难治性哮喘课件

1、儿童难治性哮喘诊治进展Difficult-to-treat Asthma我国哮喘治疗面临着严峻的挑战统计资料显示，虽然我国的哮喘发病率相对较底，但其死亡率却位居全球前列GINA 20052006 GINA关键词哮喘控制 Assessing Asthma Control 评估哮喘的控制 Treating to Achieve Control 治疗直至达到控制 Monitoring to maintain Control 监测以维持控制评估哮喘的控制水平临床特征控制部分控制（任何1周出现以下任何一项表现）未控制白天症状无（或最少）每周2次任何1周出现3次活动受限无任何1次夜间症状/憋醒无任何1次需

2、要急救治疗/缓解药物治疗无（或最少）每周2次肺功能（PEF或FEV1）正常或接近正常80%预计值或个人最佳值（若已知）急性加重无每年1次任何1周有1次以控制哮喘临床特征、肺功能为目标的治疗阶梯治疗方案按需使用速效2-激动剂按需使用速效2-激动剂可选择控制药物选择一种选择一种加用一种或多种加用一种或多种低剂量吸入性糖皮质激素(ICS)低剂量ICS加长效2-激动剂中/高剂量ICS加长效2-激动剂口服糖皮质激素(最小剂量)白三烯调节剂（受体拮抗剂或合成抑制剂）中/高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS加白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS加缓释茶碱第一步哮喘教育 环境控制第二步第三步第四步第五

3、步增加降低难治性哮喘：(Difficult-to-Treat Asthma)经4级治疗(缓解药加2种以上控制药)哮喘仍未得到适当控制难治性哮喘 以激素治疗反应作为主要指标 用常规治疗所推荐的吸入大剂量的糖皮质激素和短效2受体激动剂治疗后，症状仍难以控制的哮喘，即称为DTA重症哮喘不能控制的界定 符合以下4种情况中的一种，即可确诊：症状很难被控制：ACQ（哮喘控制问卷）评分持续高于1.5分；ACT （哮喘控制测试）少于20；频繁发作：在前1年中2次或者更多次因严重发作全身应用糖皮质激素治疗（每次大于3 天）。 严重发作：在前1年中至少有1次住院、入住ICU和使用机械通气。气道受限：在停用支气管扩

4、张剂之后，第一秒用力呼气量（FEV1） 80%的预计值。Eur Respir J 2014; 43: 343373诊断错误共患病药物依从性、吸入技术环境暴露：吸烟、持续过敏原心理因素 严重激素抵抗的哮喘：（STRA）尽管已接受高剂量药物仍症状不能控制Hedlin G et al,Eur Respir J 2010;36:196-201难治的哮喘的可能的原因糖皮质激素抵抗性哮喘属于糖皮质激素受体障碍(数目或功能) 糖皮质激素抵抗者 是指服用泼尼松2mg/(kg，d)连续两周，FEV1.0改善15%者 激素抵抗 哮喘患者在应用高剂量激素同时加用长效2受体激动剂、白三烯受体拮抗剂和缓释茶碱，临床症状

5、持续存在，要注意是否有激素抵抗。发生率估计在0.1-0.01%之间，真正的发生率还不清楚遗传性激素抵抗 特征是激素受体数量减少，功能正常继发性激素抵抗 更多见，表现为受体数量正常或增高而结合力减低。 难治性哮喘的诊断及处理程序诊断思路确定是否为哮喘患者患者的药物应用的依从性及使用方法的正确性寻找并存的疾病考虑是否为激素抵抗确定是否为哮喘患者喉软骨发育不良支气管狭窄或软化、喉蹼气道异物支气管淋巴结核右侧支气管肿瘤先天性气管食管瘘药物应用的依从性及正确性用药是否规则剂量是否合适方法是否正确父母的不理解治疗不接受激素心理社会问题寻找并存的疾病胃食管反流（GER）GER 引起哮喘加重的机制是通过神经反

6、射和微量吸入酸性食物反流到食管刺激食管中下段的黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管痉挛微量吸入（呼吸道）直接刺激气道受体触发迷走反射声带功能失调（VCD）VC D 是 由于声带上2/3内收缩造成喉部气道阻塞所致。声带闭合不全(尤其在吸气时)常被误诊为支气管哮喘。流速容量环中吸气支平坦是本病的特征纤维喉镜有助于本病的诊断。共存的上气道疾病过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎也与儿童哮喘难治有关，Krajewski12报道了142 例哮喘患儿，其中37. 3%有慢性鼻窦炎，而在重症难治性哮喘患儿则76%有鼻窦炎治疗鼻炎和鼻窦疾病可使哮喘症状得以改善。寻找有无导致哮喘难治的其它因素家中可能存在变应原，对气道

