骨质疏松药物治疗讲座课件

1、原发性骨质疏松症诊治指南骨质疏松症的定义WHO 定义（1994年）骨质疏松症是一种全身性代谢性骨病：- 骨矿含量降低- 骨组织微结构退化、破坏- 骨骼脆性增加骨折危险性 正常骨骨质疏松骨质疏松症是一种以骨强度下降，使骨折风险增加的骨骼疾病。骨强度是骨密度和骨质量的综合反映. （美国NIH）骨质疏松症的定义(2001)NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis. JAMA 285 (2001): 785-95骨质疏松症椎体结构退变正常骨质疏松Normal & Osteoporotic Bone ArchitectureNormal BoneOs

2、teoporotic BoneReproduced from J Bone Miner Res 1986;1:15-21 with permission of the American Society for Bone and Mineral Research. 1986 by Massachusetts Medical Society. All rights reserved.骨质疏松症的危害性 静悄悄增长的流行病 全球2亿患者，中国8千万 老龄化社会的到来，骨质疏松发病人数极大地增加 骨痛、骨折 长期卧床，生活不能自理，生活质量下降，死亡率增加 畸形、功能障碍 病人生理及精神伤害祖孙三代人

3、不同的体态骨质疏松症的危险因素40岁以后因轻微外伤而引起的骨折母亲有骨质疏松性骨折的病史年龄 65体形瘦小 (体重 6个月)患有容易引起骨质疏松症的疾病Meunier PJ , Clinical Therapeutics, 1999骨疏松症的分类绝经后骨质疏松（型）老年性骨质疏松（型） 原发性骨质疏松症（70-85%） 继发性骨质疏松（15-20%） 特发性骨质疏松（1-2%） 目前归为原发性型（老年性） 50-65岁 16 松质骨 先加速后减缓 椎体、远端桡骨 下降 绝经型（绝经后）男女骨量丢失部位骨量丢失率骨折部位甲状旁腺激素主要原因年龄65岁12松质骨、皮质骨无变化椎体、髋部升高年龄老化

4、、功能减退和型原发性骨质疏松症的特点继发性骨质疏松症内分泌疾病 血液系统疾病 慢性疾病 不良的生活习惯 药物可由下列疾病或药物引起骨质疏松的分级*骨密度低于同性别骨峰值严重骨质疏松2.5SD*伴骨折/微骨折骨质疏松2-2.5SD*骨量减少1-2SD*基本正常1SD*骨质疏松临床表现身高变矮骨折(脊柱、髋部、腕部) 疼痛 驼背骨痛、骨折 骨质疏松疾病最重要的表现骨折 20%无骨折 80%无骨痛42%骨痛58%骨质疏松常见骨折 桡骨远端骨折 椎体压缩骨折 髋部骨折 其它部位骨折38%19%19%骨质疏松症的诊断和治疗是否危险性识别骨量、骨质量测定是否存在危险选择预防或治疗饮食锻炼药物治疗Ca+活性

5、VitD其它药物常规检查和再评价定期预防骨矿密度测定法（金标准）大致反映70%的骨强度各种单光子(SPA)、单能X线(SXA)、双能X线吸收法(DXA)、定量计算机断层照相术（即定量CT),根据条件都可选用于骨质疏松的骨量诊断。目前认为双能X线吸收法是最佳的检测方法，是诊断骨质疏松的金标准。多部位检测（腰椎、髋部）有助于提高骨质疏松的检出率。骨密度T值和Z值的临床意义骨质疏松症的预防干预 增加峰值骨量，改善骨质量 增加饮食中钙及蛋白质的摄入 适当的体育和体力活动及阳光照射 发现并监护骨折高危人群 防止跌倒与意外损伤 合理的抗骨质疏松药物治疗 纠正不良生活习惯骨质疏松症的治疗目的缓解骨痛症状减少

