脑缺血侧枝循环治疗

1、脑缺血侧枝循环治疗脑侧枝循环的定义与背景脑侧枝循环的分级病理状态下常见侧支血管的变化脑侧枝循环的影像学检查与评估脑侧枝循环治疗的目标和可能的策略丁苯酞在改善脑侧枝循环中的价值一、定义与背景广义的脑侧支循环是指当某一血管的功能发生障碍时，维持脑内血流的辅助血管网络，包括动脉侧支循环和静脉侧支循环。但通常所讲的脑侧支循环是指当供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流可以通过其他血管（侧支或新形成的血管吻合）到达缺血区，使缺血组织得到不同程度的灌注代偿。脑侧支循环作为脑储备能力之一的结构储备，侧支循环的核心为侧支血管的存在、发生、形成与募集。侧支循环的路径是决定是否发生或什么时候发生卒中的基本因素 1。侧支循

2、环不仅影响溶栓治疗的临床结局，也是许多干预治疗措施的疗效决定因子。遗憾的是，侧支循环并未能引起研究者们的真正重视，对其病理生理及治疗潜能的认识未随着医学技术的发展而取得突破性进展，临床亦未出现靶向侧支循环的有效治疗方法与手段。在经历了神经保护研究的失望与溶栓治疗等卒中干预措施的遗憾后，在体循环侧支治疗策略成功的启发下，人们重又把目光投向了脑侧支循环，这在2007年的国际卒中大会上即可见一斑，这次会议上专门为侧支循环设立了三个分会场。二、侧枝循环的分级动脉侧支循环可以来自硬膜内、硬膜或硬膜外血管，根据开放层次大致可分为三级：一级侧支循环:主要由Willis环的血管构成二级侧支循环:眼动脉、软脑膜

3、及其他相对较小的侧支与侧支吻合三级侧支循环:通过血管发生和血管生成等方式产生的新生供血血管 1一级侧支血管Willis环Willis环是颅内最重要的侧支代偿途径，它将两侧半球和前、后循环联系在一起。前交通动脉平衡两侧大脑前部区域的血液供应。后交通动脉可为前、后循环提供侧支代偿。1一级侧支血管Willis环1一级侧支血管Willis环1一级侧支血管Willis环1一级侧支血管Willis环 Willis环完整且各血管发育均衡者不足一半，多数存在变异2。 约50人群的Willis环至少一条动脉缺如或发育不良（很小或未完全发育）, 这种变异减弱了其侧支代偿能力，导致患者卒中或短暂脑缺血发作风险增加3

4、。常见的Willis环解剖变异及比例单侧动脉缺如者图中未特指侧别，也可发生在另一侧有学者将Willi环形态分为4种类型:型：Willis环完整；型：Willis环前循环完整,后循环不完整；型：Willis环后循环完整,前循环不完整；型：Willis环前、后循环均不完整。据研究统计，常见的Willis环解剖变异及比例如图1所示2。但由于检查手段与研究方法等的不同，各种变异所占比例在不同报道中略有差异1,4,5。此外，Willis环侧支代偿血管可能随需求变化呈现动态行为（图2），如以前发育不全的节段逐渐延长，或者偶尔某部分退化6。1一级侧支血管Willis环图2MCA狭窄后MRA扫描示大脑后动脉管

5、腔明显呈进行性改变床：女,62岁.有高血压病史15年。左下肢麻木无力3天入院，发病后瘫痪呈进行性加重，入院时神志清，右面舌中枢性瘫，右偏瘫0级。脑CT证实为右额叶梗死，脑MRA显示右ACA闭塞，右MCA高度狭窄，A1段缺如二级侧支血管2.1 软脑膜血管吻合软膜血管来自大脑前、中、后动脉分支到达皮质表面所形成的软脑膜动脉网。依据管径将软膜血管分为4组： (1)260280 m中央动脉 (2)150180 m的周围动脉 (3)分支刷毛样小动脉 (4)管径明显减小的另一型皮质小动脉。 脑皮质血管终末支间亦存在吻合。软脑膜支吻合有两种主要类型： (1)大管径的端-端吻合，管径2590 m不等； (2)

