药物对神经系统的毒性课件

1、第五章 药物对神经系统的毒性第一节 概述 神经系统的功能： 1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 2、协调机体的神经行为活动； 3、调节其他器官系统的活动。 神经系统的损伤是许多毒物或药物的中毒表现之一。神经系统的组成中枢神经系统外周神经系统脑脊髓脑神经（12对）脊髓神经（31对）传入神经传出神经交感神经副交感神经运动神经系统（支配骨骼肌）植物神经系统（支配平滑肌、心脏、腺体）神经系统的细胞组成神经细胞（神经元） 神经细胞体 神经突起（轴突和树突）神经胶质细胞星型胶质细胞少突胶质细胞小胶质细胞雪旺氏细胞靶部位神经元星型胶质细胞少突胶质细胞突触神经递质受体细胞内信号传递神经系统的信息传导机制

2、靶分子神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力一、神经毒性及神经毒理学铅饮酒甲基汞海洛因神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损害类型和特点、损害作用机制二、神经损害的特点1、受损表现出现早临床表现有：综合功能紊乱：精神活动和行为异常；传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、 麻痹、运动失调、 异常姿态、异常动作；2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段；对发育中神经系统的损害，后果可能在发育成熟以后才表现出来。3、直接和间接损害神经系统新陈代谢快； 重量占体重的2.5%、 耗氧量占 20%

3、、 供血量占15%神经系统不仅受外源化合物的直接作用，也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。4、基本的生命活性物质常是神经毒作用的靶部位递质的前体合成酶储存囊泡摄取及释放递质的相关因子受体递质的灭活和降解酶递质分解产物5、神经元再生能力差一般认为成人的神经元不再进行细胞分裂；功能的恢复依赖于受损神经分支的再生长和存活细胞的再连接。中枢神经系统中，受外源性化学物质损害的轴突再生效果很差；外周神经系统中，轴突的再生也非常缓慢，且再生后功能也不完全。6、轴突的再生能力7、长神经干的再生需要较长时间修复需要轴浆运输，需要较长时间三、神经毒物（药物）影响神经系统的药物，主要的有：（1）麻醉药： 乙醚、氟烷、

4、氯胺酮、硫喷妥纳、普鲁卡因；（2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的宁；（3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、安眠酮、利眠宁、安定；（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮；（5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂；（6）镇痛药：吗啡、哌替啶；（7）致幻药：（8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔（9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸等天然毒素常见的有：（1）动物毒素眼镜蛇毒素(cobratoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂银环蛇毒素(bungarotoxin): N型乙酰胆碱受体阻

5、滞剂河豚毒素(tetrodotoxin): 钠通道阻断剂 石房蛤毒素(saxitoxin): 钠通道阻断剂 蛙毒素(batrachotoxin): 钠通道阻断剂 （2）植物毒素: 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 木薯、苦杏仁、箭毒；（3）真蕈毒素： 毒伞、白毒伞、毒蝇伞、（4）细菌毒素 肉毒杆菌毒素（botulism toxin）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。 纯化结晶的肉毒毒素1mg能杀死2亿只小鼠 。 破伤风毒素（tetanus toxin） ： 阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。第二节 神经毒性作用机制突触的传递过程（1）抵达的动作电位引起突触前膜释放神经递质；（2）递质与突触

6、后膜受体结合；（3）化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程（突触后过程）。突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿（受体数目和酶活性）。一、神经递质和神经毒性脑内的主要神经递质（一）神经递质代谢的改变 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。可卡因或安非他明多巴胺去甲肾上腺素（二）干扰神经递质的储存和/或释放 利血平：干扰储存递质耗竭 麻黄碱：促进递质释放（奥委会禁止兴奋剂）肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。二、受体与神经毒性中枢神经递质的受体有四种：（1）G蛋白介导的受体；

