第十三章抗阿尔茨海默病和抗帕金森药

1、第十三章抗阿尔茨海默病和抗帕金森药CNS退行性疾病：是一组慢性进行性中枢神经组织退行性变性而 产生的疾病的总称。帕金森病（Parkinsons disease, PD）阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）亨廷顿病（Huntington disease, HD）肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）病因及病变部位各不相同。发病机制不同。病理改变：脑或（和）脊髓发生神经元 退行性病变、脱失第一节 抗帕金森病药帕金森病（Parkinsons disease,PD）， 震颤麻痹 是一种以锥体外系功能障碍为主要表现的慢性进行性CN

2、S退行性疾病。典型症状：静止震颤、肌肉强直、运动迟缓、共济失调，严重者伴记忆障碍和痴呆。PD发病机制- 多巴胺学说 PD病是因纹状体内DA减少或缺乏所致。其原发病因是黑质内DA能神经元退行性病变。DA基底神经节黑质尾核壳核DAACh脊髓前角运动神经AChDA兴奋抑制AChDADAACh 基底节黑质多巴胺神经元变性，造成黑质-纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，产生帕金森病的肌张力增高症状。 DA学说DA学说的某些证据尸检PD者纹状体DA含量低耗竭递质DA、神经毒素MPTP选择性破坏黑质DA神经元可致PDDA或受体、胆碱受体阻断药可缓解PD的某些症状PD病因-黑质内DA能

3、神经元变性原因氧化自由基损伤线粒体功能障碍兴奋性氨基酸的神经毒性作用（美金刚抗PD效应）微量元素的代谢紊乱MAO二羟苯乙酸DA能神经元变性: 氧化应激-自由基学说生理状态多途径的，产生大量的H2O2和O2，在黑质部位Fe2+催化下，生成毒性更大的OH。 黑质 complex I 活性下降，谷胱甘肽等抗氧化物消失，无法清除自由基。 黑质线粒体呼吸链complex I 活性下降，抗氧化物谷胱甘肽等消失，无法清除自由基。 多途径产生大量的H2O2 和O2，在黑质Fe2+催化下生成OH。氧化应激状态自由基通过氧化神经膜类脂，破坏DA神经元膜功能或直接破坏细胞DNA，最终导致神经元变性。抗氧化酶H2O

4、+O21 药物治疗思路 1. 提高多巴胺能神经功能或降低过高胆碱能神经功能，恢复多巴胺能和胆碱能神经系统功能的平衡状态。 2. 从治疗症候群方向转向预防DA神经元损伤变性。早期治疗方案的修订。拟多巴胺药左旋多巴及其增效药多巴胺受体激动剂单胺氧化酶抑制剂（还有抗自由基抗氧化效应）促DA释放药中枢抗胆碱药抗帕金森病药（一）多巴胺的前体药左旋多巴（LDOPA，levodopa）左旋多巴体内过程吸收：口服，经小肠芳香族氨基酸的共同转运载体 迅速吸收。影响因素。分布：约95% 在外周组织被ADCC脱羧为DA； 1-3% L-dopa进入CNS，转变为DA。 同时服用外周脱羧酶抑制剂，增效、减毒 幻灯片

5、13生物转化：突触前摄取；MAO及COMT代谢 幻灯片 14 排泄：肾排泄口服左旋多巴的代谢及苄丝肼的作用1. 抗PD效应及其治疗PD 补充纹状体DA不足，治疗各种类型PD，但对抗精神病药引起的帕金森综合征无效。对轻症及年轻患者效好，重症、年老者较差对肌僵直和运动困难效好，改善肌肉震颤起效慢，服药后23周起效，16月才获最大疗效治疗头2年疗效好，80病人症状明显改善。35年后效差，疗效出现波动，最后发展出现药效消失现象（wearing-off）。药理作用和临床应用2. 治疗肝昏迷 伪递质学说：蛋白质代谢产物苯乙胺和酪胺浓度升高，被去甲肾上腺素能神经元摄取并被-羟化酶代谢 ，取代正常的递质NE，

