第十八章药物制剂

1、第十八章药物制剂近年来药物相互作用主要偏重于讨论体内的相互影响，这当然是重要一方面。但在药剂的应用和产生工作中，经常遇到由于成分配伍不当而造成严重的制品质量事故，因此有必要讨论药物及制剂要配伍中可能出现的问题和解决办法。 必要性研究内容包括一些药物成分在制剂、贮存以及应用过程多方面的相互影响，以及合理解决的办法。配伍变化的类型 配伍变化的类型 疗效学配伍的变化物理化学配伍变化 疗效学配伍的变化有利：SMZTMP疗效增强不利：异烟肼麻黄碱副作用增强（配伍禁忌）物理化学配伍变化物理配伍变化：（外观上的变化）含树脂的醇性制剂在水性制剂中析出树脂，含共熔成分多的制剂失掉干燥均匀的结聚状态。吸时性较强的

2、固体粉末（如活性炭、白掏土等）与剂量较小的生物碱盐物配伍时，能因后者被吸附而在机体中不完全释放。微晶的药物（如醋酸可的松）在水溶液中由于某些物质的溶解能逐渐使之聚结成大晶型 物理化学配伍变化化学配伍变化（发生了化学反应）药物之间发生了化学反应，使药物产生了不同程度的质变化而失效。化学作用的产生一般表现在产生沉淀、变、润湿或液化、产生气体、爆炸或燃烧等现象上，但亦有许多药物的分解、取代、聚合、加成等化学难以从外观看出来 化学配伍变化青霉素G钠或钾盐与药物水溶液配伍时青霉素或多少地发生变化，不过由于条件不同（如pH值、温度等）有时分解快些，有时分解慢些，只有在一定时间内变化的量达到一定程度后才不能

3、用于临床 化学配伍变化有利：利用药物之间拮抗作用来解决药物中毒 ：有机磷轻度毒时采用与有机磷作用拮抗的阿托品来解毒利用拮抗作用消除另一药物副作用，如麻黄素治哮喘时，用巴比当类药物对抗其中枢神经兴奋作用不利： 配伍禁忌固体药物的物理化学配伍变化 配伍时出现润湿、液化、硬结、变色、分解型时及产生气体等现象。 润湿与液化 HOHH2O结晶水 ：醋酸铅与明矾 吸湿：散剂、颗粒剂 低共熔混合物 ：醇类、酚类、酮灰、酯类药物如簿荷脑、樟脑、香、草酚、苯酚、水合氯醛 65阿司匹林与37乙酰苯胺所形成的低共熔混合物比二者相同比例的混合物溶解快。氯霉素与尿素的低共熔混俣物可加速氯霉素的溶解和吸收 结块 散剂、颗

4、粒剂由于药物吸湿而后又逐渐干燥会引起结块。结块会使这类剂型的质量变坏，有时会同导致药物分解失效 变色 药物间引起氧化还原、聚合、分解等反应时，有时产生带色化合物或发生颜色上变化，如含酚基化合物与铁盐间相互作用使混合物颜色有变化。有些药物容易氧化变色，而与另一药物配伍时则反应加速，如水杨酸盐与碱性药物配伍。有些药物在光线照射，高温及湿度下反应更快。 产生气体 碳酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐与酸类药物，铵盐及乌洛托品与碱类药物混合时也可能产生气体。如溴化铵与利尿素配伍可放出氯气。固体剂型中药物配伍变化特别是化学变化比在液体剂型中慢。药物分散程度越细则越容易引起反应。在空气干燥的情况下反应可能变得更慢些。

5、 液体间剂型中药物间物理化学配伍变化 注射液的物理化学配伍变化主要出现混浊、沉淀、结晶、变色、水解、效价下降等现象15的硫喷妥钠水性注射液与非水溶媒制成的西兰注射液混合时可析出沉淀。又如多巴胺注射液配伍后逐渐变成粉红色至紫色。枸橼酸小檗碱注射液与等渗氯化钠混合时则析出结晶状沉淀 液体间剂型中药物间物理化学配伍变化红霉乳糖酸盐与葡萄糖氯化钠注射液配合后（pH为）6小时效价等下降约12。因为红霉素在酸糖酸性条件下（pH5以下）不稳定，如果与一些药物配伍后pH下降至左右则6小时会失效50以上（250）。乳糖酸红霉素与氯化钠注射液配伍优于与葡萄糖或葡萄糖氯化钠注射液配伍（ pH）液体间剂型中药物间物理