6、小管径的直线型吻合，平均管径10 m 7。2.2 皮质内血管吻合 皮质内血管由软脑膜动脉的各级分支及其终支呈直角垂直穿入脑皮质而形成，据穿入的深度，将皮质内动脉分为皮质短动脉、皮质中动脉、皮质长动脉、皮质下动脉和髓质动脉，这些动脉在皮质内分布范围各有侧重8。 有学者认为皮质内动脉吻合不存在，但有较多学者提出皮质内有血管吻合，并且在预防皮质微血管梗死中可能发挥着重要的作用。硬脑膜与软脑膜血管间的吻合 经皮质血管可因软脑膜与硬脑膜血管相吻合提供更多的脑组织血供，以皮质及皮质下受益为主。 脑膜中动脉与ACA,MCA,PCA皮质终末支的吻合 大脑镰前动脉与ACA的吻合 脑膜后动脉与SCA,PICA间的

7、吻合等。 当脑组织供血动脉狭窄或闭塞时，该类吻合可一定程度提供吻合支邻近的脑组织血流。2. 颅内外血管的吻合 颅外代偿可通过相关的肌支及穿支向脑组织提供侧支灌注，主要有：颈外动脉上颌内动脉分支和面动脉的终末支与眼动脉间的吻合为主，翼管动脉可直接沟通颈内、外动脉；枕动脉既可在颈外动脉与椎动脉间架起血管“桥梁”，又可经乳突及顶骨穿支与颅内血管建立联系；而颞浅动脉、圆孔动脉等也可提供额外侧支血流9。三级侧支血管三级侧支血管:通过血管发生和血管生成等方式产生的新生供血血管，依脑动脉狭窄或闭塞的速度、部位、年龄、治疗等不同其产生的速度、数量而不同。正常情况下，脑两侧及前后循环的血液压力相近，前、后交通动

8、脉仅作为具有代偿潜力的血管而存在。当某局部脑血流量改变，压力平衡遭破坏，血流可经Willis环改变流向、重新分配以获得新的平衡。Willis环被认为是颈动脉疾病的重要侧支代偿来源。颈内动脉阻塞患者能通过Willis环的前交通动脉和同侧后交通动脉的侧支代偿来维持脑灌注压、满足代谢需求10-18，如Willis环完整的比例较高，良好的侧支循环可有效降低该类患者半球卒中和短暂性脑缺血发作的危险性。.1 颈内动脉狭窄或闭塞三、病理状态下常见侧支血管的变化经Willis环代偿有4种方式： (1)仅由双侧A1段及前交通动脉代偿；(2)仅由后交通动脉代偿；(3)由前、后交通动脉共同代偿；(4)无代偿。图5

9、单侧ICA阻塞、对侧ICA狭窄70时同侧Willis环侧支的4种代偿模式。注：A1段即为大脑前动脉的A1段研究发现19，20，仅血管直径1 mm时才能有效提供颈动脉狭窄时的侧支血流，这也是许多学者将图像上直径1 mm的血管定为侧支循环存在并开放的原因。较粗的后交通动脉(直径1 mm)可预防同侧颈内动脉闭塞引起的分水岭梗死21及大脑后动脉或其分支栓塞引起的枕叶梗死22。有学者认为，颈内动脉狭窄或闭塞时只有后交通动脉与缺血性脑梗塞的发生有特征性联系，前交通动脉对是否发生梗死影响不大23。此外，Willis环不能满足需求时则可通过眼动脉“摄取”来自颈外动脉的血液建立侧支代偿24，25。严重颈动脉系统

10、狭窄或闭塞时，枕动脉可在颅外将之与椎基底动脉系统建立联系。相对大脑前、后动脉，大脑中动脉是研究较多的脑内大动脉。目前认为，大脑中动脉近段栓塞后，软脑膜支吻合可在大脑中动脉闭塞后10 s内迅速募集形成（图8、9），主要通过来自大脑前动脉、亦可来自大脑后动脉的血流逆灌来实现大脑中动脉皮层供血区的灌注（图10）32。3.2 大脑中动脉近端栓塞图9DSA显示的软脑膜侧支 男患, 47岁，有高血压病史多年，在发作2次右颈内动脉系统TIA后发生脑分水岭梗死，临床表现为左侧肢体纯运动性轻偏瘫,肌力3-4级。MRA发现右侧大脑中动脉M2段的2支闭塞，DSA证实MRA的检查结果，右大脑半球的大部分由右大脑前动脉

