药物治疗学绪论课件

1、药物治疗学绪论临床药物治疗学 共23章。 前10章：基础理论、基本概念和共性规律，包括药物治疗的基本原则 及 基本过程、药物不良反应、药物相互作用、疾病、特殊人群及遗传多态性对临床用药的影响等内容。后13章：以常见病为纲，通过对疾病病因和发病机制的分析，对应药物的作用机制，阐述药物治疗疾病的目标和方法。本书以案例为主线，对各种疾病的病因和发病机制、临床表现、治疗原则、药物治疗进行阐述。2012-2-19美国强生公司宣布，在收到家长有关瓶体设计问题的投诉后，公司决定召回在美国市场销售的574万瓶葡萄味退烧药泰诺口服液（摘自新华网）。 强生因瓶体设计问题在美召回57.4万瓶泰诺 2003年，7岁的

2、Samantha Reckis在服用强生公司退烧药美林之后，发生严重过敏反应，失去了全身90%的皮肤，最终双目失明。2013年2月17日，美国普利茅斯高级法院裁定，强生公司及其附属的McNeil-PPC公司需要向因服用镇痛消炎药Childrens Motrin(中国区药品名：美林)发生严重不良反应导致双目失明的萨曼莎(Samantha)和她父母赔偿6300万美元，而算入利息等因素，共需要赔偿1.09亿美元。5CRA (Clinical Research Associate)CRA-药品研究注册单位的代表-监察员，即临床监察员。主要负责临床监查工作，包括医院筛选、协议谈判、资料交接和管理、临床试

3、验前、中、后期的监查工作，按照要求进行监查并填写相关资料，保证临床试验的顺利进行，并符合国家的相关法律法规和公司的利益。 CRA在中国又叫“MONITOR”，药品注册申请人或专业的临床实验代理机构均有此职位，属临床试验的最基础工作，不仅需要懂得GCP的相关要求，更要熟悉所试验药品的基本知识、临床方案、CRF表的理解，同时还应该熟悉与研究者的沟通与交流技巧。 6CRO (Contract Research Organization)即合同研究组织，医药行业中的CRO提供包括新药产品开发、临床前试验及临床试验、数据管理、新药申请等技术服务，几乎涵盖了新药研发的整个过程，并主要对新药的安全性和有效性

4、进行检测。 7当前我国药学工作三大热点药学服务：临床药师参与药物治疗方案制定，开展治疗；药物监测，为药物治疗提供科学依据；开展药物咨询，宣传指导合理用药；参与输液配制，避免配伍禁忌；开展药物不良反应(ADR)监察，保证用药安全。新药创制：研发具有自主知识产权的创新药物，特别是用于治疗严重危害健康的重大疾病的药物。 药品监管：依法科学监管药品的研制、生产、流通和使用8药事服务费新医改方案：取消药品加成增设药事服务费，药事服务费纳入基本医疗保障报销范围。 2009年8月11日南方都市报：广东药事服务费取代“药品入院加价15%” 深圳、湛江、韶关 先行试点，计划年内开收，将由医保支付费用怎样收，收多

5、少？目前暂无标准 9药事服务费什么是药事服务费？ 指患者接受在医院就医过程中医生开处方和药师审方、调剂、临床药学、用药指导、药品保管养护等服务所交的费用。药事服务费在改变“以药养医”局面的同时，对药师提出了更高的要求：以前药师的作用被药品利润所掩盖，药学服务不能产生经济效益。现在既然收取“服务费”，就要和服务的价值挂钩，要体现服务者的经验水平、体现服务的质量。10医院药学工作模式三大转变药物供应模式 药学服务模式 （商业价值） （专业价值）化 学 模 式 化学-生物学-医学模式 （药品性质） （人体的效应）面向药品模式 面向病人模式 （无差错事故） （指导合理用药）11药师工作范围 解释和配制

