药品生产企业在生产和质量管理中存在的问题及专家解答课件

1、第1页，共152页。一、人员培训1.质量管理部门对新进人员岗位培训没有培训记录，没有对其岗位胜任度进行评估；对转岗员工、操作人员的岗位职责及操作技能培训不到位，生产操作人员风险管理意识不强。质量检验中红外鉴别的谱图结果读判由企业质检员承担，但质检员的培训学习记录中无相应的培训考核内容。水系统操作人员，对于系统 管理分布的不熟悉；空调系统操作人员，对空调臭氧消毒程序不熟悉。第2页，共152页。一、人员培训2. 新版规范的学习培训内容不够全面，如质量风险评估小组成员的培训记录中，无新版规范中质量风险管理学习内容；新进员工培训学习记录中，无岗位SOP培训内容记录，对培训后的合格与否缺有效的评判规定。

2、第3页，共152页。一、人员培训3.制水站在线检测员培训考核记录中未见纯化水检测方面的相关培训考核记录；检验人员对液相色谱技术缺乏足够培训。4.年度培训总结中缺分析、评价内容，无法针对性的制定下一年度培训计划。第4页，共152页。二、物料管理1.物料货位卡登记不及时或不完整，如仓库中存放的车间使用退回的物料货位卡标识数量未注明毛重、净重。第5页，共152页。二、物料管理2.供应商档案内容不全，公司供应商确认表中无质量负责人签字，无物料质量标准。物料供应商资质材料审核不到位，如委托书已过期、注册证过期未及时更新第6页，共152页。二、物料管理3.批号为090201的有效期为2011年1月份，已过

3、有效期，但仍存放在合格库区（有效期后未领用）。4.标签帐物不符。第7页，共152页。二、物料管理5.物料供应商评估和批准操作规程将物料分为主要物料和一般物料，但未明确如何分类；未规定对每年供应情况评估和特殊情况下的处理措施。该文件规定主要物料供应商4年一次现场审计，一般物料供应商6年一次现场审计，抽查供应商档案，发现未对供应商有限公司进行现场审计。第8页，共152页。二、物料管理6.消毒用75%乙醇存放在原辅料存放间内，桔子香精和焦糖（应阴凉保存）存放在车间物料暂存间内，物料暂存间内温度显示为30度。第9页，共152页。二、物料管理7.个别物料先入库，再做供应商审批；贮存于危险品仓库的药用乙醇

4、在现场分装和领用，无洁净保护，易受污染。8.成品储存条件要求低于20，但成品 通过物流公司发运，其运输条件没有确认。第10页，共152页。二、物料管理9.某批产品因粒度不符合客户要求退货，经检验合格后，质量部门评估认为不影响产品质量，同意重新更换外包装后销售，未评估运输过程及客户取样、使用可能带来的风险。第11页，共152页。二、物料管理10.产品补充申请批件（批件号：2010B02021）中批准的工艺规定；使用盐城浩化有机化工有限公司生产的苯骈咪唑为起始原料，现场检查发现企业同时使用盐城浩华和成都凯丽手性技术有限公司的苯骈咪唑，对使用成都供应商未进行工艺等详细考察，未与盐城供应商产品进行质量

5、比较。第12页，共152页。三、设施设备1.仓贮设施不够完善；如仓库缺少纱窗和遮阳布等防虫和防晒设施、照明灯已损坏。2.物料进出缓冲间联锁装置已损坏。第13页，共152页。三、设施设备3.生产现场仅有当月生产设备维护记录，维护人员无法获知上一次的维护时间，不能有效保护对设备进行定期维护。第14页，共152页。三、设施设备4.XX设备已漏油，污染了地面，未及时进行修理。5.XX设备与产品直接接触面有锈斑。第15页，共152页。三、设施设备6.未将设备故障等纳入偏差管理，如纯化水系统5月一级反渗透的电导率显示不出。对部分偏差的调查不彻底，如对纯化水微生物超过纠偏限的调查，未明确生产环节应采取的措施

6、。第16页，共152页。三、设施设备7.维修记录过于简单，没有记录更换、维修的关键内容如更换润滑剂、密闭圈的规格、型号和检修结果等内容。第17页，共152页。四、验证管理1.原料药多批零头混合成一个批次，企业未对混合工艺进行验证。2.再验证报告内容不完整，HVAC系统再验证未明确臭氧浓度监测点分布位置，未对臭氧浓度进行确认。第18页，共152页。四、验证管理3.新增纯化水系统验证中缺水系统使用点分布图；2010年1月至2011年5月的原纯化水系统回顾性验证未对不挥发物、微生物等检测数据进行趋势分析，对微生物限度出现较多的接近警戒限情况未进行调查分析等。第19页，共152页。四、验证管理4.企业

7、未制定完善的确认和验证工作方案，验证管理程序未规定企业各项验证项目，定期验证要求和再验证周期。5.洁净区更换后的高效过滤器泄漏率试验未纳入空调净化系统验证报告中。第20页，共152页。四、验证管理6.纯化水系统验证方案欠完善，性能验证只包含15天的验证周期，规定正常使用时每三年应再验证一次，没有将15天验证结束后的跟踪检测、趋势分析、根据验证结果或年度回顾分析等确定警戒限、纠偏限的要求纳入到验证方案中。第21页，共152页。四、验证管理7.生产工艺验证中未对最差生产条件进行分析评估。8.设备清洁验证只规定用最终冲洗液进行监测，未对难清洁的部位进行取样检测。9.生产一定周期后，应进行再验证的设备