6、骨量丢失防治骨折发生-最终目的 显著减少骨折风险 迅速缓解疼痛，提高生活质量 提高骨质量，增加骨强度 使用方便、简单 长期使用安全性高、依从性好 合理的性能/价格比 骨质疏松治疗的理想药物骨质疏松的治疗 Why?骨质疏松骨折椎体、髋和前臂髋部骨折1年内死亡率20%（男女） 其余有50%致残骨折耗资巨大：美国 $150亿/年 英国 $ 14亿/年 澳大利亚 $ 70亿/年骨质疏松的治疗 Why?妇女有过一次脊椎骨折后，再次发生脊椎骨折的危险增加11倍。1妇女有过一次或多次脊椎骨折，第二年再次发生脊椎骨折的危险增加5.1倍2Melton et al. Osteoporos Int 1999: 10

7、; 214-21Lindsay et al. JAMA 2001: 285; 320-3骨质疏松的治疗 Who? When?年龄增长约85%的骨折发生于60岁妇女骨密度降低有椎体或非椎体骨折史者家族有骨折，尤其母亲髋部骨折史骨转换增高者骨丢失的危险因素（甲旁亢、甲亢、糖皮质激素、制动等）低BMD无骨折第一次骨折第二次骨折干预预防治疗持续时间尚无一致的意见阿仑膦酸钠 有治疗10年的资料降钙素 有治疗15年的资料雷洛昔芬 有治疗4年的资料甲状旁腺素 1.5年（适用于严重骨质 疏松症）注意停止药物治疗有骨重建、骨丢失的增加，结构的损害，是否治疗一段时间后，再间歇一段时间为好（未有定论）防治骨质疏松药

8、物 抑制骨吸收 促进骨形成 作用于骨矿化 的药物（多用） 的药物（少用） 的药物（常用） 双膦酸盐 氟制剂 钙 维生素K 降钙素 PTH 维生素D 锶盐 雌激素 钙剂钙 剂 与 骨 质 疏 松（一）1.钙剂防治的有效性 主要用于缺钙,缺VD的老年人2.钙的持久有益作用 主要用于低钙摄入人群2003年骨质疏松蓝皮书WHO Technical report Series 921, 2003钙 剂 与 骨 质 疏 松（二）主要作用在松质骨补钙一年后对BMD每年约有0.25%的正性作用, 如果绝经后持续30年则有7.5%的累积期望效益2003年骨质疏松蓝皮书WHO Technical report S

9、eries 921, 2003FDA作为食品不作为药物管理推荐与骨松治疗药物同用钙是提高骨峰值和防治骨质疏松的重要营养素Osteoporosis Int.1998,8:Suppl.4 31JAMA 2001, 285(6):785-795钙 剂预防作用：对骨量峰值的取得有意义治疗意义:对维持与老龄化有关的皮质骨骨量有一定作用对减少绝经后松质骨骨量丢失的作用不如雌激素、二膦酸盐，但优于不补钙者钙剂的正确服用分次服比一次服吸收量多与饭同服或饭后即服，胃酸多利于吸收，适合于低胃酸者；如胃酸分泌正常，主张两餐之间服钙剂，因钙剂与饭同服会影响食物中铁的吸收咬碎服，体表面积增加，利于吸收睡前服，减少夜间骨

10、钙的丢失19 50岁 1000mg 女性妊娠哺乳期 1200mg绝经后妇女 1000mg50岁男性和妇女 1200mg每天摄入多少钙合适？ 2003年WHO骨质疏松兰皮书 钙是预防骨质疏松的基本措施， 不应单独作为骨质疏松治疗药物，作为基本的辅助药物WHO Technical Report Series 9211 (OH)D3（ -骨化醇）1,25(OH)2D3（骨化三醇、钙三醇 ）活性维生素D帮助肠钙的吸收活性Vit. D的生理意义刺激肠道对钙的吸收，促进骨矿化直接抑制 PTH mRNA刺激骨形成增加骨基质蛋白的形成增强肌力活性VitD及其类似物疗效：提高骨密度，降低骨折率尤适用于有肠钙吸收

11、不良和骨化三醇合成障碍的骨质疏松患者对东方人可能更有效活性VitD及其类似物用法：1a(OH)D3 (阿法迪三，法能)或1,25(OH)2D3 (罗钙全) 每天0.5ug 副作用： 小剂量单独使用(0.5 ug/天)，一般无不良反应 长期大剂量服用或与钙剂合用可能会引起高钙血症和高钙尿症骨肠道口服 1a(OH)D3后口服 1,25(OH)2D3后肠道1a(OH)D3DHO-HO-HO-D:1，25(OH)2D3HO-HO-DHO-HO-DDHO-HO-HO-DDHO-DHO-HO-HO-DHO-HO-D25-羟化酶甲状旁腺肾脏25-羟化酶D:HO-1a(OH)D3可以在骨中转化为活性 VitD