7、产生经常的免疫刺激，如屋尘螨、蟑螂食物过敏 药物过敏养有皮毛宠物使哮喘治疗困难感染因素尤其是衣原体和支原体感染也是儿童哮喘难治的一个原因来自Royal Brompton Hospital管理难治性哮喘的经验Journal of Asthma and Allergy 2017:10 123130难治性哮喘的诊断流程1确定哮喘的诊断（排除其他可能疾病）；2识别并合并症；3评估和改变危险因素（基础的）；4评估和改变危险因素（复杂的） ；5规律的随访和MDT讨论；6特殊病例。普通儿科临床MDT多学科专家参与第一步：确定哮喘的诊断Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017

8、, 10:123-30来院后由助理呼吸内科医生/实习医生进行初始检查是否有经医生确诊的、吸入支气管扩张剂后能够改善的喘息病史是否有提示哮喘的客观证据，如关键病理生理学特征、可逆的气流受限、慢性气道炎症和气道高反应吸入支气管扩张剂前、后的肺功能检查以确认可逆的气流受限，FeNO以确认非特异性气道炎症没有任何提示哮喘的客观证据，不对任何过敏源敏感，或存在慢性湿咳时，怀疑非哮喘诊断！需要考虑的其他诊断Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30支气管扩张闭塞性细支气管炎呼吸功能障碍异物外部气道压缩，如血管环胃食管反流呼吸道误吸百日咳囊性纤维化原发性

9、纤毛运动障碍气管支气管软化症心衰过敏性肺炎其他诊断治疗反应差没有任何提示哮喘的客观证据湿咳息肉体重过轻始于出生的鼻涕杵状指诊断线索第二步：识别合并症Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30食物过敏皮炎鼻窦炎全身性过敏反应肥胖胃食管返流初始检查在确诊哮喘的同时需识别合并症合并症可直接增加哮喘严重程度，使评估复杂化，也可能影响轻微为什么要识别合并症？Respirology (2017) 22, 886897哮喘导致相关疾病；相关疾病导致哮喘；哮喘及相关疾病均有一些潜在因素导致或者加剧；以上联系是同时发生的哮喘诊断并不正确，医生会被其他合并疾病

10、误导第三步：评估和改变危险因素（基础的）Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30由内科医生和专业护士主导的彻底的治疗方案评估用药错误吸入技术儿童和家长教育认识哮喘疾病“怎么吸”、“为什么吸”、“什么时候吸”个体化的哮喘行动计划现有治疗方案的细节认识急性加重（包括PEF恶化）何时寻求适当的医疗帮助使用适当的语言第四步：评估和改变危险因素（复杂的）当前序步骤都已完成并得到妥善处理后，仍控制不佳的患者需考虑复杂的可变因素影响，进行呼吸内科临床护理专家主导的评估，主要包括在医院进行的评估和在家进行的评估。评估结果提交给每周一次的哮喘MDT会议，并

11、确定个人后续评估和干预方案Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30在医院进行的评估完整的病史收集，重点关注环境暴露、用药和有效性感受、依从性和社会心理学因素多种评估工具（ACT/cACT，MiniPAQLQ，PI-ED、HADS、Medicines Adherence rating scale等）肺功能和吸入技术再评估验血，包括短效二十四肽促皮质素测试、总IgE、过敏原特异性IgE，皮肤点刺试验尿Cotinine水平分发连接在吸入装置上的电子监控装置（EMD），持续12周Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2

12、017, 10:123-30到家进行的评估Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30对维持治疗依从性差依然可能是儿童哮喘控制不佳影响最大的危险因素与80%的哮喘死亡有关虽然引入EMD使得依从性的评估更加准确，但仍存在诸多问题（次数剂量，测试本身提高依从性等）迄今为止依从性干预效果不佳，依从性差的原因存在个体化差异社会心理学因素有研究显示在46%的患儿中存在，个体化差异大环境暴露主动&被动烟草暴露，已有研究表明二手烟对患儿哮喘控制影响巨大过敏原暴露，重症哮喘患儿通常对更多过敏原敏感且过敏反应更加剧烈第五步：规律的随访和MDT讨论Cook J,

13、 et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30MDT多学科成员的不同角色Respirology (2017) 22, 886897第六步：特殊病例Cook J, et al. J Asthma Allergy. 2017, 10:123-30对于一小部分病例，尽管有MDT 参与评估和管理，但是症状还是非常重，对于这部分患者来说，有以下三种可能性： 症状是真实的，所有可评估和改变因素均已经关注并调整，这些儿童就属于严重治疗抵抗哮喘/STRA症状是真实的，但可评估和改变因素并未得到适当调整患者报告的严重症状是不真实的两周的住院评估，以获得更全面的患儿情况，以甄别