8、未按规定进行再验证。10.产品返工的工艺规程未进行验证。第22页，共152页。四、验证管理11.HVAC系统验证可接受标准中规定房间噪音测试和自净时间测试等在验证报告中未进行相应测试及评估。12.产品工艺规程中投料量的变动范围未进行验证；一车间产品工艺验证中未对离心时间、烘料时间等工艺参数进行验证。第23页，共152页。五、生产管理 1.记录不够全面和及时；如批生产记录中成品 加入的零头未记录批号、精制工序中离心母液的溶质无去向记录、产品检验原始记录中比旋度的测定没有样品测定温度的记录、炽灼残渣的记录中未记录使用的铂金坩埚、原料药留样记录不全、批生产记录中无复核人签名；批生产记录中未反映工艺要

9、求的具体温度和压力。如烘干工序缺烘干的时间和温度、设备不正常工作情况未进行记录。设备使用记录中未记录生产的产品名称和批号。数据未按规定进行涂改。第24页，共152页。五、生产管理 2.空白批生产记录发放未控制。3.过滤器滤芯安装、更换、起泡点试验操作过程中只规定了过滤器的使用次数，未对部分不经常生产品种所用过滤器的使用期限有所限制。4.生产过程中不合格的中间产品未明确标识。5.生产车间洁净区内地面多处有裂缝，且不平整。第25页，共152页。五、生产管理6.洁净区内物料暂存间存放的物料无货位卡，中间产品流转过程中无相应的标识。7.现场管理不到位；洁净区二更更衣柜顶部有灰尘沉积。8.状态标识不全：

10、洁净区存放的中间体、容器存放间存放的已清洁筛网、过滤袋无标识。周转盘和塑料框清洗后存放时未标明有效期。第26页，共152页。五、生产管理9.清场不彻底，如粉碎间、内包装间的回风口未清洗干净，积有大量粉尘，容器洗涤间有较多污垢。11.车间物料结存卡记录不完整，不能全面反映每天领用标签量及库存数量。现场检查中时，使用的产品标签无领用记录。11.车间水漏到地面上，地面有积水。第27页，共152页。五、生产管理12.洁净区生产过程中尘埃粒子数未进行连续动态监测。13.产品精制离心后的湿品转存至成品冷库后再领回洁净区干燥，物料的转移、检测等记录均未纳入批生产记录。第28页，共152页。五、生产管理14.

11、产品零头返工已常态化，但企业未作为一个工艺步骤列入常规的生产工艺中。15.产品生产工艺规程中，未注明每批批量的投料量、规定物料平衡与限度；产品的批生产记录中一批粗口分成两份精制，并与下一批精制后的其中一份混合烘干，但在其生产工艺规程中未作具体规定。第29页，共152页。五、生产管理16.回收溶剂反复循环使用，未规定使用次数。第30页，共152页。六、质量管理 1.未对生产车间的所有取水点定期进行轮流取样检测，水系统趋势分析仅对纯化水和注射用水总达水、总回水的数据进行了分析，未对其它数据进行统计分析。2.产品放行审核规定中未明确对照内控标准放行。第31页，共152页。六、质量管理 3.纯化水电导

12、率测定中，对结果限度的判定没有进行温度折算。4.取样后的包装袋未及时封口，不合格标签销毁记录中无监督人签名。5.计量器具未按规定进行校正。第32页，共152页。六、质量管理5.产品的贮存时间由7天延长到60天的稳定性考察资料数据不全，缺具体的原始考察记录及设备的名称、编号等项目。第33页，共152页。六、质量管理6.检验仪器的维护保养规程过于简单，例如 ，HPLC的维护保养仅有简单的清洁和冲洗，未对主要部件及关键参数（比例阀、进样量、灯能量、检测池的清洁度等）进行定期检查和维护保养。第34页，共152页。六、质量管理7.企业已制定风险管理规程，关键工艺风险控制未根据研发的风险点进行分析，仅对工

13、艺参数的符合性进行了复核，如氧化反应中缩合物的限度（15）主要为了控制杂质与收率，未对缩合物与磺酰化物杂质的数量关系按风险进行分析。第35页，共152页。六、质量管理8.2010年度产品质量投诉中共有6批次，其中涉及运输原因造成的标签破损3批次，相关部门对物流公司的运输条件未及时进行确认。9.客户投诉产品变色，企业没有对该投诉进行充分调查。对退货的产品未进行风险评估，仅已打开包装的产品采取重新精制，其余的重新检验合格后包装销售。 第36页，共152页。六、质量管理10.制水岗位在线检测未规定取样点，实际是从储罐、回水口取样。11.未制定直接接触药品的氮气的质量标准未定期检测。第37页，共152

14、页。六、质量管理12.抽查产品无菌项目不合格的OOS、偏差调查发现原因均为检验操作过程针筒断裂引起污染，偏差原因分析不深入，纠偏措施不到位。13.稳定性考察用的恒温恒湿箱每天2次打印温湿度监测记录，无连续温湿度监测记录，也未对温湿度超标报警功能进行设置。第38页，共152页。六、质量管理14.制水车间日常监测电导率仪为非温度补偿性，监测人员在记录中电导率时未同时记录水温。15.分析实验室无菌衣未进行编号管理，存放时间不受控。第39页，共152页。六、质量管理16.纯化水、洁净区环境检测有趋势数据记录，但未进行深入分析，部分参数（总有机碳、易氧化物等）未设定警戒限度和纠偏限度。部分时间点的数值明