6、化学配伍变化微孔滤膜显微镜及电子显微镜法可观察有大量的微粒或微晶存在。如先锋霉素I号溶液在时为12161粒L，pH8为2831粒L。时微粒呈片状无晶体形大块沉淀物。而时无晶形大沉淀具粘性认为这些物质粘附性在人体血管内壁可能性较大，故易引起局部剌激与静脉炎 输液输液的组成常用的输液有5葡萄糖注射液，等渗化钠注射液、复方氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液、右旋糖酐注射液。转化糖注射液及各种含乳酸钠的制剂 血液血液：血液不透明，在产生沉淀混浊时不易观察。血液成份极复杂，与药物的注射液混合后可能引起溶血、血球凝聚等现象。 甘露醇甘露醇注射液含20以及25甘露醇，为一过饱和溶液。甘露醇在水中的溶解度（25

7、0）为1：故20已超过其溶解度，但一般不易析出结晶（如有结晶析出，可加温到37使之完全溶解后应用）。这种溶液加入某些药物如氯化钾，氯化钠等的溶液能引起甘露醇结晶析出 静脉注射用脂肪油乳剂 要求油的分散程度很细，油相直径在几个m以下，这类制品与其它注射液配伍应慎重。因乳剂的稳定性受许多因素影响，加入药物往往能破坏乳剂的稳定性，产生乳剂破裂，油相合并或油相凝聚等现象 输液与添加注射液间的相互作用 溶媒组成的改变 pH的改变 缓冲容量 离子作用 直接反应电解质的盐作用 聚合反应 pH的改变5硫喷妥钠10 ml 加于5葡萄糖500ml中则产生沉淀乳糖酸红霉素在等渗氯化钠中（pH约）24小时分解3，若在

8、糖盐水中（pH约）24小时则分解 青霉素G在混后pH值为的溶液中在4小时内损失10，而在时，一小时即损失10；4小时损失40的效价。先锋霉素5号在5葡萄糖注射液中与维生素C注射液配伍，24小时内含量下降 溶媒组成的改变 注射剂有时为了有利于药物溶解、稳定而采用非水性溶媒如乙醇、丙二醇甘油等。当这些非水性溶媒的注射剂加入输液（水溶液）中时，由于溶媒组成的改变而析出药物。如氯霉素注射液（含乙醇、甘油等）加入5葡萄糖注射液中时往往析出氯霉素。但输注液中氯霉素的浓度低于0.25%则不致析出沉淀 离子作用 如乳酸根离子能加速氯苄青霉素的水解。若氯苄青霉素在含乳酸的复方氯化钠注射液中4小时后可损失20则没

9、有变化。乳酸根还能加速青霉素G的分解，pH为时青霉素G的分解速度与乳酸根离子浓度（在之间）成正比，且其作用比枸橼酸根强。另一方面，青霉素G及某些半合成青霉素如氨苄青霉素等在权性是能胺蔗糖、葡萄糖及右旋糖酐所作用使效价下降，但在370和pH高于时在10葡萄糖、5葡萄糖或6右旋糖酐中其效价下降的趋势则能被足够量的碳酸氢钠所抑制，在室湿失效变慢。 直接反应 某些药物可直接与输液中一种成份反应。如四环素与含钙盐的输液在中性或碱性下，由于形成螯而合物而产生沉淀。但此螯合物在酸性下有一定的溶解度，故在一般情况下与复方氯化钠配伍时不同至于出现沉淀。除Ca+外，四环素还能与Fe+形成红色、AI+形成黄色、Mg

