第八章免疫缺陷性疾病xu

1、第八章 免疫(miny)缺陷性疾病Immunodeficiency Diseases共四十五页一、概念(ginin)免疫缺陷病：免疫系统中的任何成分缺失(qu sh)或功能不全而导致免疫功能障碍所引起的疾病，涉及免疫器官、免疫细胞、免疫分子和信号转导分子的缺陷。共四十五页造血(zo xu)干细胞淋巴(ln b)干细胞 髓红系干细胞前B细胞前T细胞单核细胞中性粒细胞B淋巴细胞T淋巴细胞记忆B细胞浆细胞网状细胞发育不全SCIDDiGeorge综合症胸 腺BLSWA 综合症SCID选择性免疫球蛋白缺乏症症性联高IgM综合症CVIDXLA白细胞粘附无能懒白细胞综合症先天无粒细胞血症慢性肉芽肿免疫细胞分

2、化途径与免疫缺损共四十五页二. 分类(fn li)原发性免疫缺陷病：(primary immunodeficiency disease, PIDD) 遗传(ychun)因素 免疫系统器官发育不全体液免疫缺陷细胞免疫缺陷联合免疫缺陷非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷）继发性免疫缺陷病： (secondary immunodeficiency disease, SIDD) 伴随其它疾病营养不良 肿瘤感染：HIV其它：手术、创伤、烧伤、脾切除 免疫抑制治疗共四十五页三. 免疫缺陷病的一般特征:感染：最常见的表现，死亡的主要原因。细胞免疫应答缺陷：易患真菌、病毒、原虫等感染体液免疫应答缺陷：易患化

3、脓性细菌(xjn)感染伴发恶性肿瘤、自身免疫病：防御、自稳、监视、调控异常。肿瘤发生率：T细胞免疫缺陷者正常人100-300倍自身免疫病发生率高于正常人多倍。多系统受累和症状的多变性：可累及全身各个系统。遗传倾向性：发病年龄：原发性免疫缺陷病：儿童居多，占一半以上。继发性免疫缺陷病： AIDS：成人居多，男女。共四十五页四.常见的原发性免疫(miny)缺陷性疾病共四十五页（一）严重(ynzhng)联合型免疫缺陷(Severe Combined Immunodeficiency，SCID)特点： 细胞和体液免疫联合缺陷；遗传方式：性联或常染色体隐性遗传；症状： 婴幼儿期无法控制的反复(fnf)感

4、染；治疗： 早期的骨髓移植。共四十五页网状细胞不发育 （Reticular Dysgenesis）： T、B、NK、Mo/M均缺乏，突变基因不清楚，患儿仅能存活数天。2. 淋巴细胞不发育 ： RAG1/RAG2(重组(zhn z)活化酶）。RAG缺陷导致TCR和 BCR基因不能成功重排和表达，引起SCID。共四十五页4. 腺苷脱氨酶（ADA）和嘌呤核苷 磷酸化酶（PNP)缺陷(quxin)引起的SCIDADA或PNP缺失导致dATP或dGTP在细胞内积蓄，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，引起SCID.FDA批准的人类历史上的首次基因治疗：在ADA缺失患者身

5、上(shn shng)进行。共四十五页GMPAMPIMP肌苷腺苷鸟苷ADA6-氧嘌呤(piolng)PNP鸟嘌呤PNP黄嘌呤尿酸腺苷 脱氧腺苷鸟苷脱氧鸟苷dAMPdADPdATPdGMPdGDPdGTP抑制(yzh)核苷酸还原酶T、B 细胞增殖障碍ADA与 PNP 基因突变造成免疫缺陷的途径共四十五页SCID 病因(bngyn)百分比遗传(ychun)特性障碍细胞突变基因人类SCID的分类网状细胞不分化1%AR所有血细胞Pu-1IF?淋巴细胞发育不良20ART, BRAG 1/210性联T, NKIL-2RCT细胞发育不良50ART, NKJAK-3ADA缺失20ART, B,NKADA基因共

6、四十五页5 %5 %50 %20 %20 %常染色体隐性 SCIDX-联SCIDADA 缺陷(quxin)PNP 缺陷(quxin)其他原因（TCR 及I L-2免疫缺陷MHC 表达缺陷缺陷产生）共四十五页(二) T 细胞免疫缺陷 (Deficiency of T Lymphocytes)以T细胞免疫缺陷为主，患者反复发生致命性病 毒、霉菌、分枝杆菌和寄生虫感染。1. 先天性胸腺发育不全 (Digeoge综合征)胚胎三、四咽囊发育障碍先天胸腺发育不良伴随甲状旁腺、主动脉弓、唇、耳发育不良细胞水平： T细胞不能成熟(chngsh)表现：Tcell缺乏，细胞免疫缺陷症状：易患病毒、真菌感染自身免疫

