药理学教学课件：第三章 药物效应动力学

1、第 三章 药物效应动力学Pharmacodynamics教学目标掌握：基本概念和量-效关系曲线熟悉：药物作用的两重性了解：受体类型及细胞信号转导途径3 第 一 节 药物的基本作用 Basic Effects of Drugs 第三章 4 一、药物作用和药理效应 (Drug action & Pharmacological effect)药物作用: 对机体的初始作用 药理效应：机体反应的表现 兴奋 (Excitation)：功能增强 抑制 (Inhibition)：功能降低血管收缩 心率加快 血压升高 NE-R药物作用药理效应(动因）(结果）6 阿托品 M Glands Eye Smooth m

2、uscle Heart Blood vessel CNS特异性和选择性 (Specificity and Selectivity) 7 药物作用 副反应 毒性反应 后遗效应 停药反应 变态反应 特异质反应对因治疗 对症治疗 补充(替代)治疗治疗作用 不良反应 对机体不利、不符用药目的二、药物作用的二重性 不良反应 药物不良反应（adverse reaction）： 凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应。药源性疾病（drug induced disease）： 药物引起的少数较严重的较难恢复的不良反应。1. 副反应（side reaction）在治疗剂量下发生的与治疗目的无关的作用特点：

3、选择性低，固有作用，可预料 难以避免，随用药目的而改变10 口干唾液分泌 扩瞳抑制瞳孔括约肌心率 解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine) 2.毒性反应（toxic reaction） 用量大，可预知，应避免急性毒性 CVS、CNS、R 慢性毒性 肝、肾、骨髓、内分泌 三致：致癌、致畸、致突变3.后遗效应（residual effect） 血药浓度在MEC以下，残存药理效应4.停药反应（withdrawal reaction） 突然停药，原有疾病(症状）加剧 5. 变态反应（allergic reaction） 特点： 致敏物：药物 、代谢产物、杂质 过敏反

4、应 高敏体质与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效药物不同，反应相同6. 特异质反应(idiosyncrasy reaction)葡糖-6-磷酸脱氢酶 磺胺 溶血 特点： 与剂量有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效15 药物即毒物，利弊并存必须权衡，正确应用 练习题 阿托品治疗胆绞痛，病人伴有口干、心悸等反应，称为（） A.兴奋作用 B.后遗效应 C.副作用 D.毒性反应 E.继发反应C1.应用巴比妥类催眠药后，导致次晨乏力、困倦现象（ ）2.先天性血浆胆碱酯酶缺乏可导致（ ）3.过敏体质的患者注射青霉素可能引起（ ），故用药前必须进行严格的皮试。 A 后遗效应 B 变态反应 C

5、特异质反应 D 副作用 ACB18 第 二 节 药物剂量与效应关系 Dose-effect Relationship第三章 量-效关系（dose-effect relationship） 药理效应与剂量在一定范围内成比例 以药理效应为纵坐标、药物剂量或浓度为横坐标作图则得量-效曲线 （Dose response curve） 效应的强弱呈连续增减的变化，研究对象为单一个体 药理效应表现为反应性质的变化，研究对象为一个群体量反应（graded response）：质反应（quantal response）：特定位点：1.最小有效量（阈剂量或最低有效浓度、阈浓度） 2.最大效应（Emax），效能（

6、efficacy） 3.半最大效应浓度（EC50）4.效价强度（potency，效价）量反应的量效曲线2001501005000.10.31310301003001000每日尿排钠量（mmol）环戊噻嗪 呋噻米 氢氯噻嗪氯噻嗪各种利尿药的效价强度及效能比较剂量（mg）反应率（）204060801005070100200药物浓度质反应的量效曲线半数致死量（median lethal dose，LD50）引起50%实验动物死亡的剂量半数有效量（50 effective dose，ED50）引起50%实验动物出现阳性反应的药物剂量治疗指数（therapeutic index, TI）半数致死量与半数

7、有效量的比值， 即LD50ED50评价药物安全性的重要指标越大越安全效应 死亡 安全范围：LD1 / ED99LD5ED95可靠安全系数：2354876有效（治疗）毒性99501反应ED50LD50100200400mg/kg（对数尺度）概率单位ABBA 药物A和药物B的效应和毒性的量效曲线二药ED50、LD50相等，但毒性B药大于A药28 第 三 节 药物作用机制 Mechanisms of Drug Action第三章 29 改变理化条件 补充或干扰细胞物质代谢 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 改变酶的活性 影响细胞膜离子通透 影响核酸代谢 影响免疫功能 作用于受体药物通过下列方式发

8、挥作用（因药物而异）End of 1st session 30 药物与受体 Interaction of Drug and Receptor 第三章 二、受体的概念和特性 1.受体(receptor)： 内源性配体信号放大系统 生物效应受体 药物功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 敏感性 特异性 饱和性 可逆性 多样性32 三、受体与药物的相互作用 占领学说 D+R DR E 根据受体占领学说，药物和受体的相互作用遵从质量作用定律，用公式表达：DR+DRE(1)KDDDRR达到平衡时，解离常数KD为：=(2)K1K2=受体与药物反应动力学(一)受体药物反应动力学基本公式设受体总数为R

9、T，则RT=R+DR，代入上式KD + DKDKD + D DRDDRRTD(RT -DR)整理得：=(3)DR=(4)DR=E, 则RT=EmaxRTDEEmax=(5) KD反映 L与R的亲和力，令pD2=-logKD pD2值：产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数（EC50的负对数）。 pD2值的大小与亲和力的高低呈正变关系。EEmaxDRRTKD + DD=当D=0 时，E=0；当DKD时， 趋近于100%，E=Emax当 =50%时，即EC50时，KD=D。DRRTDRRT内在活性 0 1 EEmaxDRRT=药物产生药理效应的能力亲和力 药物与受体结合的能力 KD、pD2

10、内在活性 药物产生药理效应的能力药理效应产生条件1 0abcpD2-logC三药与受体的亲和力（pD2）相等，但内在活性（Emax）不等50100E（%）A前提：亲和力相等结论：同等浓度下，内在活性大的药物产生的药理效应强50pD2x-logCpD2ypD2z100E（%）XYZ三药与受体的亲和力（pD2）不等，但内在活性（Emax）相等前提：内在活性相等结论：产生同等药理效应，亲和力小的药物需要的浓度大42 激动药 拮抗药 四、作用于受体的药物分类 与受体亲和力内在活性作用结果激动受体产生作用拮抗激动药效应 0 1 = 0 强 强激动药 部分激动药（1 ） 拮抗药（=0 ）完全激动药（=1

11、）竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 1. 与受体结合可逆 2. 使激动药的量效曲线平行右移， 但最大效能不变。 3. 作用强度用拮抗参数（pA2）表示竞争性拮抗药 特点45 Agonist alone Agonist + antagonistIncreased agonist + antagonist竞争性拮抗药拮抗药 激动药对数浓度效应激动药的量效曲线10203040500激动药竞争性拮抗药+激动药 1. 与受体结合不可逆。 2. 使激动药的量效曲线右移， 最大效能降低。非竞争性拮抗药 特点Agonist alone Agonist + antagonistIncreased agonist + antagonist非竞争性拮抗药拮抗药 激动药激动药 对数浓度 最大效应（%） 竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药 50 储备受体 (Spare receptors ) 通常全部受体被占领才产生Emax 高活性药物激活部分受体即产生Emax 剩余的未被激活受体称储备受体 51 Spare receptors (receptor reserve)MAXMagnitude of response IS NOT proportional to receptor occupancy七、受体的调节受体脱敏（receptor desensitivity）： 长期使用激动