6、处方 处方和处方调配中所用药物的评价 有关临时配制处方中所涉及的调配和计算技术 回答病人和其他专业医务人员的咨询 临床药物治疗工作临床药物治疗工作 得悉病史、用药记录、治疗史和处方后，药师应能够监 护病人的治疗，并应有下述能力： 能应用药物的药效学/药动学识别药物治疗是否适 当，其中包括首选药物和其它治疗措施； 识别治疗的终点，例如，合适的治疗期，理想疗效 和现有疗效之间的关系； 鉴别、收集和评价病人资料（例如：药代动力学参 数，化验室检验结果、过敏性和临床观察）； 识别和解决治疗中的问题，例如: 处方不恰当,重复处方，医原性和药原性疾病，病人不遵守医嘱, 以及误用和滥用药物等。13临床药物治

7、疗工作药师应能识别药物的相互作用和配伍禁忌，并提出适当的解决办法；药师应通晓与病人所用药物有关的主要注意事项、警告、不良反应，并能够： 鉴别引起不良反应的机制； 决定是否药物不良反应存在； 识别药物毒性反应的主要症状； 能采取措施纠正或防治不良反应。 临床药师是熟悉临床的药物学家 14药学博士（Pharm D）的含义定义：向患者或卫生专业人员提供药物治疗方面相关信息的药物治疗专家或临床药学专家。 药学博士的职责: 药品的调配、监护患者的健康、使药品对患者达到最佳治疗效果; 培训消费者或患者处方药、非处方药的使用，建议医师、护士或其他卫生专业人员的用药决策; 在药品的物理、化学、生物性质以及药品

8、生产、使用方面等方面提供权威性的意见; 保证药品的纯度、强度以及拒绝调配有害患者健康的药品 管理患者健康保健、保障患者最大治疗效果。一个称职的临床药师可替代3-5位外科医师的临床药物治疗工作，替代1-3位内科医师的药物治疗工作，并能提高药物治疗质量。15美国临床药师培养概况历史与现状 1962年，David F. Burkholder在Kentucky大学医疗中心创建了药物情报中心里程碑； 1974年，美国药学教育委员会颁布新的标准，Pharm.D.学位须按临床药学大纲规定，并需1500小时的“临床实习生”训练； 1979年， Kansas州Missouri大学创立临床药学院； 1989年，t

9、he Academy of managed Care Pharmacists成立； 1997年，全美药学院中57所设置6年制Pharm.D学位临床药学专业。 AACP(美国药学院协会)规定2000年6月全面实行Pharm.D教育。Pharm.D学位是美国药学唯一入门学位16美国临床药师培养概况方式 药学学士 + 2-4年临床药学课程与实践 6年制临床药学专业（2年预科 + 4年药学） 两种方式均要求1年临床实践17休斯顿大学药学院2年的药学预科： 生物、化学、数学、物理、写作等一些基础课4年的专业课程:药学实践服务细胞生命科学有机系统生命科学药事管理药物制剂药事法律及伦理药房技术药效学药动学毒

10、理学生理解剖及评价高级治疗学药学选修课公共药学或医院药学导论临床轮转 内科临床轮转 高级医院或公共药学临床轮转选修临床专题报告18我国的临床药师培养建立临床药学专业:卫生部、教育部于2004年5月正式发出通知建立临床药学专业, 学制5年, 临床用药实习1年现已有约23家医学院校药学院系建立临床药学专业、学制有7年、6年、5年、4年的不等在职教育培养:2005年5月卫生部召开“临床药师培训工作研讨会”，卫生部关于临床药师培训工作指导意见: 建立卫生部临床药师培训基地 建立临床药学教育指导专家组 建立临床药师在职培训考核制度 二年制、三年学位制培养硕士生19药学部门要建立 以病人为中心的药学管理工

11、作模式，开展 以合理用药为核心的临床药学工作，参与 临床疾病的诊断、治疗，提供 药学技术服务，提高 医疗质量。 医院机构药事管理暂行规定 2002.1.2120药师工作临床化是全球药师职责的发展方向中国医院药师的工作必须临床化2011年04月21日 ，医疗机构药事管理规定提出，医疗机构应当配备临床药师，三级医院临床药师不少于5名，二级医院临床药师不少于3名。 21药师工作临床化 在预防、诊断、治疗、抢救等医疗活动中参与并提供与用药相关的药学技术支持。临床药理学药代动力学药物治疗学治疗用药协同临床个体给药方案疗效不良反应费用临床药物治疗学第一章 绪 论 introduction23 药物（dru