7、（2）离子通道偶连的门控受体；（3）别构位点电压门控受体；（4）细胞内甾体受体；G蛋白（G protein）：在细胞内信号传导途径中起着重要作用的GTP结合蛋白，由，三个不同亚基组成。G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，是众多药物和毒素攻击的靶位点。市面上的很多药物，如克敏能（Claritin）和百忧解（Prozac），以及大量滥用的毒品：可卡因，海洛因，大麻等，通过与G蛋白偶联进入细胞发挥其药性。G蛋白介导的受体1、直捷通路：受体G蛋白离子通道 乙酰胆碱M受体G蛋白钾离子通道 GABAB受体G蛋白钾离子通道2、G蛋白活化酶第二信使通路： 去甲肾上腺素b受体Gs蛋白cAMP 阿片受体Gi/

8、o蛋白cAMP 受体G蛋白磷脂酶C DAG/IP3 蛋白激酶C/钙离子G蛋白介导的受体乙酰胆碱M受体G蛋白钾离子通道直捷通路：受体G蛋白离子通道 存在于神经细胞和其他可兴奋细胞间的突触信号传递，神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构型，导致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性，把胞外化学信号转换为电信号。如烟碱样乙酰胆碱受体(nAchR)、-氨基丁酸受体(GABAR)和甘氨酸受体等。离子通道偶连的门控受体烟碱性乙酰胆碱受体中枢神经的受体和离子通道及相应的传导机制烟碱性乙酰胆碱受体谷氨酸受体-氨基丁酸受体甘氨酸受体G蛋白介导的受体离子通道偶连的门控受体别构位点电压门控受体细胞内甾体受体G

9、蛋白活化酶第二信使通路直捷通路：受体G蛋白离子通道受体离子通道（三）药物与受体间的作用类型。直接作用：1、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 2、结合但不激活，起阻断作用； 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 间接作用：1、上调作用：受体的拮抗剂，受体数目增加； 2、下调作用：受体的激动，受体数目减少； 三、细胞信号传导与神经毒性（一）钙与神经毒性：1、细胞内钙浓度： 静息状态：10-7mol/L （0.1 mM） 兴奋状态：10-3mol/L （1 mM）， 差：一万倍。 Ca2+维持钙稳态，也作为第二信使，参与信号传导；2、细胞内钙浓度增加的途径

10、： 经膜钙离子通道内流； 受体激活G蛋白磷脂酶C IP3 内质网内钙释放； 3、钙介导的生物效应： Ca2+/钙调蛋白复合物激活靶酶生物效应。（二）cAMP和cGMP与神经毒性：受体G蛋白腺苷酸环化酶（AC）/鸟苷酸环化酶（GC）cAMP/ cGMP生物效应磷酸二酯酶甲基黄嘌呤、咖啡因、 茶碱降解PKA/ PKG四、神经胶质细胞在神经毒性发生的作用（一）保护作用： 星状胶质细胞的谷氨酸摄取系统，调节谷氨酸的水平，缓解谷氨酸对神经细胞的损害。 星状胶质细胞树突，对谷氨酸NMDA受体的物理遮盖作用。（二）损伤促进作用： 星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破

11、坏作用：星状胶质细胞肿胀脑创伤、缺氧、高碳酸血症、肝性脑病、细胞外液谷氨酸增高（三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带：神经系统免疫系统内分泌系统星形胶质细胞(1)分泌IL-1, 活化T细胞；(2)是抗原呈递细胞；(3)分泌干扰素。第三节 药物引起神经损害及其机制一、药物引起的神经系统损害的类型1、损害部位：脑、脊髓、周围神经（包括自主神经）；2、损害程度：可拟的功能性改变、炎症性、 退行性病变；3、症状：精神反应、 锥体外系反应（抗精神病药）、 精神忧郁症（利血平、黄体酮、口服避孕药）、 停药反应（巴比妥类、咖啡因）。 二、药物引起的神经系统损害临床表现及机制（一）脑损害直接作用变态反应炎

12、性反应弥散性出血脱髓鞘性病变脑炎癫痫脑血管损害疫苗和抗毒血清 脑炎头痛、意识障碍、失明死亡率高狂犬疫苗、牛痘疫苗、百日咳菌苗、破伤风抗毒素、白喉抗毒素蛇毒血清青霉素脑室或鞘内注射意识障碍、肌阵挛、抽搐 萘啶酸（抑菌作用）脑损害脑损害意识模糊、感觉障碍、视力下降、头痛、呕吐、苯妥英钠、三甲双酮、吩噻嗪类、丙米嗪、利多卡因 癫痫发作兴奋递质增多/抑制递质减少兴奋与抑制失衡脑血管损伤良性颅内压增高四环素类，喹诺酮类、磺胺类、维生素A、D、肾上腺皮质激素颅内出血肝素、双香豆素、6-氨基己酸、链激酶硝酸甘油脑梗塞雌激素颅内动脉、静脉、静脉窦血栓（二）小脑综合征药物及毒物：甲基汞、酒精、苯妥英钠、 呋喃坦

