医学专题血管紧张素

1、抗高血压药物的主要类型（按其作用机理分类）药物类型作用机制代表药物交感神经药物作用于中枢神经系统的药物盐酸可乐定 胍法辛 莫索尼定 作用于神经末梢的药物利舍平 胍乙啶-肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔 美托洛尔、/肾上腺素受体拮抗剂哌唑嗪神经节阻断药美卡拉明 潘必定血管扩张药物钾通道调节剂肼屈嗪 双肼屈嗪 米诺地尔NO供体药物硝普钠 硝酸甘油作用于RAS系统药物血管紧张素转化酶抑制剂ACEI卡托普利 依那普利 雷米普利血管紧张素受体拮抗剂ARB氯沙坦 坎地沙坦酯 缬沙坦钙通道阻滞剂CCB硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓利尿药降低血容量氢氯噻嗪 氨苯蝶啶 螺内酯其他类中枢2受体激动剂、作用于毛细小动脉的药

2、物、影响肾上腺素能神经递质的药物RAS系统肾素血管紧张素醛固酮系统 RAS or RAAS（Renin-angiotensin-aldosterone system）一种复杂、高效调节血流量，电解质平衡以及动脉血压所必需的高效系统。Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser血管紧张素原 AngiotensinogenAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I Angiotensin IAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe血管紧张素II Angiotens

3、in II血管收缩 血压升高醛固酮 Aldosterone 血容量增加 肾素 Renin血管紧张素转化酶 ACEAngiotensin II受体ACEIARB酰胺的羰基则可和受体形成氢键羧基离子对结合酶起重要作用吡咯环与S2结合2-甲基丙酰基与S1结合。巯基与Zn2+结合卡托普利 与 ACE 的相互作用血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI卡托普利 Captopril（开博通，巯甲丙脯酸）第一个口服有效的ACE抑制剂1981年在美国上市。卡托普利 Captopril1、结构特点 脯氨酸 的衍生物1-N原子取代基 甲基和巯基取代的丙酰基分子中有两个手性碳原子，为SS构型，呈左旋性化学名： 1-（2S）

4、-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基-L-脯氨酸又名：开博通，巯甲丙脯酸具酸性 羧酸 pKa 3.7巯基 弱酸性 pKa 9.8 卡托普利 Captopril2、药理作用 药理作用 口服有效的ACE抑制剂 舒张外周血管 降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。-SH引起的不良反应： 用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高； 味觉丧失、蛋白尿的副作用。应用卡托普利 Captopril3、理化性质 性状与溶解性 白色或类白色结晶粉末，略有大蒜气味 25可溶于水、甲醇、乙醇、三氯甲烷 结晶性固体稳定性好 甲醇溶液稳定 水溶液易发生氧化反应二硫化物 稳

5、定性：不稳定，见光或在水溶液中， 易氧化生成二硫化物鉴别：与亚硝酸作用，生成亚硝酰硫醇酯， 呈红色卡托普利 Captopril4、体内代谢【吸收】口服起效迅速， 70%肠道吸收， tmax = 1 h【分布】【代谢】 t 1/2 = 4-8 h【排泄】 约50以原型药经肾排出 或以其二硫化物的半胱氨酸结合物从尿中排泄 小部分在肝进行甲基化； 大部分在血中氧化为二硫化物。二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。卡托普利 Captopril5、构效关系moexip

6、ril95 美delapril89 日spirapril95 荷兰quinapril89 美imidapril94 日ramipril89 德trandolapril93 法alacepril88 日fosinopril91 美perindopril88 法benazepril90 瑞士lisinopril87 美cilazapril90 瑞士enalapril84 美药物时间药物时间相继上市了多个ACEI （表4-6）卡托普利 构效关系含巯基、羧基、磷酸基等锌结合基团，以巯基活性最高，但有副作用，酯化后可降低。L-脯氨酸换成D构型，活性大大降低。用苯丙氨酸或碱性氨基酸置换，可保留活性。脯氨酸