15、显异常，但未开展相应的调查、评估、分析、纠正等工作。第40页，共152页。六、质量管理17.该公司洁净区已开展了日常监控，但未对沉降菌监控点平皿放置予以固定。18.对原料药生产用的关键物料未进行鉴别试验，原料药未建立杂质档案。19.XX产品存在乙醇母液回收套用情况，XX产品存在溶剂XX、XX回收套用情况，但企业未开展杂质分析和相关研究工作。第41页，共152页。六、质量管理20.没有建立溶剂回收的操作规程，回收溶剂质量标准未规定可能带入的其他杂质的限度，未规定回收溶剂的使用次数；规定了母液套用3次，但未对母液进行检测；回收了母粉按粗品检验水分与含量，没有进行杂质检测。第42页，共152页。七、

16、文件管理1.部分文件未按2010年版GMP的要求进行修订。2.工艺规程未对部分生产过程的工艺参数进行描述，如精制工序未描述投料量、冷却析晶温度、干燥方式和干燥温度、时间等，工艺规程未描述生产地点和具体设备，对相应规定描述不够完善，不易掌握。第43页，共152页。七、文件3.变更完成后相关文件未及时修订。4.批生产记录文本设计不够完善，工艺规程上规定的有的参数在批记录上没有反映，如抽取反应锅内SO2约20分钟、收率和物料平衡的标准范围等。第44页，共152页。七、文件管理5.生产过程管理尚不到位：原料药生产过程中部分工艺参数发生变更，变更内容研究资料汇总记录不全，审核批准程序欠规范。6.原料药产

17、品批记录的复制和发放未严格按照规定进行控制，不能确保每批产品发1份原版空白批生产记录的复制件。7.未与标签印刷企业签订印刷合同。第45页，共152页。 国家药品认证中心对我省药品生产企业新版药品GMP认证检查中发现的问题 第46页，共152页。一、人员 1.个别岗位人员培训不到位。如：环境监测控制人员对检测设备操作不熟练。制水间工作人员对TOC在线监测纠偏限、警戒限的回答错误；部分岗位操作人员培训试卷中微生物学的内容偏少，未对培训效果进行评估。仓管人员对在库物料标识、化验室部分操作人员对容量瓶标识不统一。对中国药典中凡例规定的一些基本常识如阴凉储存的温度不能正确回答，未建立定期评估培训的制度；

18、取样人员标签取样操作错误。（第二十七条）第47页，共152页。一、人员 2.部分培训的评估汇总内容不完整，如未对微生物基本知识培训的计划培训人数、实际培训人数进行统计，也没有对未参加培训人员的补充培训情况进行追踪核实。（第二十七条）第48页，共152页。二、设施设备1.纯化水储罐及各管路未定期清洗。（第九十九条）2.包装间无标签的暂存设施。（第一百二十四条）3.送风机组未安装报警系统，不能对过滤器阻塞以外的故障进行预警。如过滤布泄漏、停电等。（附录三十四条）4.车间物料暂存间无温湿度监控装置以监测物料存放的温湿度状况。（第四十八条）第49页，共152页。二、设施设备5.洁净区部分回风口风压不足

19、，回风不明显。（无菌附录第十条）6.洁净区互锁间设置不合理，互锁间与洁净服存放室相连。（无菌附录第三十一条）7.仓库接收物料入口无挡雨、雪设施。（第六十条）第50页，共152页。三、物料管理1.批号为的外包装无物料名称、批号和供应商等信息，且其中一箱外包装破损：物料代码不能区分不同的物料供应商。如和的代码均为Y043。（第106条）2.物料货位卡发放记录流向信息不完整，缺少具体使用的产品名称和批号信息。（一百零六条）3.进入洁净区的口罩、操作手套未按物料进行管理。（第一百零六条）第51页，共152页。四、文件管理1.空调净化系统消毒记录没有记录甲 醛熏蒸的温度和湿度；甲醛熏蒸的实际操作（甲醛和

20、高锰酸钾的添加顺序）与XX车间洁净室大消毒标准操作规程规定不一致；用户服务退货管理规程缺少退货产品进行质量评估的内容。（第155条）第52页，共152页。四、文件管理2.洁净厂房环境监测管理规程没有规定动态悬浮粒子、沉降菌的警戒限和纠偏限；没有详细说明检测数据超标时的纠偏措施。（附录一第12条）3.物料定量分装标准管理规定由仓库管理员组织安排，QA人员监督，生产技术部协助分装的规定，不符合要求，且未制定操作规程。（第一百五十条）第53页，共152页。四、文件管理4.产品召回处理管理规程召回流程记录表设计不完整，缺少下达指令、召回原因、分析归类、审核、批准等内容。（第三百零四条）5.纯化水制备未

21、规定制水设备至储罐连接管道的清洗、消毒方式。（八十四条）6.记录编码管理不完善，如产品移库交接单无编码。（一百八十二条）第54页，共152页。四、文件管理7.该公司现有三个功能相同的车间，可能存在不同车间生产同一品种及规格的情况，企业现有的批号编制方法（年月流水号）不利于产品质量的追踪。（第一百八十六条）8.计量器具管理制度未明确规定各类计量器具的检定周期、检验单号编制管理规程无中间体检验单号编制的管理规定，实际操作中有中间体检验单号。（第一百五十条）第55页，共152页。四、文件管理9.部分文件内容不确切、清晰：物料代号及到货编号管理规程中未对物料只有一个供应商时物料代码如何编制进行描述。（