13、丁、安眠酮。临床表现：肌张力增强或降低，姿态异常， 供济失调，步态蹒跚，（三）颅神经损害颅神经损害神经损害耳毒性锥体外系综合征氨基糖苷类链霉素庆大霉素卡那霉素阿米卡星依替米星萘替米星利尿酸、呋噻咪、水杨酸盐、奎宁、奎尼丁耳毒性 (前庭毒性、耳蜗毒性)锥体外系综合征三氟拉嗪、三氟丙嗪、奋乃静氯丙嗪、乙酰奋乃静硫利达嗪丁酰苯类、三环类强中弱弱纹状体功能障碍肌张力增高、表情少、步态异常、静止性震颤、语言障碍（四）锥体外系综合征锥体外系反应 人体控制运动的神经细胞和传导纤维主要分为锥体系（由大脑皮质运动区的锥体细胞及其发出的皮质脊髓束和皮质脑干束中的传导纤维组成）和锥体外系。 锥体外系其主要功能是调节

14、肌张力、肌肉的协调运动与平衡。这种调节功能有赖于其调节中枢的神经递质多巴胺和乙酰胆碱的动态平衡，当多巴胺减少或乙酰胆碱相对增多时，则可出现胆碱能神经亢进的症状，出现肌张力增高、面容呆板、动作迟缓、肌肉震颤、流涎等帕金森综合征样症状； 锥体外系反应急性肌张力障碍，出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸运动障碍及吞咽困难；静坐不能，出现坐立不安、反复徘徊；迟发性运动障碍，出现口舌颊三联征，如吸吮、舔舌、咀嚼等，这就是锥体外系反应。 皮层纹状体通路由大脑皮层（主要来自额叶和顶叶）发出的纤维到纹状体，由它发出纤维到中脑的红核，黑质等处，黑质发出纤维到脑桥、延髓的网状结构，最后抵达脊髓前角运动神经元。 氯丙嗪

15、可阻断脑内其他部位的多巴胺能神经通路，对植物神经系统的受体和M受体亦有阻断作用，主要与引起某些不良反应有关。如阻断黑质纹状体通路的D2受体，使纹状体中DA功能减弱，Ach的功能增强而引起锥体外系反应，包括帕金森综合征（parkinsonism）、急性肌张力障碍（acute dystonia）和静坐不能（akathisia），可减少用药量或用中枢性抗胆碱药缓解 三氟拉嗪 抗精神病作用与镇吐作用均比氯丙嗪强，作用出现快而持久。主要用于治疗精神病，对急、慢性精神分裂症，尤其对妄想型与紧张型较好。锥体外系反应发生率约60。其他不良反应有心动过速、失眠、口干、烦躁。偶见肝损害，白细胞减少或再生障碍性贫血

16、。肝功不良、冠心病患者慎用。老年患者宜减量。 （五）脊髓损害脊髓损害脊髓炎、上行性麻痹、脑脊髓神经根炎、下肢迟缓性瘫痪、蛛网膜下腔阻塞、蛛网膜炎、永久性脊髓炎脊髓损伤横贯性脊髓炎大剂量造影剂急性上行性麻痹狂犬疫苗破伤风疫苗胸腰段脊髓炎鞘内注射青霉素永久性脊髓损伤鞘内注射皮质激素蛛网膜炎横贯性脊髓炎是指非特导性，由于感染直接引起或感染诱发所引起的脊髓功能失常导致全部或大多数神经束的神经冲动传导阻滞，局限于数个节段的急性横贯性脊髓炎症。多数在急性感染或疫苗接种后发病。表现为脊髓病变水平以下的肢体瘫痪，感觉缺失和膀胱、直肠、植物神经功能障碍。是常见的脊髓疾病之一。发病可见于任何季节，但以冬末春初及秋