6、导致神经功能障碍而昏迷。L-dopa在脑内转变为NE，不改善肝功能，但可使患者意识从昏迷转清醒。不良反应1. 早期反应胃肠道反应：表现：80%出现厌食、恶心、呕吐，数周后耐受。 机制：DA刺激胃肠和兴奋CTZ D2-R。措施：外周AADC抑制药、D2-R阻断药吗丁林。心血管反应：直立性低血压（30%）、心律不齐2. 长期反应运动过多症：手足、躯体、舌的不自主异常运动，用药2年以上者发生率达90，DA-R过度兴奋所致。症状波动：症状快速波动，严重者出现“开-关现象”。使DA水平稳定于治疗窗内可减少发作。精神症状：10%15出现精神错乱，只能用氯氮平治疗。 药物的相互作用 VitB6：AADC的辅

7、酶 抗精神病药：抑制D2R 抗抑郁药：阻断 1受体，引起直立性低血压禁忌证（二）左旋多巴的增效剂氨基酸脱羧酶（AADC）抑制剂： 卡比多巴；苄丝肼MAOB抑制剂：司来吉兰；雷沙吉兰COMT抑制药： 硝替卡朋；托卡朋；安托（恩他）卡朋外周 脑卡比多巴苄丝肼托卡朋安托卡朋硝替卡朋二羟乙酸司来吉兰托卡朋左旋多巴在外周和脑内代谢1. 氨基酸脱羧酶（AADC）抑制药卡 比 多 巴（carbidopa），苄丝肼（benserazide）L-芳香氨基酸脱羧酶抑制药，不易透过BBB提高L-dopa疗效，降低不良反应 复方多巴是治疗PD首选药心宁美：L-dopa:卡比多巴=10:1 或4：1美多巴：L-dopa

8、:苄丝肼= 4:1仅能抑制外周多巴脱羧酶的活性MAOB抑制药司来吉兰低剂量选择性抑制中枢MAOB，降低脑内DA的代谢。低剂量对肠道MAOA无作用，不会产生MAO非选择性抑制所引起的高血压危象。与LDOPA合用，可减量增效，减少外周副作用，并消除“ 开关反应”。具有神经保护作用，抑制黑质-纹状体的超氧离子和羟自由基形成，延迟神经元的变性和PD的发展。雷沙吉兰：2005年COMT抑制药硝替卡朋抑制外周的COMT，提高LDOPA的生物利用度托卡朋和安托卡朋新型的COMT抑制药，能延长LDOPA的T1/2，稳定血药浓度，有效延长症状波动“开”的时间，适用于伴症状波动者。托卡朋能同时抑制外周和中枢的CO

9、MT。多巴胺受体家族D1样受体 D2样受体黑质纹状体系统 D1样（D1，D5 ）；D2样（D2，D3 ）中脑边缘系统：D2样（D2、D3、D4 ）中脑皮质系统：D2样（D2、D3、D4 ） 结节漏斗系统：D2样（D2 亚型）脑内DA能神经通路（三）多巴胺受体激动药研发趋势临床应用以及评价溴隐亭 ( bromocriptine ) D2样R强激动药，对D1样R具有部分拮抗作用 小剂量选择性激动垂体D2受体，抑制催乳素和 生长激素分泌，用于闭经泌乳综合征和肢端肥大症；增大剂量才激动黑质纹状体通路的D2-R 用于不能耐受 L-DOPA的PD患者与L-DOPA合用治疗PD效好，能减少症状波动不良反应

10、似左旋多巴培高利特(pergolide)特点：对D2R激动剂。作用时间长，适用于长期应用LDOPA出现疗效减退的病人，可延长“ 开”多巴时间。不良反应与溴隐亭相似。罗匹尼罗(ropinirole)(罗平尼咯）普拉克索(pramipexole)新型DA受体激动药，罗匹尼罗能选择性激动D2-R，普拉克索能选择性激动D3-R。患者对本类药物耐受性好，一周以内可加量达治疗浓度作用时间相对较长，比左旋多巴更不易引起“ 开关反应”可作为PD早期的治疗药物，而不仅是左旋多巴的辅助药但会触发某些患者突然昏睡（四）促多巴胺释放药金刚烷胺（amantadine）特点： 起效快、作用时间短，与LDOPA有协同作用