22、第一百五十五条）第56页，共152页。四、文件管理10.文件的分发、替换记录不完整。（第一百五十三条）11.空白生产记录由生产部自行从电子文档打印后盖生产记录印章发放；记录表格复制、发放管理规程对生产计划变更时已经下发的空白记录管理未做出规定。（第一百七十三条）第57页，共152页。四、文件管理12.职务职责管理规程中缺少对关键人员资质要求、专业知识要求内容。（第二十条，附录三第六条）13.原辅料取样规程未规定原辅料取样间防止交叉污染的措施。（第二百二十二条）14.变更控制管理规程对主要变更、次要变更规定不具体，编号纯化水系统变更批准、过程管理、确认等内容记录不详尽。（第二百四十二条）第58页

23、，共152页。四、文件管理15.没有建立药品不良反应监测岗位人员职责。（第十八条）16.纯化水贮罐及管道的清洁消毒程序内容不完整，该纯化水系统有2个纯化水贮罐，文件仅规定了生产用纯化水贮罐用臭氧消毒，但未规定另一用途（灭菌循环用）纯化水贮罐的消毒方法。（第八十四条）第59页，共152页。五、验证管理 部分设备安装运行确认记录报告中，确认运行参数不全。 （第140条）2.原水的检测数据未归入纯化水验证报告存档。（第一百四十八条）3.XX设备的设备性能确认不充分，用于工艺验证的三批产品XX合格率差距较大。（第一百四十条）第60页，共152页。六、生产管理1.批生产记录中对于XXX搅拌溶解的开始和结

24、束时间没有记录。（第175条）2.D级区生产状态标识错误，标识为“已清洁”，而实际有产品在线生产。（第191条）第61页，共152页。六、生产管理3.进入洁净区的物料缓冲间防止交叉污染措施不得当，洁净区与非洁净区人员在物料交接时路线有交叉；配液罐没有计量装置，配液用水需要人工用烧杯添加12次才能达到配液量，操作过程易对料液产生污染。（第197条）第62页，共152页。六、生产管理4.洁净区内使用的维修工具未集中存放。（第七十条）5.气体过滤器滤芯更换记录中未记录滤芯安装的具体位置，完整性测试的原始数据未记录相对应的滤芯的编号，无法追溯。（第一百五十九条）第63页，共152页。六、生产管理6.包

25、装材料物料平衡限度为98-102%，不符合要求。（第二百一十五条）7.产品在XX工序因设备故障停机，“偏差处理单”未包括设备维护及物料后续处理的内容。（二百五十三条）第64页，共152页。六、生产管理8.年月日时分制水系统在线监测仪（30分钟记录一次）因缺纸无法即时打印数据，记录纸停止时间为年月日时分秒。（第一百条）10.D级洁净区清洗后容器具未置于器具间存放，无保证干燥的措施。（第八十五条）第65页，共152页。六、生产管理11.批生产记录中设计不合理，批记录中缺少部分工艺参数内容。如过滤记录中缺少滤器（钛棒过滤器、聚丙烯过滤器）相关材质、孔径等内容和过滤压力等工艺参数等信息；产品工艺规程规

26、定为升温100以后保温时间为15-20分钟，而记录中有升温时间，没有记录保温时间。（第175条）第66页，共152页。六、生产管理12.已停用的设备未有相应的状态标识。（第八十七条）13.纯化水设备运行记录中没有设计记录运行参数时间的项目。（第一百条）第67页，共152页。七、质量管理 1.过期 的产品销毁未按不合格物料管理规程执行，未经QA审核。（第247条）2.未根据质量风险评估结果确定中间产品（关键控制点）的取样计划，包括取样位置、取样量、频次等内容，包括取样位置针对性不强；（第13条）3.对物料供应商提供的原料检验报告未归档管理。（第265条）第68页，共152页。七、质量管理 4.企

27、业出具的玻璃量具校正证书无法与相应的玻璃量具一一对应。（第92条）5.压缩空气机、输送管道、压缩空气储罐压力表显示压力不一致，未进行偏差调查 。（第248条）第69页，共152页。七、质量管理 6.供应商质量体系审核内容较简单；供应商档案内容不一，一些档案中无质量保证协议和对方检验报告单。（第260条）7.暂存待检成品的2-8冷库温度在2012.10.15 某时间段温度高于8，未进行偏差调查。（第129条 ）第70页，共152页。七、质量管理 8. 2011年度XX产品年度评价中未包括相关设备和设施的运行、确认等情况。（第266条）9.2012年8月对新厂区的自检范围不全面（仅对生产车间、公用

28、 系统、仓储进行了自检），未对自检发现缺陷项目的整改情况进行跟踪核实，也未对自检情况进行总结评价。（第309条）第71页，共152页。七、质量管理 10.未对产品召回系统的有效性进行评估。（第305条）第72页，共152页。新修订药品GMP实施解答金华市食品药品监督管理局第73页，共152页。生产车间布局 问1 1.问：规范规定“取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致”。如何理解“与生产要求一致”，是与物料将被使用的生产环境一至还是与物料本身生产的环境一致？答：药品生产质量管理规范的完整要求为“第62条 通常应当有单独的物料取样区。取样区的空气洁净度级别应当与生产要求一致。如在其他区域或采用