11、的软脑膜支反流供血。大脑中动脉分支亦有约半数血管可能发生逆灌进行血供的重新分配（图11）31。至于皮层下的基底部位有无侧支代偿或代偿的机制与能力如何，受现今的影像学手段及实验方法的限制31，尚未明了。一般认为，基底节区侧支代偿少，故动脉近段一旦栓塞就会发生不可逆的梗死26。图11大脑中动脉栓塞后，双光子激光扫描血管成像（TPLSM）观察到的侧支募集示意图注：箭头所指为血流方向，红色表示逆行，红叉为栓塞处；数值为血流速，基线时为正软脑膜支吻合支的存在形式及开放程度等与脑血管狭窄或闭塞的形成速度及狭窄程度等相关。即除与先天脑血管发育完善程度主要相关外，也与血压、血液黏度及流经可提供侧支代偿的脑血管

12、血流量等相关31。如在缺血伊始即被募集，且血流充足，则原来很细的血管可重塑成较大的供血血管33。3. 皮层小动脉单处栓塞皮质表面小动脉栓塞后，1 s内即发生栓塞小动脉的第一分支即中央分支内的血流逆灌，维持着栓塞下游区域的血液灌注（图6）。图6顶叶表层单一小动脉栓塞后下游血流方向改变表明存在侧支血管募集3.皮层表面小交通动脉栓塞（图7）：(1)栓塞小动脉与其他动脉呈环状结构转接时，募集栓塞下游第一分支，代偿血液来自与栓塞动脉平级动脉；(2)栓塞小动脉与其他动脉呈树枝状连接时，下游第一分支及部分更远端的分支，血液来自栓塞的上游血管参与侧支代偿，同级血管则不参与；(3)如果栓塞位于2个较大动脉分支的

13、汇合处下游，则栓塞下游的血管与上游血管之一都可被募集，参与逆灌代偿。不管侧支血管如何募集，皮层的侧支血流可来自经由软脑膜吻合支的大脑前动脉的血液，亦可来自MCA其他分支，甚至硬脑膜血管。图7皮质表面单一小动脉局部栓塞后，双光子激光扫描血管成像（TPLSM）观察到的的侧支募集示意图注：箭头所指为血流方向，红色表示逆行，红叉为栓塞处；数值为流速图7皮质表面单一小动脉局部栓塞后，双光子激光扫描血管成像（TPLSM）观察到的的侧支募集示意图注：箭头所指为血流方向，红色表示逆行，红叉为栓塞处；数值为流速CTA、MRA及DSA等可较准确观察Willis环各组成血管及颈内动脉的管径、外形、分布及走向等；DS

14、A检查可以明确显示血流方向，对前、后交通动脉有无开放及代偿范围、程度等作出判断；TCD可检测主要血管的血流速、峰值、搏动指数等，在认识Willis环在脑血流动力学方面，如血流重新分配、大脑半球间及前后循环间侧支代偿等，具有一定意义。一级侧支循环的评估四脑侧枝循环的影像学检查与评估Xe-CT、SPECT、PET、CT灌注、MR灌注成像等都可通过观察脑血流来推测侧支状态，但不能判定侧支血流来源。动脉血流平均通过时间（MTT）延长可能是侧支存在的指征。其他如传统CT、MRI中血管增强亦可能提示侧支血流，MRI的FLAIR序列可有侧支表现（图12），但这些都为间接证据。二级侧支循环的评估近有研究表明，

15、双光子激光扫描微血管成像（TPLSM）可显示皮层表面的小动脉管径及血流方向31；有学者发现超早期卒中患者溶栓前存在MRA“延迟灌注征”，并认为是软脑膜侧支血流的标志37；CTA源图像（CTA-SI）可在造影剂到达脑血管过程中的某个特定时期（即CTA后处理）可生动地显示脑血管结构（包括Willis侧支、眼动脉及软脑膜小血管），观察侧支血流的范围34-36。动态磁敏感对比增强灌注加权成像（DSC-PWI）能提供非侵袭性、生理状态下的脑组织微循环血供图, 通过计算了解正常脑组织及病损组织的局部血流动力学状态，并证实了迟发性再灌注区与半暗带的解剖结构重叠，佐证了侧支代偿的意义30。给予吸入CO2、注射