11、可能通过多种方式加强DA的功能 疗效不及左旋多巴，但优于中枢抗胆碱药 拮抗兴奋性氨基酸受体有关 不良反应 下肢皮肤网状青斑，偶致畸胎 （五） 中枢性抗胆碱药适用范围 轻症、早期患者 不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者 治疗抗精神病药引起的帕金森综合征苯海索（安坦）特点 ： 抗胆碱受体而减弱黑质纹状体通路中Ach的作用 抗震颤疗效好，也能改善运动障碍和肌肉强直 对抗精神病药引起的帕金森综合症有效 禁用于青光眼苯海索与左旋多巴比较第二节 治疗阿尔茨海默病药阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD） 是一种与年龄高度相关的、以进行性认知障碍和记忆力损害为主的CNS退行性疾病.表现

12、为：记忆力、判断力、抽象思维等一般智力的丧失解剖基础：大脑皮层、海马组织结构的萎缩病理特征：细胞外淀粉样蛋白沉积（SP）、神经元内纤维缠结（NFT）功能基础：胆碱能神经兴奋传导障碍、中枢ACh神经元数目减少现有抗AD药物治疗基础： 认知和记忆障碍的主要解剖基础为海马组织结构萎缩，功能基础主要为胆碱能神经兴奋传导障碍、中枢Ach神经元数目减少等。目前研发新药的靶标：-淀粉样蛋白（A）；过度磷酸化tau蛋白。 胆碱酯酶抑制药谷氨酸受体拮抗剂 M胆碱受体激动药其他：研发中。治疗AD药物胆碱能治疗一、乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制剂他克林(tacrine) 第一代可逆性中枢AChE抑制药，对组织和血浆的

13、AChE均可抑制。多机制 激动M-R和N-R； 促进ACh的释放；增加NMDA、5-HT等递质的浓度； 促进脑组织对葡萄糖的利用，改善由药物、缺氧、老化等引起的实验动物学习记忆能力的降低。体内过程：口服或注射给药，个体差异大，食物可影响吸收脂溶性高，极易透过BBB肝代谢失活 临床应用： 通常与卵磷脂合用，可延缓病程612月，提高认知和自理能力不良反应肝毒性是中止治疗的原因多奈哌齐（donepezil） 第二代可逆性中枢AChE抑制药，对神经元中AChE有更高的选择性口服吸收良好，生物利用度100，t 1/2约70h。改善轻、中度AD患者的认知能力和临床综合能力与他克林比，外周不良反应少，患者耐

14、受性较好加兰他敏(galantamine) 石蒜科植物中提取，第二代AChE抑制药，对神经元中AChE有高度选择性治疗轻、中度AD疗效与他克林相当，但没有肝毒性目前在许多国家被推荐为治疗AD的首选药rivastigmine 利斯的明（卡巴拉汀） （exelon 艾斯能）第二代AChE抑制药，能选择性抑制大脑皮层和海马中的AChE能显著提高认知能力，如记忆力、注意力和方位感临床试验证明，具有安全、耐受性好、不良反应轻等优点是极有前途的AD治疗药石杉碱甲（哈伯因, huperzine） 我国学者唐希灿于1982年从中药千层塔中分离的一种新生物碱特点：强效、可逆性AChE抑制药；有很强的拟胆碱活性具有显著改善衰老性记忆障碍、老年痴呆的记忆和认知功能不良反应恶心、头晕、多汗、腹痛、视力模糊等二、谷氨酸受体拮抗剂美金刚：NMDA受体拮抗剂，FDA批准上市， 治疗中、重度AD。多靶向。Glu大量释放, 作用于NMDA受体Ca 2 +大量内流,导致超负荷细胞死亡美金刚Tau蛋白过度磷酸化NFT 三、 M胆碱受体激动药 占诺美林 xanomeline目前发现的最有选择性的M1-R激动药口服易吸收，易透