10、+形成绿色的螯合物 电解质的盐作用 两性霉素B在水中不溶，在强酸性及强碱性溶液中能溶解（1mg/ml）本品的注射用水的溶液为胶体分散，只能加在5葡萄糖注射液中静滴。如果在大量电解的输液中则能被电解质盐析出来，以致胶体粒子凝而产生沉淀 聚合反应 些药物在溶液中可能形成聚俣物。如氨苄青霉素10（）的浓贮备淮虽贮于冷暗处，但放置期间 pH稍有下降便出现变色，溶液变粘稠，甚至会产生沉淀。这是由于形成聚合物所致。有人认为青霉素的变态反应与形成聚合物有关。氯苄青霉素的聚合作用认为与6氨基青霉素酸相似。青霉素G与先锋霉素II亦有类似的反应。聚合物会引起过敏。聚合物会引起过敏、聚合物形成过程与时间及温度均有关

11、 注射液之间的相互作用 pH改变的影响：盐酸四环注射液的，而磺嘧啶钠的注射液的 pH 为8.5-10.5,以在混合容易产生配伍变化。许多有机碱在水中难溶而需制成强本牟盐，如氯丙嗪加盐酸制成酸氯丙嗪则在水中易溶。但当加碱于酸氯丙嗪溶液中又会析出氯丙嗪。许多有机酸类（如巴比妥类、磺胺类等）在水中难溶，需要加碱制成的钠盐才能配成溶液。所以这类注射液与其它酸性液配伍后，由于混合液pH的变化而往往容易产生沉淀。如盐酸四环注射液与乳酸钠注射配伍时，则使盐酸四环素注射液pH上升而析出四环素的沉淀。 影响配伍变化的其它因素 配合量 反应时间 温度 氧与二氧化碳的影响 光敏感性 混合的顺序 成份的纯度 配伍与疗

12、效的变化（药物相互作用） 引起药物相互作用的因素很多，主要有以几方面：胃肠道内或机体内药物间物理化学反应；药物动力学方面：影响药物吸收过程；影响药物分布过程；影响药物代谢过程；影响药排泄过程。影响药物在受体上的作用等。 配伍与疗效的变化（药物相互作用）协同作用：即两种药物合并使用能使药物作用增加。相加作用为两药物作用等于两药作用之和。（1）增强作用现为大于两药作用之和。如氯丙嗪能延长和加强中枢神经系统抑制药（如巴比妥类）和镇痛剂的作用。（1）拮抗作用：（1或10） （一）胃肠道、机体内药物间的物理化学反应 金属解毒剂能与某此金属离子形成络合物。如依地酸钙钠、盐酸半胱酸、二巯基丙醇、二巯丙磺酸、

13、P盐酸酶胺等为铅、砷、汞、锑等金属离子解毒剂它与这些金属离子络合物、环状化合物等 四环素族抗生素在胃肠道中与二价或三价金属离子（）形成络合物，这些络合物在中性或弱碱笥会质中溶解度更低，因而影响四环素族药物的吸收，报导500mg四环素；500mg土霉素；300mg甲烯土霉素或200mg硫酸亚铁同时服用时抗生素的最血药浓度下降超过80%。一些抗酸钙、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化铝、碱性硝酸、三硅酸镁等不宜与四环素族药物同时服用，有些反应可能促使药物吸收。如氧化镁离子间形成络合物改变了华法令的溶解性所致 （二）药物动力学方面的配伍变化 影响吸收的相互作用： ：氨基糖甙类抗生（新霉素、卡那霉素、链霉素）

14、口服不同程度地影响维生素B12、铁剂吸收 影响分布的相互作用 ：丙磺舒不但能抑制青霉素的肾排泄，而且能降低青霉素的分布容积。影响代谢的相互作用 ：有些药物如洋地黄、巴比妥类、安定剂及杀虫剂中毒时，用安体舒通增加这些药物代谢，加速这些药物消除以达解毒目的。影响排泄的相互作用 ：庆大霉素与乙酰唑胺或碳酸氢钠同服使尿碱化后，对患杆菌性尿道炎的病人，只要改用途15剂量就有效果。同时可减轻庆大霉素的毒性反应。 （三）影响药物在受体上的作用 1.改变受体； 2.改变作用部位的其它成分； 3.对不同生理系统但具有效应或相反效应的作用使总的生物效应增强或减弱。 （三）影响药物在受体上的作用阿托品、筒箭毒碱及安