14、患者属于以上那种问题治疗增加吸入激素量 联合治疗吸入激素加缓释茶碱及白三烯受体拮抗剂 口服糖皮质激素 口服环孢素口服氨甲蝶呤 增加吸入激素量 激素是目前控制哮喘的主要药物，当治疗效果欠佳时，可以增加吸入激素量如气雾剂或干粉吸入皮质激素效果不佳，可换用气泵雾化吸入必要时可以短期口服糖皮质激素注意长期大剂量吸入或口服激素是有一定的副作用联合治疗联合治疗的方法糖皮质激素与吸入型长效2受体激动剂联合，如舒利迭，信必可糖皮质激素加缓释茶碱糖皮质激素加白三烯受体拮抗剂 口服环孢素(CSA) 环孢素为真菌的多肽产物 ,通过干扰淋巴细胞的传递通道而抑制其功能 ,并对肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核

15、-巨噬细胞及嗜中性粒细胞等免疫效应细胞有较强抑制作用 7.5mg/kg.d,1236周。副作用是多毛症，长期使用还应注意肾的损害甲氨蝶吟5一25 mg/周，4一6周，需用24周以上不良反应大，除恶心、呕吐、粘膜溃疡外，肝功能易受损，骨髓易受抑制，且易继发真菌感染大环内酯类抗生素 长期口服小剂量大环内酯类抗生素可使哮喘患者气道高反应降低大环内酯类抗生素的抗炎作用被认为是抑制中性粒细胞的趋化性，抑制中性粒细胞炎症介质和自由基的释放治疗进展：免疫靶向疗法药物介绍靶向治疗基础治疗一般靶点特异性靶点主要疗效研究者IgE抗体：(奥马珠单抗)ICS+LABA(17%需OCS)*高Th2表型亚组分析肥大细胞/

16、嗜碱粒细胞IgE(阻止其与高亲和力IgE受体结合)哮喘急性发作次数血清未结合IgEICS用量哮喘生活质量Busse,2001Soler,2001Holgate,2004Hanania,2011,2013抗IL-5(美泊利单抗)ICS+LABA;高Th2表型+/-OCSICS+控制病情药；Th2高Eos表型100%需系统CS嗜酸粒细胞IL-5哮喘急性发作次数血/痰嗜酸粒细胞AQLQ、症状积分肺功能哮喘控制水平全身激素使用量Haldar,2009Nair,2009Pavord,2012Ortega,2014Bel,2014抗IL-5Ra(benralizumab)嗜酸粒细胞和嗜碱粒细胞IL-5Ra

17、急性发作次数*血嗜酸粒细胞预测对tx反应更有可能Castro,2014抗IL-4Ra(AMG 317、dupilumab)Th2型炎症IL-4Ra血清IgE,无临床疗效哮喘急性发作次数FeNO；受体激动剂使用量；FEV1Corren,2010Wenzel,2013抗IL-13 mAb(tralokinumab、 lebrikizumab)IL-13(轻度)FEV1*（大幅度）FEV1在高Th2表型亚组哮喘急性发作次数受体激动剂使用量Corren,2011Hanania,2015Piper,2013Brightling,2015Wenzel SE et al. Allergy Asthma Im

18、munol Res. 2017 January;9(1):3-14. 奥马珠单抗（Omalizumab）1. Deschildre A, et al. Eur Respir J. 2013, 42(5): 1224-33 2. Deschildre A, et al. Eur Respir J. 2015, 46(3): 856-9奥马珠单抗可提高6-18岁患者哮喘控制程度，降低ICS用量，1年降低72%急性发作频率，2年继续降低83%急性发作频率一项多中心的真实世界调研，纳入101例6-18岁重症过敏性哮喘患儿，具有平均高达4.4次/年哮喘急性加重史的患者，根据IgE水平分别接受不同剂量的奥

19、马珠单抗静脉注射，每2周或4周注射一次，92例持续治疗至52周，73例持续至104周。美泊利单抗（Mepolizumab）Ortega HG, et al. New England Journal of Medicine, 2014, 371(13): 1198-1207美泊利单抗可提高患者FEV1，降低急性发作频率一项随机、双盲、双模拟研究纳入576例具有哮喘急性加重复发史的患者，随机分为3组，分别接受不同剂量（75 mg或100 mg）的美泊利单抗静脉注射和安慰剂注射，每4周注射一次，共32周。拟上市IL-5R单抗作用机制：通过ADCC作用清除嗜酸性粒细胞1. Kolbeck R et a

20、l. J Allergy Clin Immunol. 2010;125:1344-53. 2. Tan L et al. J Asthma Allergy. 2016;9:71-81. 3. Grossman WJ et al. Blood. 2004;104(9)2840-8. 4. Molfino NA et al. Clin Exp Allergy. 2011;42:712-37Benralizumab通过岩藻糖基化Fc区域，增强自身对效应细胞（如自然杀伤细胞和巨噬细胞）FcRIIIa受体的结合力1,2自然杀伤细胞（NK）上的Fc受体与嗜酸性粒细胞上的抗IL-5Ra抗体结合，引起抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）1,4，从而导致嗜酸性粒细胞的凋亡I