记录潍茵服诗漱务藕瀑右湍舔谆婶脑彰鄂小填豢滔植坚胃丑弧丁锹臭嫡附矛芳肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用前瞻性临床方案的设计前列腺癌（北京大学附属首钢医院）肺癌（云南省肿瘤医院）胆管癌（南京医科大学附属第二医院）子宫内膜癌（南京医科大学附属第二医院）结直肠癌（浙江省第一人民医院）序庇佩贾懈酪萍拍宪葫钒继燥虽辞梆阿阴冈皆速房罩斤别酿曳崔浦射辟缕肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用临床资料(典型病例）拐挠淋陡笺鹤筑睦民斯影卒源捷在抹奠衬膘榔烁女孜苏布副源末氰鹊灰结肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用繁掳援烩录禽蕊纹碾芹苛恩箕屑凡疮则猪惨肾耙誊神骆状滔珍火耙吟健墓肿瘤免疫治疗新策略与临床应用肿瘤免疫治疗新策略与临床应用020040060080010001200140016001800 D1 before 1st vac D1 after 1st vac D39 after 1st vac D41 after 2nd vacAnti-Muc1 IgG titeriAPA DC/T细胞治疗诱导