17、末冬初更为觉见。 蛛网膜由很薄的结缔组织构成。是一层半透明的膜，位于硬脑膜深部，其间有潜在性腔隙为硬脑膜下隙。腔内含有少量液体。 蛛网膜跨越脑，被覆于脑的表面，与软脑膜之间有较大的间隙，称为网膜下腔，腔内充满脑脊液。 （六）神经肌肉损害神经肌肉综合征氨基苷类、新霉素、多粘菌素B和E肌肉神经退行性变 突触前膜钙通道阻断氯喹肌肉生化功能变化神经肌肉损害（七）周围神经损伤药物及毒物： 异烟肼、长春新碱、秋水仙碱。临床表现： 感觉过敏（蚁行感、烧灼感、针刺感、皮肤麻木感） 感觉迟钝（对温、冷、触、痛反应迟钝或消失）动物震颤麻痹毒扁豆碱槟榔碱匹鲁卡品脑内Ach增强（尾核）烟碱脑内DA减少（黑质和纹状体）

18、DA能神经元破坏Ach和DA平衡的失调是震颤麻痹的原因MPTP一甲基四苯基四氢吡啶（八）精神症状异烟肼（治疗肺结核）与维生素B6结构相似（氨基酸代谢的辅酶）氨基酸代谢障碍中枢抑制性递质g-氨基丁酸减少兴奋、失眠、惊厥等、健忘症周围神经损伤异烟肼也是第一个抗抑郁药物，但因为较强的肝脏毒性而退出市场。 异烟肼为维生素B6的拮抗剂，可增加维生素B6经肾排出量，易致周围神经炎的发生。同时服用维生素B6者，需酌情增加用量。 致癫持发作 女，40岁。因抽搐、昏迷及呼吸困难3小时急诊入院。肺结核史多年，至入院前一直抗结核治疗，其中异烟肼每日0.30.6g，已连服2年以上 。考虑系异烟肼中毒所致癫痫发作，立即

19、静脉滴注维生素B6600mg，1小时后抽搐减轻，意识恢复。再重复给维生素B6600mg，至当日下午抽搐完全停止，生命体征平稳。 g-氨基丁酸（GABA）抑制性神经递质，主要由谷氨酸脱羧生成。 GABA是广泛分布于体内的中枢性抑制性递质，它的减少造成中枢神经兴奋性过度增强，轻则失眠，反射亢进，肌肉抽搐，重则癫痫发作。而癫痫一旦发作，表现为持续状态，即全身抽搐频繁，缓解期很短，持续昏迷。 利血平消耗中枢神经递质去甲肾上腺素和多巴胺抑郁糖皮质激素提高中枢神经系统的兴奋性欣快、失眠、激动、精神错乱利血平能降低血压和减慢心率，作用缓慢、温和而持久，对中枢神经系统有持久的安定作用，是一种很好的镇静药。因利

20、血平易透过血脑屏障、通过消耗中枢的去甲肾上腺素和5-羟色胺而引起嗜睡、疲惫、精神抑郁等反应，故驾驶车辆、操作精密机器和仪器的高血压者不宜应用。第五节 神经毒性作用的研究方法 神经毒理学研究人类疾病中神经系统的毒性损害，同时毒物和毒素也是神经科学研究中的无价工具。（百日咳毒素是G蛋白的阻滞剂，河豚毒素是钠离子通道的选择性阻断剂） 现代研究方法：形态学，生理学，电生理学，生物化学，分子生物学及脑成像等。建立模拟人体神经系统病变的动物模型惊厥模型电刺激/士的宁制造MPTP一甲基四苯基四氢吡啶制造震颤麻痹（破坏多巴胺能神经元）毒扁豆碱制造震颤麻痹（增加脑内的Ach）形态学方法观察病理形态和组织化学改变