12、3假如您只服用钙或维生素DCa+骨 量骨 量骨 量再多的钙也会流失！降钙素通过抑制破骨细胞的活性减少骨吸收在体外实验中，给予降钙素前破骨细胞充满活力给予降钙素15分钟后，破骨细胞萎缩，并失去活性通过减少破骨细胞的数量减少骨吸收 降钙素不导致破骨细胞凋亡，使用更加安全干细胞破骨细胞前体破骨细胞单核细胞吞噬细胞降钙素减少骨吸收的机理体外实验显示：降钙素可以刺激成骨细胞增殖碱性磷酸酶水平升高，成骨细胞活性提高Farley JR, et al. Calcif Tissue Int. 1991降钙素对骨形成的作用抑制骨吸收减少骨溶解降钙素抑制炎症组织生成前列腺素？调节神经细胞内钙离子浓度？降钙素的镇痛作

13、用机理作用于中枢神经升高-内啡肽降钙素最适用于骨质疏松合并明显疼痛者 短期镇痛适用于骨质疏松骨折患者，对骨折修复有有益影响考虑到治疗目的是提高BMD和预防骨折，最好联合用药第一次注射后需留院观察半小时以防 发生过敏反应雌激素 HTERT 和 HRT作用机理：降低骨对PTH反应性提高1.25(OH)2D3浓度抑制骨吸收因子的释放刺激局部骨生长因子的分泌促进骨胶原形成和抑制骨吸收HT利与弊再评估 风险 中风 血栓和栓塞 乳腺癌？ 心脏事件？（绝经早期）受益 绝经症状 泌尿生殖道萎缩 骨质疏松 结肠癌？ 老年痴呆?绝经早期开始，短期（4年）明确的适应证和禁忌证最低有效剂量个体化加强安全性监测HT的原

14、则China Medical Society, Menopause branch中华医学会妇产科分会绝经学组（2003）HRT是针对绝经相关健康问题的必要医疗措施治疗绝经相关症状是HRT的首要适应证HRT是预防绝经后骨质疏松症的有效方法HRT不应该用于心血管疾病的预防HRT应用4年，相对安全；4年，风险增加雌激素受体调节剂（SERM） Raloxifene（易维特）雷诺昔酚(易维特 Raloxifene)该药的特点是对乳房和子宫内膜无不良作用，能降低雌激素受体阳性浸润性乳癌的发病率，不增加子宫内膜厚度或子宫内膜癌的危险性。绝经期症状完全消失后方可使用，严格掌握适应症，剂量：60mg/天。少数患

15、者服药期间可发生下肢痉挛及深静脉血栓，有静脉栓塞病史禁用，长期卧床和长时间乘坐飞机期间不用。雷诺昔芬 的作用降低首次及相继发生的脊椎骨折的危险性降低所有乳腺癌的发病率不改变子宫内膜厚度在心血管病高危妇女中减少心血管事件 40% 增加静脉血栓的危险（与 HRT 和三苯氧胺相似）仅用于女性OP雷洛昔芬的用法和耐受性每天一片 (60 mg)服药不受进餐或时间影响与大多数药物同服时不必调整剂量无胃肠道副作用不引起乳腺疼痛不增加阴道出血双膦酸盐 二膦酸盐作用机理：与羟磷灰石有高度亲和性，抑制破骨细胞活性的作用通过成骨细胞间接起抑制骨吸收的效应二膦酸盐疗效和安全性：可明显升高骨密度降低骨折率预防椎体骨折预防非椎体骨折骨吸收抑制剂在绝经后妇女应用中的思考药物应用指针 抗骨折部位椎体 髋部其它作用副作用雌孕激素预防 + +绝经后症状，结肠癌冠心 卒中DVT 乳腺癌降钙素治疗 + _止痛鼻炎（鼻喷剂） SERMs预防治疗 + _ 改善血脂乳腺癌静脉血栓，潮热，抽搐双膦酸盐预防治疗 + +无食道刺激PTH人基因