7、的羧基酯化后脂溶性增加，利于吸收，作用时间延长；羧基被酯基、酮基、酰胺基、-PO3H2等取代，活性有所减弱。五元环引入双键后成平面环，仍保持活性；环上3位引入亲脂性基团可增加活性，延长作用时间。-CH2CH(CH3)-骨架可由-CH=CH-代替，活性有所降低。含羧基的 ACEI依那普利 enalapril1984年在美国上市 用-羧基苯丙胺代替巯基 引入第二个羧基后，改善吸收， 可进入中枢，再制成单乙酯成为前药， 为长效抗高血压药 药用马来酸盐雷米普利Ramipril 1989年在德国上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 半衰期长110h 螺普利 spirapril含羧基的 ACEI赖诺普利

8、Lisinopril 依那普利的赖氨酸衍生物， 降压作用缓慢而长效 1995年在荷兰上市 最大降压作用出现在口服后4-8h 作用维持24h 含磷酸基的 ACEI福辛普利 fosinopril 含磷酰结构 以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合 在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄 如肝功能不佳，在肾代谢； 如肾功能损伤，则在肝代谢； 无蓄积毒性。 0.5h起效，酯键在体内易水解， 水解后产物仍具药理活性 血管紧张素受体拮抗剂Angiotensin Receptor AntagonistsARB 的研发历程：NHH3CClOHNNNNN其钾盐于1995年在美国上市，第一个非肽类结构AngII受体拮抗剂

9、可以口服，高活性，选择性强。对氯沙坦进行结构修饰，相继上市“沙坦类”药物：联苯基类似物：缬沙坦 valsartan厄贝沙坦 irbesartan坎地沙坦 candesartan奥美沙坦 olmesartan非联苯四唑类似物：替米沙坦 telmisartan依普沙坦 eprosartan氯沙坦 Losartan1、结构特点 联苯四唑类化合物 1-苄基咪唑 衍生物 的结构修饰物12541254化学名: 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-5-基）1，1-联苯-4-基甲基-1H-咪唑-5-甲醇药用钾盐咪唑环（取代基）联苯四氮唑环氯沙坦 Losartan2、药理作用 药理作用： 强力和持久性地降低

10、血压， 收缩压和舒张压均下降。 应用：高血压和CHF，孕期妇女禁用 副作用轻微NHH3CClOHNNNNN（阻断循环和局部组织中A 所致的动脉血管收缩、 交感神经兴奋和压力感受敏感性增加等效应）对各种组织中的AT1受体有较高的亲和力和选择性，直接阻断A分子与相应受体的结合，阻断所有已知AII效应。对肾上腺受体、阿片受体、M胆碱受体、多巴胺受体、5-HT受体等无作用氯沙坦 Losartan3、理化性质 性状与溶解性： 稳定性好NHH3CClOHNNNNN氯沙坦 Losartan4、体内代谢【吸收】口服吸收良好，不受食物影响，蛋白结合率99% 【分布】不透过血脑屏障【代谢】 作用持续24h 14%

11、剂量被同工酶氧化为 EXP-3174 【排泄】 经肾排泄氯沙坦 LosartanEXP-3174代谢物也有活性，为氯沙坦的10-14倍CYP2C9CYP3A4氯沙坦 Losartan5、构效关系 药效基本结构： 5位可变范围大，以可形成氢键的小基团为好对位取代有利活性可被其他杂环取代，但咪唑环活性最佳 2位可引入26个碳的直链烷基、烯基和芳基，以正丙基和正丁基活性最好氯沙坦 Losartan5、构效关系 邻位酸性取代基有利，四氮唑增强活性；若为三氮唑则需在苯环上引入吸电子基团3位取代基降低活性两个苯环应直接相连其他酸性基团ARB类药物缬沙坦 Valsartan结构特点： 不含咪唑环 酰胺基与氯

12、沙坦咪唑环上的N电子等排体 酰胺基与受体形成氢键ARB类药物厄贝沙坦 Irbesartan 氯沙坦 Losartan特点： 螺环化合物； 与受体结合的亲和力为氯沙坦的10倍， 羧基的氢键或离子偶极结合能模拟氯沙坦的羟基与受体的相互作用 螺环能提高与受体的疏水结合能力替米沙坦 Telmisartan特点： 结构中含有苯并咪唑环 提高与受体的疏水结合能力 药效加强坎地沙坦酯-前药教材p172ARB类药物坎地沙坦 Candesartan替米沙坦 TelmisartanARB类药物依普沙坦 Eprosartan S8308对S-8308结构修饰，提高模拟A的C-端， 以-噻吩丙烯酸模拟Phe8中的苯丙氨酸， 在苯环的对位增加一个