7、病，恶性肿瘤共四十五页2. TCR信号转导障碍(zhng i) CD3-链缺陷； CD3-链缺陷; ZAP-70。fynPLCCa+ZAP-70激酶链的信号整合转录因子被活化早期基因 IL-2基因 IL-2Ra基因CD4TCRLCK PI-3kCD45CD28CD3CD45使Lck去磷酸化而激活；Lck造成(zo chn)CD3的ITAM磷酸化；ITAM与fyn，ZAP-70结合，激活PLC，Ca 2+上调；CD28激活PI-3K，激活转录因子。T细胞活化过程中的信号转导共四十五页(三) B 细胞免疫缺陷 (Deficiency of B Lymphocytes)B细胞发育受阻或活化障碍引起抗

8、体减少甚至缺无，导致体液(ty)免疫应答缺陷，表现为反复的胞外寄生菌感染。共四十五页性联无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia, XLA), Bruton病染色体水平：X染色体长臂(q21.3-q22) Btk基因突变。转录水平：B细胞Ig重链重排正常，但Ig的轻链基因重排和表达有缺陷细胞水平：B细胞不能发育成熟表现：外周血或淋巴组织(zzh)中B细胞很少或无，淋巴结很小，无生发中心，无浆细胞，扁桃体缺如，血清中多种Ig水平很低或测不出，但T细胞数目和功能基本正常。症状：反复化脓性感染共四十五页性联无免疫(miny)球蛋白血症（XLA）Bruton 病 a1

9、a2 b g 白蛋白球蛋白（a） （b） (c)共四十五页 BBCRTCR外来(wili)抗原MHCIITh细胞因子(IL-4, 5 ets.)CD40LCD40B细胞(xbo)活化的双信号模型2. 性联高IgM血症（XLHM）病因：CD40L基因突变或表达障碍特点：B细胞不能活化，不能发生类别转换，血 清中IgG、IgA含量极低，IgM偏高。 IgM 多为自身抗体。表现：易发生胞外细菌感染。共四十五页3. 选择性IgA缺陷(selective IgA deficiency)选择性IgA缺陷是最常见的选择性Ig缺陷，IgA低，但IgG、IgM正常或略高，无症状或轻度的肺部感染，少数伴有自身免疫

10、病或超敏反应性疾病。4. 普通变异型免疫(miny)缺陷(不典型免疫缺陷)(Common variable immunodeficiency disease, CVID)是对目前尚无法归类得原发性免疫缺陷性疾病的统称。主要诊断依据是反复感染、血清免疫球蛋白偏低和体液免疫应答障碍。AGMBBB浆细胞 CVID共四十五页IgA 浆细胞XLAbtk基因突变淋巴干 细胞前B细胞sIgMT T T TTXHLMCD40L基因缺陷成熟细胞IgG/IgA/IgM/IgD/IgEB记忆细胞IgA 选择性IgA缺陷？AGMBBB浆细胞CVID原 发 性 B 细 胞 免 疫 缺 损共四十五页(四) 单核巨噬细胞和

11、中性粒细胞缺陷单核巨噬细胞和中性粒细胞发育异常、粘附趋化障碍或者杀伤无能。抗体(kngt)或者补体缺陷也可能影响单核巨噬细胞的功能。共四十五页慢性肉芽肿病（Chronic granuloma disease, CGD) 与辅酶（NADPH）氧化酶突变或缺失有关。性联隐性遗传：X染色体q21编码细胞色素b558基因突变。常染色体隐性遗传：辅酶（NADPH）氧化酶中47kD和67kD缺陷。表现：细胞呼吸暴发受阻缺乏杀灭吞入微生物的过氧化物(u yn hu w)微生物持续存在于吞噬细胞内又不能被清除, 刺激CD4+T细胞，形成肉芽肿。症状：对低毒力的过氧化氢酶阳性菌如葡萄球菌、大肠杆菌等易感共四十五

12、页Rac2Rac1p67p47p40gp91p22Rac1gp91p22Rac2p67p47p40非活化(huhu)的氧化酶活化(huhu)的氧化酶氧化酶的结构和组装b558共四十五页细胞(xbo)色素b558细菌(xjn)黄素蛋白吞噬体细菌吞噬体中性粒细胞NADPH H+NADPH H+e- +O2O2-H+H2O2正常吞噬细胞消化无能吞噬细胞慢性肉芽肿病（CGD）共四十五页Th 1细胞(xbo)多核巨大(jd)细胞巨噬细胞内皮样细胞细菌纤维母细胞慢 性 肉 芽 肿共四十五页2. 先天无粒细胞血症（congenital neutropenia)病因(bngyn)：G-CSF基因突变或表达障碍