12、g）是指用于预防、治疗、诊断疾病，并规定有适应证或功能主治、用法用量的化学物质。 药物来源：天然产物，化学合成，基因工程技术 现在大多数药物是分子结构明确的单一物质，也有许多药物特别是“中成药”，是成分复杂的混合物。第一节 概论24ATryn2009年2月，是麻省生物技术公司（GTC Biotherapeutics）开发的一种人抗凝血酶重组蛋白，由生物制品评价和研究中心（CBER）批准，用于治疗遗传性抗凝血酶缺乏症。它是第一个在世界上得到认可的从转基因动物中得到的治疗性蛋白。25全开放系统广口瓶（70年代前）半开放系统塑料瓶及玻璃瓶（80年代）全密闭系统软袋（90年代）第三代输液容器第二代输液

13、容器第一代输液容器输液方式的变革一、临床药物治疗学的发展概况26一、药物治疗学的发展概况古代、经验主义19世纪药理学的建立20世纪70年代80年代药物治疗学的产生Pharmacotherapy杂志临床药理与治疗学会议 27整体、经验性 器官、实验性 细胞、受体水平分子机制CellNucleusChromosomeProteinGene (DNA)Gene (mRNA)Organism 一、临床药物治疗学的发展概况远古时代人们为了生存从生活经验中得知某些天然物质可以治疗疾病与伤痛药物的源始 公元一世纪前后我国的神农本草经及埃及的埃伯斯医药 籍（EbersPapyrus）等。 明朝李时珍的本草纲目

14、（1596） 意大利生理学家F.Fontana （1720-1805）通过动物实验对千余种 药物进行了毒性测试，推断天然药物都有其活性成分。 德国化学家F.W.Serturner（1783-1841）首先从罂粟中分离出吗啡2929 “神农本草经” (Sheng Nongs Herbal Classic) Book of Chinese Medicine我国2700BC，草药方剂治病 汉代(206BC220)正式编撰“神农本草经” （大约公元一世纪成） 载药365种，不少流传至今，如人参、甘草、当归、麻黄、大黄 历代均有修订、增补，愈臻完善3030 历27年,明末1578年完成 52卷，190万

15、字 收药1892种插图1160幅 药方11000条 英、日、德、俄、法、拉丁7种文字“本 草 纲 目” （Compendium of Materia Medica )李时珍 31古埃及、苏美尔、 巴比伦、印度 1500 BC,埃及,亚伯斯古医籍 (Ebers papyrus) Ebers Papyrus 1500-3000 B.C.E. was found by Georg Ebers in 1870. 一、临床药物治疗学的发展概况 德国R.Buchheim（1820-1879）建立了第一个药理实验室，研究 药物对机体生理生化功能的影响，许多传统药物的药理作用相继 被证实或发现，大量新药亦不断

16、出现，药物治疗开始逐步向科学 化方向发展。 英国生理学家J.N.Langley（1852-1925）提出的受体学说。20世纪30-50年代，新药发展的黄金时代，如SN、抗生素、抗癌药、抗精神病药、抗高血压药、抗组胺药、抗AD药等。 近年来，药动学的发展使临床用药从单凭经验发展为科学计算。 药效学从宏观微观，阐明了许多药物作用的分子机制。33一、临床药物治疗学的发展概况简单复杂、初级高级、经验科学药理学是药物治疗学的理论基础。美国是最早建立药物治疗学这一概念的国家之一。1976年，美国出版了Applied Therapeutics一书，3-5年再版；1980年，美国为其药学博士(Pharm D)

17、在读生开设药物治疗学课程；34 一、临床药物治疗学的发展概况1980年8月，国际药理联合会和英国药理学会在伦敦联合召开了第一届国际临床药理与治疗学会议，每隔3-4年召开一次，第9届-2008年7月在加拿大召开。 1981年美国创刊 “Pharmacotherapy”杂志-世界著名；1982年WHO成立了一个基本药物应用专家委员会，对临床合理应用基本药物提出了原则指导意见。 1996年创刊中国临床药理学与治疗学；2003年,姜远英主编第一版临床药物治疗学,07年第二版2009年，我国临床药物治疗学案例版教材出版。35二、临床药物治疗学的任务Clinical pharmacotherapeutic

