第八章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析ppt课件

1、第八章 苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析- Analysis Of Aromatic Amine Drugs -.一、 根本构造与典型药物*第一节 苯乙胺类药物构造与性质.苯乙胺类药物举例.苯乙胺类典型药物(8种).盐酸苯乙双胍盐酸克仑特罗盐酸麻黄碱硫酸沙丁胺醇苯乙胺类典型药物(8种).构造分析脂烃氨基具有弱碱性邻苯二酚(或苯酚)构造*手性碳原子,具旋光性UV、IR. 二、主要化学性质1.弱碱性：烃胺基侧链，仲胺氮弱碱性。 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂；其盐可溶于水可与生物碱沉淀试剂发生沉淀反响进展鉴别或非水碱量法测定含量。 2.酚羟基特性：易氧化变色，可与FeCl3反响;3.光学活性：多数药物

2、构造中有手性碳原子，具有旋光性。4.UV5.IR.一、与三氯化铁、甲醛-硫酸的反响药物三氯化铁甲醛-硫酸肾上腺素翠绿色,加氨试液显紫色紫红色红色重酒石酸去甲肾上腺素翠绿色,加碳酸氢钠试液显蓝色红色淡红色盐酸去氧肾上腺素紫色玫瑰红 橙红深棕红盐酸异丙肾上腺素深绿色, 加新制碳酸氢钠液,显蓝紫色红色棕色暗紫色硫酸沙丁胺醇紫色, 加新制碳酸氢钠液,显黄色浑浊第二节 苯乙胺类药物的鉴别实验. 二、复原性反响加盐酸(pH=33.5)盐酸异丙肾上腺素盐酸去氧肾上腺素加酒石酸氢钾饱和液(pH=3.56)重酒石酸去甲肾上腺素在中性或酸性条件,红色,放置可变为棕色多聚体肾上腺素 I2药物I2+Na2S2O3无色

3、微红色淡紫色+I2Na2S2O3红棕色. 脂肪族伯胺的专属反响三、 与亚硝基铁氰化钠反响Rimini反响 重酒石酸间羟胺水溶解亚硝基铁氰化钠试液丙酮数滴，碳酸氢钠少量红紫色重酒石酸间羟胺的脂肪伯氨基.盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱和盐酸去氧肾上腺素，芳环侧链具有氨基醇构造，可显双缩脲特征反响。例：Ch.P.(2021) 鉴别盐酸麻黄碱方法：取本品1%水溶液1ml，加硫酸铜试液2滴与20%氢氧化钠液1ml，即显蓝紫色，加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显紫红色，水层变为蓝色。例：Ch.P.(2021)，鉴别盐酸去氧肾上腺素方法：取本品10mg,加水1ml溶解后, 加硫酸铜试液1滴与氢氧化钠试液1ml，摇匀

4、,即显蓝紫色;加乙醚1ml振摇、放置，乙醚层显应不显色。 四、双缩脲反响侧链有氨基醇构造. 四 、双缩脲反响侧链有氨基醇构造盐酸麻黄碱NaOH乙醚双缩脲反响是盐酸麻黄碱专属性反响其他有该反响的药物醚层不显色蓝紫色紫红色.四紫外特征吸收与红外吸收光谱 我国药典规定，利用紫外特征吸收光谱进展鉴别的药物见下表：P226用于红外吸收光谱的药物有：盐酸去氧肾上腺素、盐酸异丙肾上腺素、盐酸苯乙双胍、盐酸麻黄碱、硫酸沙丁胺醇.药物溶剂浓度(mg/ml)nm (nm)吸收度 (A)重酒石酸间羟胺水0.10272盐酸异丙肾上腺素水0.052800.50盐酸多巴胺0.5%硫酸0.03280盐酸芬氟拉明0.1mol