21、肉 眼光 镜电 镜组织化学明确神经毒性作用的部位和机制电生理学方法脑电图诱发电位肌电图电生理明确神经毒性作用的病理生理变化膜片钳明确作用机制动作电位膜片钳生化方法神经病理变化神经生化变化神经组织中能量代谢、糖、蛋白质、脂肪、DNA、RNA、脑磷脂的含量变化密切相关病变有无及程度药物神经毒性作用研究的特点全面系统行为科学神经电生理学神经生物化学神经分子生物学神经组织形态学神经病学是否损伤剂量閾靶组织靶细胞作用机制明确神经性毒物作用示意图接触神经性毒物结构改变 分子水平 膜水平 细胞器水平细胞水平 多细胞水平 肉眼观功能缺失 功能精神行为功能神经药理功能电生理 排泄、贮存、失活吸收、分布、生物转化

22、原型或活性代谢物进入神经系统神经性毒物与生物化学靶相互作用 靶相互可逆性 靶相互不可逆性修复：修复分子水平 修复细胞水平每周焦点-转基因技术国务院法制办2012年2月21日在其官方网站全文公布粮食法(征求意见稿)，面向社会各界征求意见。意见稿规定，转基因粮食种子的科研、试验、生产、销售、进出口应当符合国家有关规定。任何单位和个人不得擅自在主要粮食品种上应用转基因技术。总部设在美国的国际农业生物技术应用服务组织2012年2月7日发布报告称，与2010年相比，2011年全球转基因作物种植面积增长8%，达到1.6亿公顷。报告称，去年全球共有29个国家种植转基因作物，其中19个为发展中国家，10个为发

23、达国家；发展中国家转基因作物种植面积新增820万公顷，发达国家新增380万公顷，分别增长了约11%和5%。报告显示，2011年转基因作物种植面积最大的国家是美国，达到6900万公顷，主要为玉米、大豆、棉花、油菜等；巴西、阿根廷分列第二和第三位，种植面积分别为3030万公顷和2370万公顷。其余名列前位的国家是印度、加拿大、中国、巴拉圭、巴基斯坦、南非和乌拉圭，种植面积均超过百万公顷。美国现行的转基因食品政策是克林顿政府开始的，其特点是“不问不说”，即规定自愿标识但实际上不标识的政策，其理论基础是美国食品和药物管理局的“实质等同”原则，即转基因食品和传统食品无本质不同。转基因疱疹病毒从内部攻克癌

24、细胞 在皇家马斯登医院，英国医生把这种转基因病毒注入17位淋巴癌患者的体内，同时这些参与实验患者也接受常规的放疗或化疗。结果显示，93%的实验者切除肿瘤后没有再出现癌肿。两年多后，82%的患者没有出现复发。13位接受高剂量转基因病毒疗法的患者中只有2位病情复发。目前科研人员实验的一个重点是，确定针对患者使用的推荐剂量，同时关注对癌肿的局部控制和避免扩散。 改造后的病毒可具有三重效力：第一，可以杀死癌细胞；第二，改造工程使它能产生一种刺激免疫系统的人体蛋白质；第三，它还可以产生一种病毒蛋白质，来引诱、激活人体免疫细胞，加强患者与癌细胞的对抗机能。 用转基因山羊蛛丝制造出防弹皮肤 科学家培育的一种

25、转基因山羊所产羊奶中含有与蜘蛛丝相同的蛋白质，使用“山羊蛛丝”编成的织物坚固度是防弹背心所用的凯夫拉尔纤维的4倍。在实验室，科学家将山羊蛛丝与生物工程手段培育的人类皮肤混合在一起，从而获得具有防弹能力的人造皮肤。 蛛丝用于战争拥有悠久历史，成吉思汗就曾为所有骑兵配备蛛丝背心，抵御敌人射出的箭。 将蜘蛛分泌蛛丝的基因植入人类基因组的可能性也是存在的，从而打造出防弹人 。科学家培育出转基因“荧光狗” 韩国首尔国立大学的研究团队利用体细胞核转移技术，将绿色荧光基因移入实验狗细胞核内，于2009年培育出一只名叫“泰贡”的转基因雌犬。研究人员说，通过控制荧光狗摄入的食物，可以“开启”或“关闭”其发光功能。比如，“泰贡”在摄入抗生素多西环素后，就会在紫外线照射下发出绿色荧光。该研究团队的首席研究员李炳春说，“荧光狗”为人类疾病研