29、其他方式取样，应当能够防止污染或交叉污染。”药品生产质量管理规范的要求是为了控制在取样过程中引入 的污染和交叉污染风险。从风险角度看，取样的条件与被取样物料的生产条件一致不会放大污染和交叉污染的风险，所以取样区的空气洁净度级别应不低于所取样物料将被使用的生产条件是可以接受的。第74页，共152页。生产车间布局 问22.问：相同洁净区不同功能区域之间的压差应当多少合适?无压差可以吗？答：药品GMP第四十八条规定：洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。第75页，共152页。生产车间布局 问2在相同

30、级别的洁净区内不同功能区域内进行的产生交叉污染潜在风险物料或器具有受到其他功能区域的污染的潜在风险时，应保持一定的压差，以防止污染和交叉污染的发生。设置相同洁净度级别的不同功能区域的压差时，企业应对整个区域内的压差数值进行全面计算评估，一般可以小于不同洁净级别的压差。同时还应对关键区域的气流组织形式进行研究，以防止 压差梯度不合理或过大而生产污染或交叉污染。第76页，共152页。生产车间布局 问33.问：产尘操作间（如取样、称量、粉碎、混合等）防止粉尘扩散的措施有两种：（1）房间空气直接并保持相对负压，（2）设置捕尘装置。是否采取二者中的一种方法即可？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）

31、第五十三条规定：产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。药品GMP没有明确企业必须采取什么样的措施。企业应当综合物料特性、工艺操作要求等多方面因素进行评价、确定采用一种还是多种措施来防止粉尘扩散、避免交叉污染。但应当注意的是无论采取何种措施，都要确保这一种或两种措施的有效性。第77页，共152页。生产车间布局 问44.问：生产区内如何设置休息区？是否一定要进行完全隔离呢？对于原料药生产企业，原料药的合成区内如何设计休息区？答：药品生产质量管理规范对于休息室的要求主要是从对生产区、和质量控制区是否造成不

32、良影响的角度进行了要求。从药品GMP的角度出发，只要休息区不会影响生产区、仓储区和质量控制区，采用何种方式设置均可行。实际设置休息区时，企业还要考虑相关操作对于在休息区人员的影响如安全、劳动保护等因素。例如：原料药的合成区域就不能设计休息区。原料药生产经常使用大量毒性有机溶剂，还应符合保证员工职业健康安全的相关法律法规。第78页，共152页。洁净区监测与管理 问11.问：规范中没有提及“消毒剂轮换”，是否说消毒剂可以不轮换？答：药品生产质量管理规范附录-无菌药品第四十三条规定：应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的各类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当

33、定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。虽然药品生产质量管理规范没有强制规定消毒剂必须轮换使用，但实际上对生产企业提出了更为科学的要求。企业以往通常是按照要求进行消毒剂轮换，而对消毒剂轮换使用对洁净区消毒的效果不做研究。新修订药品GMP要求企业对环境，进而确定不少于一类的消毒剂如何使用，最终确保消毒剂在洁净区内的消毒有效性。第79页，共152页。洁净区监测与管理 问22.问洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，则空气净化系统需要不间断运行。但厂房不可能不间断生产，请问可否在不生产过程中设置值班风机或机频率，以保持相对正压（但达不到10Pa）?答：药品生产质量管理规范（2010年修订）

34、附录1无菌药品第三十二条规定：在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维护良好的气流方向，保证有效的净化能力。第三十八条规定：无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，应当进行必要的测试，以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。规范要求洁净厂房的压差梯度始终维持在10Pa以上，主要是指在生产过程的控制，是为了防止在生产过程中由于空气流动产生的污染和交叉污染。在没有产品生产的过程中，企业可采取如设置值班风机或降低风机频率等保持相对正压的措施，并进行风险评估，要有数据证明这种运行方式不会增加因洁净区压差改变而

35、带来的微粒和微生物污染的风险。但一般而言，核心关键区域与不同级别的压差不应小于10Pa。第80页，共152页。洁净区监测与管理 问33.问：空气净化系统在不生产时间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验证，该时间停运，在生产前的一定时间前开启，并经过验证，该时间段可以到达自净。这种做法是否符合药品GMP的要求？答：药品生产质量管理规范要求药品生产企业应当根据药品品种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统 ，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。企业在对系统进行设计、确认、运行、管理时需要考虑多种因素对于生产环境的影响，并不能仅从一、两个方面考

36、虑问题。如果企业的空气交给化系统 采取所问问题的方式，企业 在进行验证时应考虑到停运的时间、环境的温湿度、不同季节环境中可能存在的菌中、芽 孢等最差条件，并进行充分验证。空气净化系统停运后重新开启，无额外的消毒措施，只单纯依靠自净时间控制，很多时间容易导致产品微生物污染的风险。第81页，共152页。洁净区监测与管理 问44.问：洁净区环境监测的准备和培养能否在生产区内中间控制区进行？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）对中间控制区域和质量控制实验室如何设置进行了规定：第五十六条 生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险：第六十三条 质量控制实验室通常应当与生产区分开

