早期转换在CML治疗中的意义课件

1、早期转换在CML治疗中的重要意义TAS1940513内 容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换自伊马替尼应用后的CML 生存(MD Anderson 经验)Kantarjian H. et al Blood. 2012 Mar 1;119(9):1981-7时间（年）生存率但IRIS研究证实：不良反应是导致停药的重要原因之一5.4% 而不良事件所致的依从性 降低可能带来更为严重的后果Cortes J, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 3782.尼洛替尼300mg 每

2、天两次筛选入组基线评估：FISH分析，RQ-PCR研究结束评估：BM细胞遗传学FISH分析RQ-PCR患者初始接受任何剂量伊马替尼治疗且筛选前至少治疗3个月，发生一次1级或2级非血液学AE在医生给予最佳支持治疗的情况下，AE持续2个月，或伊马替尼治疗期间复发3次。允许伊马替尼AE导致治疗中断。ENRICH因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼研究设计ENRICH因慢性轻度不良事件伊马替尼转换至尼洛替尼基线时,纳入分析的 45 个患者共182 个1/2级伊马替尼相关非血液学不良事件大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AEAE改善: n = 130 (71.4%)消除伊马替尼相关A

3、E: n = 117 (64.3%)46 个AE级别未变Cortes JE, et al. ASH 2012. Abstract 3782.小 结大多数患者转化至尼洛替尼后改善或消除了伊马替尼相关AE转换至尼洛替尼后可获得更深分子学反应换用尼洛替尼后大多数患者生活质量改善内 容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换2013 ELN定义的疗效满意MR4MR4.5101210111010109108107106CCyR 2-log 1%MMR 3-log 0.1%PCyR 10% 189 87%P=0.0031

4、0%10%Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2012PFS率自诊断后的时间（年）无进展生存(PFS)3个月时的BCR-ABLIS 10% vs. 10% BCR-ABLIS n 5年OS10% 50195%10% 19187%10%10% 总生存(OS) 3个月时的BCR-ABLIS 10% vs. 10%Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2012OS率自诊断后的时间（年）35%35% Ph+ n 5年PFS35% 33694%35% 1228

5、7%0.016P-值无进展生存(PFS) 3个月时的Ph+ 35% vs. 35%Hanfstein B et al., e-pub Leukemia online, March 26th, 2012PFS率自诊断后的时间（年）治疗时间疗效满意疗效欠佳治疗失败细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS）细胞遗传学反应分子学反应（BCR-ABL IS） 3个月-达CHR-至少达mCyR10%-达CHR-未达mCyR10%-无CyR 6个月-至少达PCyR10%-达mCyR但未达PCyR10%-未达mCyR 12个月-达CCyR1%1%-未达CC

6、yR 18个月 -达MMR-未达MMR-未达CCyR 任何时间-疾病稳定或MMR改善-失去MMR-发生突变（对imatinib低度不敏感）-失去CHR-失去CCyR-发生突变（对imatinib高度不敏感）-CCA注：CHR：完全血液学反应； mCyR：次要细胞遗传学反应（Ph+ 36-65%）； PCyR：部分细胞遗传学反应（Ph+ 1-35%）； CCyR：完全细胞遗传学反应（Ph+ 0%）； MMR：主要分子学反应（ BCR-ABL IS 0.1% ）2013中国CML指南：根据中国国情加入疗效欠佳疗效欠佳意味着什么?与疗效满意相比，疗效欠佳更接近治疗失败疗效欠佳的患者，EFS和FFS显

7、著降低伊马替尼治疗6月疗效满意者EFS/TFS明显优于欠佳及失败患者月月总体 转换总体 事件最佳欠佳失败最佳欠佳失败 14 39 2P0.001 26 69 6P0.0011.00.80.60.40.20.00122436486072841.00.80.60.40.20.0012243648607284Cancer 2009;115:3709-18.伊马替尼治疗12个月时疗效欠佳，EFS/FFS明显降低Castagnetti et al, on behalf of the GIMEMA CML WP, ASH 2009.85%42%P0.0001月比例（%/p>