5、/L盐酸0.25263, 270盐酸苯乙双胍水0.012340.60盐酸克伦特罗0.1mol/L盐酸0.03243, 296硫酸沙丁胺醇水0.08274盐酸伪麻黄碱水0.50251, 257, 263四紫外特征吸收与红外吸收光谱.例1：以下苯乙胺类药物中，可与三氯化铁试剂显深绿色，再滴加碳酸氢钠溶液，即变蓝色，然后变成红色的是A 硫酸苯丙胺B 盐酸甲氧明C 盐酸异丙肾上腺素D 盐酸克仑特罗E 盐酸苯乙双胍.例2：以下药物中，可显双缩脲反响的是A 盐酸多巴胺B 盐酸麻黄碱C 苯 佐卡因D 对氨基苯甲酸E 氧烯洛尔.例3：以下药物中，可显Rimini反响的是A 盐酸多巴胺B 盐酸麻黄碱C 苯 佐卡

6、因D 对氨基苯甲酸E 重酒石酸间羟胺.例4：以下药物中，属于苯乙胺类药物是A 盐酸利多卡因B 氨甲苯酸C 盐酸克仑特罗D 苯佐卡因E 乙酰水杨酸.例5：盐酸去氧肾上腺素常用的鉴别反响有A 重氮化-巧合反响B 三氯化铁显色反响C 双缩脲反响D 氧化反响E Rimini反响.例6：肾上腺素可选用的鉴别方法有A 重氮化-巧合反响B 三氯化铁显色反响C 制备衍生物测定熔点D 氧化反响E 氯化反响.例7：以下药物中，中国药典2021年版采用三氯化铁反响鉴别的有A 盐酸去氧肾上腺素B 盐酸丁卡因C 肾上腺素D 盐酸普鲁卡因E 盐酸多巴胺.1.重酒石酸肾上腺素2.肾上腺素3.盐酸麻黄碱4.盐酸去氧肾上腺素A

7、 与甲醛-硫酸反响显玫瑰红-橙红-深棕红的变化过程B 加碘试液产生明显红棕色C 与亚硝基铁氰化钠反响D 与硫酸铜和氢氧化钠试液反响即显蓝紫色CB D A .一、酮体检查肾上腺素、重酒石酸去甲肾上腺素、盐酸去氧肾上腺素和盐酸异丙肾上腺素等都是由相应的酮体氢化复原制得，假设氢化不完全，易带入酮体杂质，故这些药物均要检查酮体。来源：H2Pd肾上腺酮肾上腺素第三节 特殊杂质检查.1 肾上腺素 2 酮体. 利用酮体在紫外310nm处有最大吸收，而药物本身在此波长几乎没有吸收的特点，用紫外分光光度法检查酮体。原理方法UV法.例 中国药典2021年版规定肾上腺素中检查酮体的方法为：取本品，加盐酸溶液9200

8、0制成每1ml中含2.0mg的溶液，于310nm波优点测定，吸光度不得过0.05，知酮体在310nm波优点的百分吸收系数为453，肾上腺素在该波优点无吸收。计算肾上腺素中酮体的限量。.二、光学纯度的检查 P226. 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇TLC 盐酸苯乙双胍-PC 盐酸氨溴索HPLC采用TLC法中的高低浓度对比法进展检查。 三、有关物质的检查.盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 检查方法：纸色谱法PC分别后，甲醇萃取，紫外-可见分光光度法于232nm波优点测定吸光度，控制吸光度以控制有关双胍的量 .供试样品制备：本品流动相溶解1mg/ml对照样品制备：供试品溶液对照溶液0.01mg/ml系统

9、适用性样品：本品甲醇溶解加甲醛溶液加热吹干溶剂用水和流动相溶解HPLC分析R4色谱条件：RP-HPLC 0.01mol/lNH4H2PO4-CH3CN (50:50); 248 nm分析：对照溶液主成分峰为满量程的2025%，记录至主成分峰保管时间的2倍，注入供试品溶液，如有杂峰，各杂峰的面积之和不得大于对照液主峰面积的三分之一。盐酸氨溴索的检查方法.Main peak.例：中国药典2021年版规定以下药物需检查特殊杂质是1.盐酸普鲁卡因2.肾上腺素A 对氨基苯甲酸 B 酮体C 对氨基酚 D 间氨基酚E 酮胺AB .原 料：非水溶液滴定法、溴量法 制 剂：提取酸碱滴定法、高效液相色谱法、紫外分