37、。生物检定、微生物和放射性同位素的实验室还应当彼此分开。由于药品检验（包括中间控制）往往会使用多种试剂、试液，同时会产生实验后的废弃物，所以中间控制实验室的设置，必须要考虑对药品质量的影响。对于环境监测用培养皿的准备和培养能否在生产区内进行，最主要的是评价其对药品生产带来的微生物方面的质量风险。由于环境监测所用培养基富含营养成分，容易长菌，如在生产区内配制、准备和培养，会极大增加药品生产过程中的微生物污染风险。因此，不建议在生产区内中间控制区进行洁净区环境监测的准备和培养。第82页，共152页。洁净区监测与管理 问55.问：药品生产企业洁净厂房空气洁净度环境参数的监测标准与依据是什么？药品生产

38、质量管理规范（2010年修订）未明确规定洁净室的技术标准，例如： 换气次数、温度、湿度等，那么第三方在对洁净室进行洁净度级别检测确认时应采用何种标准？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第四十二条规定：“厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和储存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。”企业应结合产品和工艺特点确定洁净区的温度和湿度范围。关于洁净室技术标准，我国有多个国标均有所涉及，如：医药工业洁净厂房设计规范（GB50457-2008）、洁净室施工及验收规范（GB 50591-2010）等。悬浮粒子、浮游菌、沉降菌的检测方法可参考GB/T16292-2010、G

39、B/T16293-2010、GB/T16294-2010等国标。ISO14644对洁净室的技术标准也有很强参考意义，另外国家食品药品监督管理局药品认证管理中心组织编写的药品GMP指南中也列出了一些要求，如换气次数D级动态标准：6-20次/h；C级动态标准：20-40次/h；B级动态标准：40-60次/h等。第83页，共152页。洁净区监测与管理 问66.问：我公司环境消毒所用的消毒剂更换周期目前是3个月，没有什么数据支持。请问需要做更换周期的验证吗？如果需要做验证，那么应当怎么做，从哪些角度来考虑？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第四十三条规定：应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒

40、。一般情况下，所采用消毒剂的各类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。第84页，共152页。洁净区监测与管理 问6洁净区消毒剂定期更换的目的是为了防止产生耐受菌株，造成某一个阶段内的消毒剂消毒效果降低，可能导致洁净区微生物污染超出可。因此，评价消毒剂更换周期是否合理，主要应依据洁净区环境监测结果分析。企业应当按照操作规程定期对洁净区环境进行监测，并及时进行趋势分析，当微生物污染在可接受范围内，没有明显的上升趋势，则可认为现有的消毒剂更换周期是可靠的，企业应当通过趋势分析报告或验证的方式来对洁净区消毒剂更换周期的可靠性进行评价。第85页，共

41、152页。洁净区监测与管理 问6如果新增加消毒剂需要确定更换周期时，应当进行验证。验证时应根据毒剂的特性、使用的目的等进行综合考虑，例如无菌制剂企业，可通过对环境监测获得的环境菌的相关信息来确定使用消毒剂的级别和种类，进而通过监测消毒后环境微生物情况来确定消毒效果。企业还可以通过对环境监测时所发现的微生物进行菌种鉴定、研究，进一步评价所采取消毒方式的科学性、有效性。第86页，共152页。洁净区监测与管理 问77.问：我公司洁净厂房每年进行的环境大消毒是采用臭氧进行，是否需要再增设甲醛熏蒸交替使用？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）附录1无菌药品第四十五条规定：必要时，可采用熏蒸的方法降

42、低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。企业是否需要采用甲醛熏蒸和臭氧交替使用的方法进行环境大消毒，应结合自身工艺类型、品种特点、物料性质等，根据消毒效果验证和定期的环境监控数据，判断现采用的消毒方式是否充分。如有必要，应采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染。因为甲醛熏蒸的效果要明显强于臭氧。选择甲醛熏蒸，还应当关注甲醛的残留，是否会对产品产生交叉污染，应当考虑使用后的恢复时间和残留量。企业应当根据自身实际情况综合评价后自行选择是否进行交替使用。第87页，共152页。人员管理 问11.问：关于生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人的资质要求中“具有不少年从事药品

43、生产和质量管理的质量检验工作”，关键人员必须具有两个区域的工作经验吗？生产管理负责人也必须有质量管理工作经验吗？答：按药品GMP对关键人员的要求，生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人都在资质中提到了具有药品生产和质量管理的工作经验。在此不能狭义地理解药品生产和质量管理。 第88页，共152页。人员管理 问1无论从事生产、质量控制还是质量管理工作都是从事药品生产和质量管理工作。对于生产管理负责人和质量管理负责人来计，既要有从事药品生产和质量管理的实践经验，还要有管理经验；对于质量受权人来讲因为要改造产品放行责任，则更加强调了从事过药品生产过程控制和质量检验工作，以确保其能够正确的评估检验情

44、况。从企业实际执行的效果来看，具有质监工作经验的人去从事生产管理工作，更有正确理解质量管理工作的重要性，更好 地执行GMP的各项要求，与质量管理部门的沟通和协调也更为顺畅。第89页，共152页。人员管理 问22.问：我公司企业负责人下设2位副总，其中一个副总负责生产部、质量部、工程部，另一个副总负责研发部，前一个副总能认为是兼任质量和生产吗？在此基础上，质量负责人为质量部经理，生产负责人为生产部经理，是否就可以了？答：药品生产质量管理规范规定质量管理负责作生产管理负责人不得相互兼任，更多的是考虑要保证质量管理部门独立履行其职责。该企业负责人授权该副总行使企业负责人对药品生产和质量管理的职责。该