16、乙酰唑胺、屏气等扩血管刺激后，用TCD检测脑血管反应性可提供血管反应性及侧支状态方面的信息。但TCD的结果及结果解读受操作者影响较大，且有颞窗限制。三级侧支循环的评估？当前的血管成像分级标准不够细化，可操作性不强，其中应用较广泛的是美国介入和治疗神经放射学学会和介入放射学学会制定的侧支血流分级系统（表1），后又有学者将之简化（表2）美国介入和治疗神经放射学学会和介入放射学学会制定的侧支血流分级系统 侧支代偿分级与梗死发生率的关系有症状的严重颈动脉狭窄患者中，接受药物治疗后无侧支代偿者的2年内卒中风险为，而有侧支代偿者为，二者差异显著；有侧支代偿者发生TIA的风险也大大低于无侧支者。手术（介入或

17、颅内外动脉吻合）后侧支代偿对脑缺血发病率的影响尚未显示出统计学意义，但有侧支者预后优于无侧支者的趋势相当明确38。五、脑侧枝循环治疗的目标和可能的策略侧枝代偿保护侧枝血管促进侧枝血管形成恢复侧枝管径侧枝循环治疗的目标 保护侧支血管血管保护是近10年中形成发展起来的一个与脑保护迥异的概念如何保护脑缺血后侧支血管结构和功能的完整性是建立良好侧支代偿的先决条件血管内皮功能失调足以影响急性缺血性脑卒中最终的组织损伤程度血管保护措施被定义为促进内皮功能以及阻抑血管平滑肌细胞增殖、炎症反应、血栓形成和内皮凋亡的措施血管保护策略目的是维持了缺血后脑血管结构的完整，还可以预防脑梗死后继发水肿、出血，也是促进康

18、复的合理方法。目前已发现某些初始时并非旨在保护脑血管的卒中治疗药物被发现具有血管保护效应，能促进侧支代偿。如预防性服用他汀类降血脂药物的患者侧支循环的评级，推测其机制可能与他汀能保护血管内皮、促进内皮祖细胞繁殖和迁移等机制有关，而与其降血脂作用无必然联系急性期因血管的病理生理主要为血流动力学和代谢改变导致血脑屏障的破坏和血管紧张素的失调，其主要靶点为血管活性因子；亚急性期血管损伤的重要机制是炎症反应，故多环节炎性因子构成了亚急性期的主要血管保护靶点；慢性期的血管保护措施则着重于抑制细胞凋亡。 缺血性脑卒中后的不同时期，血管保护的靶点不同 恢复侧枝血管管径侧支管径因其对血流量的作用而直接影响了侧

19、支代偿能否满足组织代谢需求，因此恢复或扩张侧支血管的管径可有效促进侧支代偿。 目前已发现某些初始时并非旨在保护脑血管的卒中治疗药物被发现具有血管保护效应，能促进侧支代偿。如预防性服用他汀类降血脂药物的患者侧支循环的评级，推测其机制可能与他汀能保护血管内皮、促进内皮祖细胞繁殖和迁移等机制有关，而与其降血脂作用无必然联系。丁苯酞可能成为一种新的改善侧支循环的药物理想的改善侧枝循环药物的特征保护血管结构恢复或扩张侧枝循环管径迅速促进侧枝血管的再生安全，不良反应少丁苯酞具备上述特征六、丁苯酞在改善脑侧枝循环中的价值Liu CL, Liao SJ, Zeng JS, et al. dl-3n-butyl

20、phthalide prevents stroke via improvement of cerebral microvessels in RHRSP. Journal of the Neurological Sciences. 2007;260:106-113.血管内沉积的实质成份微血栓内皮细胞肿胀破裂，脱入管腔，细胞间连结松散，基膜拧曲裂开恩必普治疗组保护血管结构、抑制炎症反应提高PGI2/TXA2比值 ，减少血管痉挛阎超华，冯亦璞。丁基苯酞对原代培养的大鼠皮层神经细胞外液6-keto-PGF1和TXB2及其比值的影响。药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 1998,33(12):881-885明显恢复缺血区软脑膜微动脉管径,增加血流源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响 药学学报 1999，34（3）：172175恩必普20mg/kg 观察管径40-70m52增加缺血区软脑膜侧枝血流速度*与溶剂对照组比较源自：丁基苯酞对局灶性脑缺血大鼠软脑膜微循环障碍的影响 药学学报 1999，34（3）：172175isch