18、s是研究药物预治疾病的理论和方法的一门学科。药物治疗是疾病临床治疗中应用最广泛的基本手段。 任务：是运用药学相关学科(如药理学、临床药理学、 生物药剂学等)基础知识，针对疾病的病因和临床发展过程，结合患者的病理、生理、心理和遗传特征，研究疾病临床治疗实践中合理用药的策略。 目的：对患特定疾病的特定病人，制定和实施合理的个体化药物治疗方案，以获得最佳的治疗效果并承受最低的治疗风险。36二、临床药物治疗学的任务合理用药：是指以当代药物和疾病系统知识与理论为基础，安全、有效、经济、适当地使用药物。合理用药应具备的条件：明确影响药物作用的因素（药物、机体、疾病），选择适宜的药物；所选药物的药理作用能针

19、对疾病的病因和病理生理改变。37二、临床药物治疗学的任务合理用药应具备的条件：根据遗传多态性与药物反应多态性的关系，优化药物选择和治疗方案个体化；对药物产生的特异反应和不良反应有应对措施。设计的给药方案，使药物在病变部位达到有效治疗浓度并维持恰当时间。治疗副作用小，即使有不良反应也容易控制或纠正。所选药物及给药方案应遵循药物经济学原则。38合理用药选用药物的药理作用能针对疾病的病因和病理生理改变有效设计的给药途径和方法能使药物在病变部分达到有效的治疗浓度并维持一定的时间。经济明确遗传多态性与药物反应多样性的关系，对药物产生的特异反应有应对措施。治疗副作用小，即使有不良反应也容易控制或纠正。安全

20、39疾病药物-机体-疾病的关系40二、临床药物治疗学的研究内容药物治疗学是研究药物防治疾病的理论和方法的综合性学科，是药学与医学之间的桥梁学科。药物治疗学的内容涉及：药物学、药理学、临床药理学、药剂学、药物化学、生药学等基础理论知识；运用病理学、病理生理学及诊断学等医学基础理论，阐明药物、机体、疾病三者相互作用的关系。41 影响药物作用的因素 药物、机体、疾病均能影响药物治疗效果。药物方面：药物的理化性质、质量、药理作用特性、给药剂量、途径、时间、疗程、药物相互作用等。机体方面：遗传因素、心理、年龄、性别、生理病理状态等；疾病方面：病因、病理变化、疾病类型、病程以及同时患有的其他疾病也影响机体

21、对药物的反应。 因此，对疾病的药物治疗不能简单地将疾病和药物对号入座，而是要将相关药学知识与特定病人的实际生理特征和病情变化相结合，实施个体化的药物治疗。42EnvironmentDiseaseGeneticsVariability in Response to Drug Therapy43Evans, Johnson. Annu Rev Genomics Hum Genet 2001. Treat with conventional drug or dose Responders and patients not predisposed to toxicityAll patients wit

22、h same diagnosisTreat with alternative drug or dosenon-respondersand toxic respondersDesign new target drugsBetter use the currently available drugsAvoid or Decrease side effects Personalized Chemotherapy44药物相互作用 美国1977-1997年共发生危及生命的ADR 846例，其中药物相互作用93例，占同期不良反应报告总数的11%; 主要药物：中枢神经系统药物(如氟西汀+美托洛尔，苯妥英+胺

23、碘酮)；抗菌药物，免疫抑制剂等; 平均每例赔偿130万美金!45致残或致死的药物相互作用对乙酰氨基酚+乙醇：乙醇能增加对乙酰氨基酚对肝脏的毒性 庆大霉素+二性霉素：肾毒性增强 胺碘酮+造影剂：碘甲状腺功能亢进症劳拉西泮+氯氮平：增加中枢抑制作用 阿司米唑+多种被CYP3A4代谢药物美国1976-1995年，因ADR死亡447例，其中26例为药物相互作用所致。平均每例赔偿100万美金!46迈克尔杰克逊死因公开 属他人误杀 中新社洛杉矶2009年8月24日电 根据一份今天公开的法庭文件显示，私人医生穆雷承认，在迈克尔杰克逊去世当天，他为“流行天王”注射了异丙酚和其他多种镇静剂。洛杉矶县首席验尸官也