45、企业 的质量负责人和生产负责人分别由质量量部经理和生产问经理担任，并向企业负责人授权的副总汇报，他们之间互相独立 ，这样可以的。第90页，共152页。人员管理 问33.问：规范要求培训记录应当予以保存，请问保存时限有何规定？答：药品生产质量管理规范对培训记录的保存时限未做规定，企业可以根据自身实际情况合理规定保存时限。建议长期保存，至少应留存至员工离开企业时其参与生产产品有效期后一年，以保证企业能够对产品在其生命周期内进行相关调查。第91页，共152页。生产管理 问11.问：规范要求操作人员应避免裸手接触药品，但是在口服固体制剂生产制作 过程中，因原辅料每次来料有差异，制料要根据手感作适当调整

46、，是否必须要戴手套？戴手套有时感知较差，该如何解决这种问题？答：最大限度地降低药品生产过程中的污染和交叉污染是实施药品生产质量管理规范的目的之一。避免操作人员裸手接触药品，就是为了减少对药品的污染。第92页，共152页。生产管理 问1根据操作人员的手感 来调整制粒操作，是口服固体制剂所用物料和工艺不稳定的表现，说明企业对于口服固体制剂制粒工艺和物料的研究不充分，无法合理确定工艺的参数和范围，也难以通过科学的、客观的方法来对物料和生产过程进行控制。所以，操作人员依靠手感调整制粒，不仅会造成产品的污染，还难以确保产品质量的持续稳定。第93页，共152页。生产管理 问1企业应建立根据历史数据制定的相

47、应物料或产品的内控质量标准，如：使用粒度、堆密度、紧密度、水分等指标，帮助判别物料的粒径和流动性，以代替传统依靠手感进行各种中间控制的方法。降低药品被污染的风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。第94页，共152页。生产管理 问22.问：设备所用的润滑剂、冷却剂是否必须采用食用级的？不与药品直接接触的地方是否可以不采用食品级润滑油，如液体灌装机的传动部分？答：药品生产质量管理规范对于设备所用的润滑剂的使用提出了要求，要求不得对药品或容器造成污染，并应当尽可能使用食品级或级别更相当的润滑剂。第95页，共152页。生产管理 问2除非出现不能的客观情形，都应当使用食用级或级别相当的

48、润滑剂。因为润滑剂一旦对产品产生污染，可能导致药品的安全性受到影响。如果某些设备因一些特殊原因不能使用食用级或者级别相当的润滑剂，则需要设备具有严格的密封保障设施，并定期维护该设施，同时还要考虑维修时防止对洁净区的污染。第96页，共152页。生产管理 问33.问：药品GMP要求配制的每一物料及其重量或体积应当由他人独立复核，并有复核记录。这是否意味着操作人员称量或量取物料之后，复核人员必须将该物料再重复称量或量取一次？答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第一百一十六条规定；配制 每一物料及其重量或体积应当由他人独立进行复核，并有复核记录。第97页，共152页。生产管理 问3众所周知，药品

49、生产的称量和配料操作在整个工艺过程中至关重要，为了最大限度降低这一操作过程中可能产生的污染、交叉污染、混淆和差错等风险，要求这一操作应当由他人独立进行复核。独立复核的目的在于保证复核操作的可控性，而不是形式上签个名，也不是机械地重复称量。第98页，共152页。生产管理 问3复核可以通过不同方式来实现，如：经确认的称量系统在称量时，操作人员进行三怨成府 或者昌称量过程中由操作人员大声读所称物料的相关信息，复核人员一一进行核对等等。复核人还应有称量数据记录或确认记录。复核的内容应当包括对称量操作的复核和记录的复核，如：物料是否正确，称量环境是否符合要求，称量仪器是否经校准合格并在有效期内校验，计算

50、是否正确，称量记录是否准确、完整，打印记录的签字确认等。采取自动化方式称量所用的复核内容可能还会根据自动化的程序不同而有所不同。第99页，共152页。生产管理 问3企业在设计复核操作程序时需考虑到可操作性，而不是形式地、机械地要求。问题中所述的再量取一次，则是有一定的机械性，可操作性也不强，反而增加污染或差错的风险。总之，企业应当结合生产设备和生产管理模式等来确定适合自身的有效的复核方式，确保所配制的每一物料及其重量（或体积）能够避免混淆、差错，避免污染和交叉污染。第100页，共152页。生产管理 问44.问：药品GMP要求已清洁的生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。是不是意味着一定要清洗完

51、毕就马上烘干？采用空调加大通风干燥方式是否符合要求？答：微生物在潮湿的状态下极易繁殖，已清洁的设备在清洁、干燥条件下存放的目的就是为了降低受到微生物污染的风险。至于已清洁的生产设备是否清洗完毕后必须立即烘干，应当采用何种方式进行干燥，药品GMP中并没有明确的规定。第101页，共152页。生产管理 问4企业可以采取任何有效措施来使设备达到干燥状态，例如，使用压缩空气吹干等。在大多数情况下，应在清洗完毕尽快进行干燥，不能在潮湿状态下长时间存放，如果潮湿状态保持的时间过长，企业应当证明此保存时间的合理性。另外，企业在干燥措施的设计过程中应当考虑经济性和可操作性，并防止所用的干燥措施对已清洁的设备产生

52、二次污染。第102页，共152页。生产管理 问55.我公司的生产是连续进行的，即设备在批与批之间只进行中间清洁，并不是每批之间都进行清洗（即每批生产之间只进行清场），这种方式是否被认可？如果被认可，那么下一批产品的生产日期是否需要按上一批产品的生产日期制定？答：药品GMP是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求 的药品。第103页，共152页。生产管理 问5当生产质量稳定，不易被微生物污染且生产环节能够进行有效控制的产品时，考虑采用阶段性的生产方式组织生产。但必须评估并制定规范的管理程序，