13、表现：外周血中性粒细胞低于200个/毫升，出 生一 个月后出现各种细菌的反复感染。共四十五页3.白细胞黏附障碍（Leukocyte adherence deficiency, LAD)病因：常染色体隐性遗传(ychun)，CD18（整合素2链） 基因突变，导致LFA-1、CR3和CR4缺陷。表现：白细胞黏附障碍，患者有反复的化脓性细菌 感染。命名分子结构膜表面配体LFA-1L2 (CD11/CD18)ICAMsCR3M2 (CD11/CD18)ICAM-1, iC6bCR4X2 (CD11/CD18)iC6b2 (CD18)家族(jiz)共四十五页共四十五页(五) 补体(bt)缺陷补体调节成分

14、C1q-INHDAF（CD55）遗传性粘膜下水肿（补体持续活化与消耗）阵发性血尿（溶血）补体固有成分C1、C2、C4C3MACs（C5-8）免疫复和物病，C2缺陷与SLE相关反复化脓性细菌感染脑膜炎球菌感染补体成分临床表现共四十五页共四十五页共四十五页共四十五页五. 获得性免疫缺陷(quxin)综合症（Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）共四十五页(一) 流行情况(qngkung)世界范围1981年5月第一例，年底共152人1983年13500人1997年3060万人估计2000年3000万1亿人至1999年底死亡人数1600万人我国1985年第一

15、例1999年15088人估计实际40万2000年50万2010年将达1000万共四十五页1.4 million12,000270,000500,000210,000890,00022.5millionHow many people are living with HIV infection in various regions of the world? 共四十五页共四十五页 (二) 病原HIV起源(qyun)尚无满意的解释，可能为非洲猴SIV的病毒 主要靶子免疫细胞HIV-1 病 毒 结 构 示 意 图 逆转录酶外膜RNAgp120gp41p17 p24核外膜共四十五页(三) HIV发病(f

16、 bng)机制CD4分子：HIVgp120与CD4分子的V1区高亲和力地结合，同时与CCR5、CXCR4之间的相互作用。CD4+细胞是HIV攻击的主要靶细胞。非CD4分子：进入机制不明。神经细胞(CD4-细胞) 表面存在180kD受体，与gp120结合。Fc和补体受体：经Fc受体和补体受体使HIV植入细胞内。共四十五页共四十五页HIV budding from human lymph tissue (TEM x133,335) 共四十五页(四) 传播方式80-90%病例为性接触和静脉注射毒品者目前无通过偶然的接触传播的证据 性接触：同性恋、双性恋、异性恋 精液、组织液中含病原，传播HIV。 血

17、液传播： 输血:. HIV感染后1周-3个月才能测出相应抗体。 . 接触HIV，但测不出Ab的新感染者， 其血液有可能传播HIV感染。 血制品：血清白蛋白、免疫球蛋白等被HIV污染 。 注射:. 静脉注射吸毒者，交叉使用(shyng)注射器。 . 医务人员被污染有HIV的针头扎破皮肤。 3. 母婴传播：经胎盘、母乳。共四十五页(五）感染过程1. 急性HIV综合症：不适、疲劳、发热、皮疹、关节病、淋巴结病、头痛(tutng)、脑膜脑炎。3-6周50%-70%病人有急性单核细胞增多样综合征，高滴度病毒血症。1周-3个月有体液、细胞免疫应答，但HIV仍在淋巴结中持续表达。2. 潜伏期：无症状，平均10年，但有病毒的复制。其它病毒感染、细胞因子作用诱导HIV的表达。共四十五页3. 临床疾病(jbng)期：免疫缺陷（机会性感染：卡氏肺囊虫性肺炎、口腔念珠菌感染、多皮区带状疱疹；肿瘤：卡波氏 肉瘤）、神经系统症状及全身淋巴结肿大、体重下降、发热、腹泻、脂溢性皮炎、视网膜棉絮状渗出点。共四十五页治疗效果不好(b ho)无特异预防办法切断传播途径(六) AIDS的防治(fngzh)共四十五页内容摘要第八章 免疫缺陷性疾病。非特异免疫缺陷（吞噬细胞、补体系统缺陷）。感染：最常