10、光光度法 第三节 含量测定.一、非水溶液滴定法 脂烃胺侧链，具弱碱性 .非水溶液滴定法弱碱类药物及其盐的含量测定1.根本原理当HA酸性较强时，反响不能定量完成，必需除去或降低HA的酸性，使反响顺利地完成。BH+A-+HClO4BH+ClO4+HA游离碱类盐被置换出的弱酸因此，要根据不同情况采用相应测定条件。.二普通方法供试品+冰醋酸10ml30ml假设供试品为氢卤酸盐再加5%醋酸汞的冰醋酸液3ml5ml结果高氯酸滴定液滴定以空白实验校正P230 2.Ch.P.(2021)：尽量防止运用醋酸汞,经过选用酸度较强溶剂方法替代.+规定试液. 普通采用半微量法。 中国药典2021年版的第一法：精细称取

11、供试品适量约耗费高氯酸滴定液0.1 mol/L8 ml，加冰醋酸1030 ml使溶解，加各种类项下规定的试液醋酐或醋酸汞试液指示液12滴，用高氯酸滴定液0.1mol/L滴定。终点颜色以电位滴定时的突跃点为准，并将滴定的结果用空白实验校正。 .三问题讨论有机碱盐(1) 适用范围Kb10-8的有机碱盐Kb为10-810-10 选冰醋酸作溶剂Kb为10-1010-12 选冰醋酸和醋酐作溶剂Kb 10-12 选醋酐作溶剂 3.(2) 酸根的影响HClO4、HBr、HCl、H2SO4、HNO3 水中酸强度相等。 HAc中酸强度不一样.HClO4HBr H2SO4 HClHNO3其它弱酸.采取措施HX加H

12、gAcHgX2硫酸盐类药物在冰醋酸中，只能滴定至硫酸氢盐，可直接滴定。H2SO4盐HNO3盐在冰醋酸中酸性不强，可直接滴定。因氧化指示剂，用电位法指示终点。磷酸、有机酸盐无需处置，直接滴定。.(3) 滴定剂的稳定性 水的膨胀系数是0.2110-3/C 冰HAc膨胀系数是1.110-3/C，较大，体积随温度变化较大，且还具有挥发性。 测定样品与标定规范溶液时温度不同，应对浓度进展校正。超越10C时，那么应重新标定。.常用电位法和指示剂法。Ch.P.收载的本类药物大多采用结晶紫指示剂指示终点，少数采用电位法指示终点。(4) 终点指示方法.(1)加醋酸汞试液的目的是消除盐酸的干扰。(2)在冰醋酸中参

13、与适量的醋酐,目的是添加丁卡因的碱性,使滴定突跃明显。(3).为了消除非水滴定的误差,滴定结果用空白实验校正。2(CH3CO)2O(CH3CO)3O+CH3COO-BHCl + Hg(Ac)2BHAc + HgCl2BHAc + HClO4BHClO4 + HAc(4)非水滴定法属于半微量法。讨论:.盐酸麻黄碱 Ch.P.2021 取本品约0.15g，精细称定，加冰醋酸10ml温热溶解，加醋酸汞试液4ml与结晶紫指示液1滴，用高氯酸滴定液0.1mol/L滴定至翠绿色，并将滴定结果用空白实验校正.盐酸麻黄碱反响摩尔比为11.测定方法约8ml半微量法溶剂 冰醋酸滴定剂 高氯酸(0.1mol/L)指

14、示终点的方法 电位法 指示剂法.本卷须知：(1)高氯酸与有机物接触或遇热极易引起爆炸，和醋酐混合时发生猛烈反响而放出大量的热。配制规范溶液时不能将醋酐直接参与高氯酸中，应先用冰醋酸将高氯酸稀释后再不断搅拌下渐渐滴加适量醋酐，以免猛烈氧化而引起爆炸。(2)所用玻璃仪器均应先洗净并烘干或倒置沥干。(3)高氯酸、冰醋酸均能腐蚀皮肤，刺激黏，应留意防护。(4)冰醋酸具有挥发性，故规范溶液应放置于棕色瓶中密闭保管。.(5)结晶紫指示剂，终点颜色变化为紫色 蓝紫纯蓝 蓝绿。应正确察看终点颜色，可采用空白对照或电位法对照。(6)冰醋酸的体积膨胀系数较大(是水的5倍),使高氯酸规范溶液的体积随室温的变化而变化