24、证实发现迈克尔杰克逊使用了致命剂量的镇静剂。迈克尔杰克逊私人医生穆雷穆雷告诉警方，他为迈克尔治疗失眠症大约有六周时间，他每天晚上为迈克尔静脉注射五十毫克的镇静剂异丙酚。穆雷告诉警方，他担心迈克尔对药物成瘾，所以曾设法让迈克尔戒掉异丙酚，穆雷随后将每天的异丙酚剂量减少到二十五毫克，并混合其他两种镇静剂氯羟安定和咪唑安定使用。六月二十三日，也就是迈克尔逝世前两天，穆雷声称，他为迈克尔只使用了氯羟安定和咪唑安定，停掉了异丙酚。 三 药物治疗学与其它相关学科的关系药物治疗学不同于药理学，不同于临床药理学，不同于药物学。药理学：研究药物和机体相互作用规律药物学：阐述药物的理化性质、体内过程、作用(包括药

25、物之间的相互作用)和作用机制、用途和不良反应等基本内容。药理学和药物学都是根据药物对机体的作用将药物进行分类。药理学与药物治疗学 药理学与药物治疗学都是研究药物与人体相互作用的 科学，但各有侧重。 药理学：侧重于药物作用的理论研究。 药物治疗学：侧重于研究药物应用问题，着重研 究在疾病防治中选择药物和用药方法以及制定药物 治疗方案等实际问题。 药理学是药物治疗学的理论基础，药物治疗学是药理学理论在临床的实际应用。临床药理学与药物治疗学 临床药理学（Clinica1 pharmacology）是以人体为对象，研究药物与机体（包括人体和病原体）相互作用规律的学科。 临床药理学为临床合理用药提供依据

26、，是药物治疗学的基础。从新药研究的角度看，临床药理学是新药研究的最后阶段，针对新药的临床疗效、体内过程及安全性等作出评价，制定给药方案，为药物的生产、管理以及指导临床合理用药提供科学依据。药物治疗学关注疾病药物治疗学以疾病为纲，在阐述疾病的病因和发病机制、药物的作用和作用机制基础上，根据病人特定的病理、生理、心理状况和遗传特征，结合药物的经济学特点，阐明如何选用合适的药物、合适的剂量、合适的用药时间和疗程，以期取得最佳治疗效果，避免不良反应和不良药物相互作用。 病因和发病机制 病理和病理生理 临床表现 治疗原则 药物治疗药物治疗学与内科学药物治疗学关注疾病，但有别于内科学。内科学重点关注疾病的

27、临床表现、诊断、鉴别诊断和治疗原则。治疗原则：介入或手术治疗、物理治疗、药物治疗，但对千变万化的疾病和千差万别的个体，如何正确地选择和使用药物，则关注不够。 发达国家的医疗机构，疾病的药物治疗由临床医师和药师共同负责，医师更关注分析疾病，药师更关注合理用药。52药物治疗学与循证医学循证医学(Evidence Based Medicine，EBM) ：是遵循证据的医学，是有意识地、明确地、审慎地利用现有最好的研究证据制定关于个体病人的诊治疗方案。循证：寻求可靠证据证据：证明某事物真实性的材料。53 EBM核心思想：在临床医疗实践中，对患者的诊治决策都应依赖于客观的科学证据，而不是某些个人的主观经

28、验，尽管有些经验可能是正确的。 EBM为合理用药提供更加科学的证据，为评价治疗效果提供了可靠依据，但是其结论来自药物治疗学的研究和实践。 EBM是寻求、应用证据的医学，它更强调的是一种医学研究和疾病治疗的唯物思想。54病人临床医生最佳证据求新寻证就医科学决策最佳诊疗效果药物治疗学与循证医学的关系55临床决策个人临床经验病人治疗专业知识小范围的临床研究前瞻性、多中心、随机、对照临床试验(RCT)科学的证据有普遍意义的临床资料个体化!可靠?正确?吕卓人56循证医学的5级证据根据证据的质量与可靠程度，大体可分为5级证据：一级证据：按照特定病种的特定疗法，收集所有质量可靠的、随机对照试验所得出的系统评