15、心得安只具有很弱或不具有活性，但它能占有阻断如乙酰胆碱或肾上腺素等活性物质的效应。人们用受体竞争解释患者吸入异肾上腺素而增加死亡率的原因。认为异丙肾上腺素的体内代谢，其产物质3甲基异丙肾上腺素，使体内累积大量3甲基异丙肾上腺素。导致哮喘进一步恶化。有些药物可能在作用部位通过非对抗竞争改变作用的强度。如甲状腺素增加华法对体的亲和力而增加作用。体内失钾（如用利脲剂）使心脏对洋地黄强心甙更加敏感。由于阻断在受体部位的一些代谢酶如单胺氧化酶或乙酰胆碱脂酶，使作用部位的成分或成分量发生变化而引起作用改变，协同作用可由于二种药物分别作用于同一系统或不同系统的同样作用体上而引起的。 可见性配伍变化的研究方法

16、所谓可见性配伍变化是指药物配伍后，产生肉眼可见的物理化学变化，如润湿、液化、硬结、变色、混浊、沉淀、结晶、产生气体，甚至爆炸或燃烧等现象。二、测定变化点的pH值方法：取10ml注射液，测定pH值。再滴加的盐酸或氢氧化钠溶液，直至出现混浊或变色为止，再测定其混合液的pH值并记录所用酸或碱的量和pH值移动如果酸或碱的量达到10ml以上也未出现外观变化，则认为酸或碱对该药液不引起变化。如果pH值移动范围大，说明该药液不易产生配伍变化，如果pH值移动范围小，则该药液容易产生配伍变化。如果两种注射液混合后的pH值都不在两者的变化区内，一般不会发生变化；如果混合后的pH值在一种注射液的变化区内，则有可能出

17、现配伍变化。该方法很实用，但终点不易判定、误差大。 四、处理原则与方法 (一)处理原则 ：了解用药意图，发挥制剂应有的疗效，何证用药安全。在审查处方发现疑问时首先应该与与方医师联系，了解用药的意图，明确对象及药的途径作为配发的基酸条件。例如病者的年龄性别病情及其严重程度，用药途径等。对患者有合并病的病人审方时应注意禁忌症。然而，配伍禁忌是相对的。必须根据具体对象与条件来判定。在明确用药意图和病人的具体情况后，再结合药物的物理、化学和药理等性质分析可能产生的不利因素和作用，对成分剂量、发出量、服用法等各方面加以全面的审查，确定克服方法，必要时还须与医师联系，共同确定解决方，使药剂能在具体条件下，

18、较好地挥发疗效并使病人服用方便。 (二)处理方法 1.改变贮存条件 有些药物在病人使用过程中，由于贮存条件如温度、空气、CO、HO2、光线等影响会加速沉淀、变色或分解、故应在密闭及避胸的格件下，贮于棕色瓶中，发出的剂量不宜多。 2.改变调配次序 改变调配次序往往克服一些不应产生的配伍禁忌。 3.改变溶媒或添加助溶剂 改变溶媒是指改变溶媒容量或改变成混合溶媒。此法常用于防止或延缓溶液剂的析出沉淀或分层。 4.调整溶液pH值H+的改变能影响很多微溶性药物溶液的稳定性。 5.改变有效成份或改变剂型 在征得医师的同意的条件下，可改换有效成分，但改变换药物的疗效应力求与原成分相类似，用法也尽量与原方一致。中药配伍禁忌（1）十八反： 甘草反甘遂、大戟、海藻、芫花；乌头反贝母、瓜萎、半夏、白蔹、白及；藜芦反人参、沙参、丹参、玄参、细辛、芍药。 （2）十九畏： 硫黄畏朴硝，水银畏砒霜，狼毒畏密陀僧，巴豆畏牵牛，丁香畏郁金，川乌、草乌畏犀角，牙硝畏三棱，官桂畏石脂，人参畏五灵脂。 第八节 医院静脉药物配置中心简介问题：由于不能保证冲配药物环境的洁净度，微粒、热原、活性微生物等污染普遍；不合理用药现象难以控制，比如：药物配伍不合理、给药时间不合理、静脉药物输注速度不明确或不合理等；药品损失严重；临床药师的药学知识和技能，没有施展的空间，药学服务工