药理学课件：抗心力衰竭药

1、抗心力衰竭药 Drugs for the treatment of heart failure高排量心衰甲亢贫血A-V瘘脚气病代谢需求有效血循相对外周阻力CO高于正常（代偿）容量负荷心肌受损CO但任可高于正常心脏泵血功能损害的适应和代偿（一）动用泵功能储备异长调节，增加前负荷等长调节，增加收缩力增加心率（二）心室重塑心肌肥大心肌细胞表型改变非心肌细胞增生和细胞外基质改建（三）神经-内分泌系统激活SNS活性增强CA浓度增高RAS激活其他（四）外周组织对低灌注的适应药物分类1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制药2、利尿药3、-受体阻断药4、正性肌力药5、钙增敏药和钙通道阻滞药6、扩血管药RAAS

2、抑制药1、降低外周血管阻力，降低后负荷2、减少醛固酮生成3、抑制心肌和血管重构4、对血流动力学的影响5、降低交感神经活性SOLVD(Studies of Left Ventricular Dysfunction)Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II) 醛固酮拮抗药机制病理生理作用增加钠水潴留水肿，心室内充盈压升高K,Mg丢失心律失常、猝死减少心肌摄取NA心律失常、心肌重塑降低压力感受器敏感性副交感活性降低、猝死刺激蛋白合成，细胞增殖心血管重构Na通道表达改变增加心肌细胞的兴奋性和收缩性醛固酮

3、在CHF中的作用依普利酮选择性醛固酮拮抗药，避免了螺内酯与性激素相关的副作用。0临床有益临床恶化123456789101112 月 -受体阻断药机制1.上调受体数目，恢复心肌对儿茶酚胺的敏感性（卡维地洛并不上调受体）2.抑制交感神经过度兴奋3.抑制RAAS活性4.抑制心传导组织的节律，防止心力衰竭时的心律失常发生，减少心脏猝死的死亡率5.抗氧化作用6.纠正由于交感支配不均一造成的心室壁局部异常活动，恢复心肌舒缩协调性、改善心肌的弛缓性、充盈性和顺应性在CHF中的应用 大规模随机临床研究证实能降低心力衰竭患者死亡率的-阻断剂有证据的药物比索洛尔，卡维地洛和琥珀酸美托洛尔，分别降低死亡率，疗效相似

4、。而其他-阻断剂并不具有类效应。卡维地洛 carvedilol三种代谢产物均有阻滞作用，其中两种羟咔唑代谢物还具有极强的抗氧化能力类药，无ISA，具有膜稳定性和抗氧化性小剂量开始，逐渐增加，评估有无心衰加重或血管扩张的症状后，应增加到患者能耐受的最高限度利尿药促进水钠排泄，减少血容量，降低心脏前后负荷，消除或缓减静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。利尿药的正确使用是其他药物治疗心衰的关键。如何评价心衰本身对利尿药使用的影响？利尿药利尿药是唯一可以充分控制心衰体液潴留并治疗心衰的药物。利尿药比其他治疗心衰的药物更能迅速控制症状。静脉给药后数分钟、口服后数小时或几天即可减轻肺水肿和外周水肿。所有

5、有体液潴留或曾有体液潴留的患者均应适用。 粗肌丝 肌凝蛋白Ca2+与TN-C结合时，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白构型改变而开放肌动蛋白和肌凝蛋白的活性部位而发生收缩Ca2+在肌质网钙ATP酶作用下返回肌质网时肌肉舒张钙增敏药（calcium sensitizers）细肌丝： 肌动蛋白（收缩蛋白） 肌钙蛋白(调节蛋白)： TN-C:与钙离子结合，调收缩过程 TN-I:抑制肌动肌凝蛋白 TN-T:链接作用 左西孟旦与Tnc结合，增加Tnc与Ca2+复合物的构象稳定性；促进横桥与细肌丝的结合，增强心肌收缩力。钙增敏药（calcium sensitizers）钙通道阻滞药当心衰合并高血压或心绞痛时

6、，可应用对舒张型心衰疗效较收缩功能障碍的好血管扩张药辅助用药，主要用于对于正性肌力药和利尿药治疗无效的难治病例强心苷 cardiac glycosides Digitalis Investigation Group Trial DIG试验 1997年6810例 平均LVEF=28%ACEI+Diuretics 作为基础地高辛组 0.25mg/d(70%) /Max 0.5mg/d VS 安慰剂组 总死亡率-中性因心衰住院的危险性-降低21%，p0.001，并可改善运动耐量和左室功能 Positive inotropic action: 心肌收缩敏捷而有力特点：加快心肌收缩速度,使收缩敏捷 衰竭

7、心肌耗氧量 心输出量1.对心脏的作用【Effect and Mechanisms】强心苷Na+, K+ ATPase Na+, K+ 交换Cell内Na+短暂治疗量中毒量影响Na+ - Ca2+ 交换机制 Na+ 外流，Ca2+内流 Na+ 内流，Ca2+外流C内 Ca2+ i 正性肌力C内Na+ 超负荷 失K+ Ca2+超负荷 迟后去极异位节律点 自律性 心律失常CICRCICR: Calcium induced calcium release Negative chronotropic action：特点： 只减慢CHF心脏窦性频率 机制：输出量-迷走N-心率 心肌对迷走神经敏感性意义：负

8、性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。 对心肌电生理特性的影响窦房结自律性房室传导心房ERP浦肯野纤维自律性，ERP 机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）自律性；除极速率ERP（地高辛中毒时室性心动过速或室颤的机制）与增加迷走神经活性有关电生理特性窦房结心房房室结普肯耶纤维自律性传导性有效不应期强心苷对心肌电生理特性的影响2.对神经系统及神经内分泌的作用 神经系统作用治疗量：直接/反射性抑制交感神经活性中毒量：兴奋交感中枢、催吐化学感受区神经内分泌作用Digoxin 可抑制RAS；强心苷促进ANP分泌，恢复ANP受体敏感性而

9、对抗RAS，产生利尿作用【临床应用】一、治疗CHF：各型1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于高血压,瓣膜病，先心：疗效良好 3.继发于甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：疗效较差4.继发于肺源性心脏病,心肌炎风湿活动期，效差5.伴有机械性阻塞:(缩窄性心包炎,高度二尖瓣狭窄，心包积液） 几乎无效。1.心房纤颤：350-600次/分（f波） 强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率 2.心房扑动：240-430次/分（F波） 强心苷心房ERP扑动变颤动心室率； 3.阵发性室上性心动过速：（现已少用)二、心律失常房扑房颤fff【不良反应与注意事项】胃肠道反应：注意与CHF未控制症状相区别CN

10、S以及视觉障碍（停药指征）心脏反应：各种心律失常，危险！快速型心律失常：室早、二联律 (33%) 过缓性心律失常：窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药； 3.注意药物相互作用： 奎尼丁：90%患者血药浓度提高一倍合用时减少地高辛用量 30-50%。 排钾利尿药：低血钾 加重毒性，注意补钾； 钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%； 肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。【中毒预防措施】【中毒救治】 停药！ 补钾： 快速型心律失常。与强心苷竞争Na+-K+-ATP酶，减少强心苷与酶结合； 苯妥英钠： 强心苷引起的室性心动过速。使与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来，恢复酶