29、价结果。二级证据：是单个足够样本量、随机对照试验给出的结果。三级证据: 是设置对照组,但未用随机方法分组的研究结果四级证据：是没有对照的系列病例观察结果。五级证据：专家的意见。循证医学应用到药物治疗学中，就是尽可能应用对药物疗效和不良反应评价最佳的证据，为患者制定用药方案。57循证医学的目标提高医疗保健干预措施的效率，帮助人们制定遵循证据的医疗决策，以推动医药发展，保证医疗、教学、科研、制药各环节优质高效，节省资源，避免重复性劳动，以最小的投入，创造尽可能大的效益，在重大卫生决策上不致失误。尽可能少的卫生资源最佳的临床效果58循证医学的应用 指导、制定某些疾病治疗方案 评价某种方法对某一疾病的

30、有效性 评价某种方法对患者的生活质量和预后的影响 循证卫生政策的制定 指导新药研究、开发、临床试验 药物应用评价 药物的遴选(基本药物目录、OTC目录、新药准入等)59实 例(循证医学对药物进行评价) 默克公司主动撤回万络（罗非昔布）这一决定是根据一项为期3年前瞻性、随机双盲安慰剂对照的临床实验AAPROVe（万络预防腺瘤性息肉研究）做出的。该研究旨在评估：应用万络25mg 3年对结肠直肠腺瘤性息肉复发的预防效果，有2586名病人参加。在该研究中，自用药18月后，与安慰剂相比，服用万络的病人发生确定的心血管事件（如心脏病发作和中风）的相对危险性增加（3.6%和2.0%）。2007.11.9，默

31、克公司宣布近5万例在美国因未收到用药警告而服用罗非昔布“万络”造成严重心血管事件、甚至致死的赔偿为48.5亿美金，这不包括境外患者，可能还涉及近万例。60药物基因组学与药物治疗学 药物基因组学(pharmacogenomics)：是研究遗传变异与药物反应关系的科学，是未来临床合理用药的基础。其意义： 在新药临床研究中，通过分析患者基因型，选择能获得良好疗效并能避免严重不良反应的受试对象，减少新药临床研究的时间和费用。 在基因组水平上，预测个体用药过程中可能出现的一些严重的不良反应，使药物治疗更安全、有效。 明确某些药物对少数病人疗效差或易产生严重不良反应的基因组学，以挽救过去在临床试验中未通过

32、的药物。61生命活动三要素：物质、能量、信息 DNA: 遗传物质(遗传信息的载体) 双螺旋结构 A, C, G, T四种基本字符的复杂文本 基因（Gene）：具有遗传效应的DNA分子片段DNA、基因、基因组62 基因组(Genome)：包含细胞或生物体全套的遗传信息的全部 遗传物质。原核生物(细菌、病毒等) 真核生物(真菌、植物、动物等)人类基因组： 3.2109 bp63基因组 一个物种中所有基因的整体组成64June 26, 2000: First DraftFebruary 15, 2001: Working DraftApril 2003: Full finished sequence

33、65药物相关基因 细胞色素P450酶系列（CYP）：药物代谢 乙醛脱氢酶（ALDH2）：乙醇代谢 p-糖蛋白（ABCB1）：耐受、吸收、转运 巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）：早期骨髓抑制 载脂蛋白（ApoE）：心血管疾病 血管紧张素转化酶(ACE)：普利类药物敏感性 1受体、血管紧张素受体（AT1）：受体敏感性升高（降低）66药物代谢酶的基因多态性 临床90%以上的代谢性药物相互作用由CYP450酶活性的改变引起。 CYP450的基因(遗传)多态性（Genetic polymorphisms）使药物代谢存在着种族和个体差异，尤其是CYP2C19和2D6 目前分为四种表型：正常代谢型(extensive metabolizer， EM,占75-85%)活性缺乏型(poo