53、且须完成相应的全部清洁验证工作。应明确规定出只进行中间清洁（如：仅清除残留在设备表面的物料并不进行清洗）。如果生产工艺涉及较剧烈的反应或操作条件，前批残留的少量物料（产品）可能产生降解或蓄积，并可能影响最终成品质量的，则换批次生产时要考虑进行彻底清洁，或经过验证。第104页，共152页。生产管理 问5总之，采用阶段性的生产方式 组织生产中，需要企业 结合产品生产情况 自行确定，前提就是确保产品不受到生产过程中污染、交叉污染等的影响，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。其有效期的确定也遵从固定的原则。第105页，共152页。取样与检验 问11.问：我公司已对物料的供应商进行审计，是

54、否可直接采用供应商报告作为物料的放行依据（鉴别项自己做）？ 答：供应商审计并不能代替进厂的物料检验和放行。药品生产企业应按照有关要求、产品的特性和工艺的要求等制定物料的质量标准并检验、放行。对入厂的物料进行全项检验还是部分检验，应基于风险管理的原则，结合物料在产品中的作用、供应商质量等情况进行综合评估决定。 如果供应商提供的是用于制剂生产的物料，则不可以直接采用供应商的检验报告放行。仅当物料的生产企业与使用物料的企业属于同一家集团公司，且运输过程无被篡改、假冒、替换、变质等质量风险，企业可考虑直接采用物料生产企业的检验报告作为放行依据，但鉴别项目必须有接收企业自己完成。第106页，共152页。

55、取样与检验 问1 用于原料药生产的物料，根据药品生产质量管理规范附录二原料药第十五条的规定，生产企业“应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来代替其他项目的测试”。同时第十七条规定，企业“应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次部分项目的检验，但应当定期全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性”。第十六条还规定，“工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行

56、目检予以确认，免检应当说明理由并有正式记录”。 第107页，共152页。取样与检验 问22.问：药品生产所用物料应当符合相应的质量标准，那么，企业是否可以建立项目少于法定标准的内控标准进行每批物料的全项检查？ 答：药品生产质量管理规范（2010年修订）第102条规定：药品生产所用的原辅料、与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准。第164条还规定：物料和成品应当有经批准的现行质量标准；必要时，中间产品或待包装产品也应当有质量标准。第108页，共152页。取样与检验 问2 对于制剂产品所用的物料而言，对于相关法规中明确要求进行全项检验的，应进行全项检验。除此之外，企业应根据物料对产品质量的

57、影响程度，建立企业内控标准，其检验项目可能少于或多于法定标准，但质量标准整体不能低于法定标准。并且，无论如何，企业应该具备物料的质量控制能力。但这并不意味着企业一定要购买所有所需的仪器设备并培养专业的技术人员，可以在现有法规允许的范围内寻找外部的合同检验能力。 对于原料药生产所用的物料，有一些特性：第109页，共152页。取样与检验 问2 （1）药品生产质量管理规范（2010年修订）附录2原料药第15条规定：应当对每批物料至少做一项鉴别试验。如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的检验报告可以用来代替其他项目的测试。（2）应当对首次采购的最初三批物料全检合格后，方可对后续批次部分项目的检验

58、，但应当定期全检，并与供应商的检验报告比较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准确性。（3）工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其他特殊物料或转移到本企业另一生产地的物料可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应当对其容器、标签和批号进行目检予以确认，免检应当说明理由并有正式记录. 无论如何，企业所采取的各种措施应对能确保所用物料符合法律、法规的规定和国家强制性标准。第110页，共152页。取样与检验 问33.问：规范要求有经授权的人员按照规定的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品取样。这里经授权的人员可以是哪个部门的人？我们目前的质量部门的

59、人员，是否是有授权书并经过培训上岗资质即可，而不只是有QA人员或有QC人员执行取样？ 答：取样是质量控制的活动之一，应是质量管理部门的职责。药品生产管理规范规定，质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区取样。经授权的取样人员应当是质量部门人员，可以是QA人员，也可以是QC人员。 取样的关键是最大限度地降低取样过程中生产的污染和交叉污染，以及使样品具有代表性，这需要对取样操作人员进行较为完整的培训及考核。无伦是QA还是QC人员负责取样，都要经过上岗前的培训和考核并获得企业允许其从事取样操作的授权。第111页，共152页。取样与检验 问44.问：关于职责委托的问题：取样药品GMP规定是质量管理部门

60、的职责，但考虑污染的风险，QA最好不进入无菌操作区进行监控。我公司为非最终灭菌的疫苗生产企业，现在实行QA委托车间进行无菌取样，QA进行监督取样，这样合理吗？日常环境监测的职责，需要生产操作人员协助完成，这是不是不能将职责委托呢？ 答：药品生产质量管理规范规定，质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门的人员。取样是质量管理部门的职责，一般不得委托其他部门的人员完成。 质量部门人员进入无菌操作区取样和环境监测，是日常无菌药品生产的一部分。为了降低污染风险，企业应对需要进入无菌操作区的质量部门人员进行充分的无菌更衣和无菌操作培训，使其能规范操作。 某些特殊产品生产过程需要对人员数量等严格控制时，由