15、,标定及样品测定时应记录室温。假设测定与标定时温度差超越10，那么应重新标定；假设未超越10，那么按下式将高氯酸规范溶液的浓度加以校正：. 本类药物的原料药多采用此法。 1. 重酒石酸去甲肾上腺素的测定 相当于B的有机酸盐可直接滴定。 2.盐酸盐：如盐酸多巴酚丁胺、盐酸苯乙双胍、盐酸甲氧明 相当于B的HX酸盐，需经过选用酸度较强的溶剂或参与醋酸汞试液后滴定。 3.硫酸沙丁醇的测定 相当于B的H2SO4盐可直接滴定, 也可处置后滴定。测定留意：加冰醋酸溶解样品后，应放冷的条件下再参与醋酐。留意滴定度。非水溶液滴定法高氯酸滴定液. 二、溴量法含苯酚构造盐酸去氧肾上腺素及其注射液采用溴量法测定含量.

16、计算：数量关系：计算公式：反响摩尔比1：6计量. 取本品约0.1g,精细称定,置碘量瓶中,加水20ml使溶解,精细加溴滴定液(0.05mol/L)50ml,再加盐酸5ml,立刻密塞,放置15min并振摇,留意微开瓶塞,加碘化钾试液10ml,立刻密塞,振摇后,用硫代硫酸钠液(0.1mol/L)滴定,至近终点时,加淀粉指示液,继续滴定至蓝色消逝,并将滴定结果用空白实验校正。每1ml溴滴定液(0.05mol/L)相当于3.395mg的C9H12NO2.HCl测定方法:.计算：.三、紫外分光光度法及比色法 一紫外分光光度法盐酸甲氧明注射液 精细量取本品适量约相当于盐酸甲氧明100mg，置250ml量瓶

17、中，加水稀释至刻度，摇匀；精细量取10ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法，在290nm的波优点测定吸光度，按C11H17NO3HCL的吸收系数 为计算，即得。 .三、紫外分光光度法及比色法二比色法 盐酸克仑特罗栓 具芳伯氨基，可发生重氮化巧合反响.对照法定量. 巧合剂N-1-萘基-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加巧合试剂N-1-萘基-乙二胺。 . 取本品20粒，精细称定，切成小片，精细称取适量约相当于盐酸克仑特罗0.36mg，置分液漏斗中，加温热的三氯甲烷20ml使溶解，用盐酸溶液9100振摇提

18、取3次20ml、15ml、10ml，分取酸提取液，置50ml量瓶中，用盐酸溶液9100稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液；另取盐酸克仑特罗对照品适量，精细称定，加盐酸溶液9100溶解并定量稀释制成每1ml中含7.2g的溶液，作为对照品溶液。精细量取对照品溶液与供试品溶液各15ml，分别置25ml量瓶中，各加盐酸溶液9 1005ml与0.1%亚硝酸钠溶液1ml，摇匀，放置3分钟，各加0.5%氨基磺酸铵溶液1ml，摇匀，时时振摇10分钟，再各加0.1%盐酸萘乙二胺溶液1ml，摇匀，放置10分钟，用盐酸溶液9100稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光光度法附录IV A，在500nm的波

19、优点分别测定吸光度，计算，即得。.四、HPLC 盐酸异丙肾上腺素 离子对反相高效液相色谱法 外标法定量 调理溶液pH为3.00.1，参与离子对试剂庚烷磺酸钠.色谱条件与系统适用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以庚烷磺酸钠溶液取庚烷磺酸钠1.76g，加水800ml使溶解-甲醇8020，用1mol/L磷酸溶液调理pH值至3.0为流动相；检测波长为280nm。取重酒石酸肾上腺素对照品适量，加含1%焦亚硫酸钠的流动相溶解并稀释制成每1ml中含0.2mg的溶液作为溶液1，取盐酸异丙肾上腺素对照品适量，加0.1%焦亚硫酸钠溶液溶解并稀释制成每1ml中含0.02mg的溶液作为溶液2，取溶液11ml 与溶液218ml，混匀，作为系统适