8、6010092%49%P0.1-1%（n=39）（CCyR，但未获得MMR）伊马替尼治疗18个月未获得MMR的患者丧失CCyR机率为24%Hughes et al. Blood. 2010;116:3758-65.4% MMR（n=159）内 容CML患者伊马替尼治疗不耐受的早期转换CML患者伊马替尼治疗疗效欠佳伊马替尼疗效欠佳的定义和影响伊马替尼疗效欠佳患者的早期转换伊马替尼剂量增加至800 mg/d后57%的患者无获益在接受伊马替尼中位治疗14个月（范围：3-31个月）的280例患者中，有82例（29%）患者因疗效欠佳或治疗失败而增加剂量*剂量增加后的中位治疗时间为9个月（范围：1-28个

9、月）伊马替尼剂量增加后，有44%的患者减量或治疗中断Data cutoff: 20Aug2010伊马替尼剂量增加后的初步结果（n = 82）患者比例（ %）* 只允许伊马替尼治疗组增加剂量。* 剂量增加后有47例（57%）患者未获得任何改善，6例患者在剂量增加后维持伊马替尼800mg/d治疗6个月（n=14）或中断治疗（n=27），未获得改善。*Saglio G, et al. Haematologica. 2011;96(s2):58-59 abstract 145.不耐受疾病进展其它原因其它原因患者, %Data cut-off: 20Aug2010.Saglio G, et al. Ha

10、ematologica. 2011;96(s2):58-59 abstract 0145. 伊马替尼剂量增加至800 mg/d后45%患者停药疗效欠佳/失败伊马替尼疗效欠佳的CML慢性期患者换用尼洛替尼治疗获得更深程度分子学反应ENESTcmr: 伊马替尼 尼洛替尼N = 207 1:1随机化分配，根据以下因素分层： 既往伊马替尼（ 36个月， 36个月）治疗，且既往干扰素（否， 12个月， 12个月）治疗随机化伊马替尼继续相同剂量治疗尼洛替尼 400 mg BID4年研究RQ-PCR，实时定量聚合酶链反应。研究终点主要12个月内，确认无法检测到BCR-ABL的患者比例次要 基线时未获得反应的

11、患者的分子学反应（MR4.5，无法检测到BCR-ABL）率每3个月通过RQ-PCR对主要终点和次要终点进行检测，并由位于澳大利亚阿德莱德的中心实验室进行评估无事件生存期安全性患者接受伊马替尼治疗 2年，获得CCyR，但仍能检测到BCR-ABL* RQ-PCR灵敏度 4.5 logs。Hughes TP, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 0694.ENESTcmr 研究入选伊马替尼治疗2年未获得CMR的CML-CP患者207例，随机给予尼洛替尼400 mg BID和伊马替尼治疗2例患者确认丧失MMR（每组各1例）ENESTcmr研究换用尼洛替尼治疗获得更高

12、MMR率2年时MMR获得率P = .0062428P=0.0342尼洛替尼400 mg BID伊马替尼400-600 mg QDHughes TP, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 0694.随访24个月数据101100无法检测到BCR-ABL*MR4.5患者比例，%* 检测敏感度 4.5-log。9896尼洛替尼 400 mg BID伊马替尼 400-600 mg QDn =42.920.831.717.0P = 0.0006P = 0.01随访24个月Hughes TP, et al. Blood. 2012;120(21):abstract 069

13、4.ENESTcmr研究换用尼洛替尼治疗获得更高MR4.5和CMRRE-NICE研究: 换用尼洛替尼后显示累积MMR率更优的趋势尼洛替尼 400 mg BID伊马替尼 400 mg BID中位随访12个月时，68.9%中位随访12个月时， 22.1%P=0.0271治疗开始后的时间（月）累积MMR发生率1.00.80.60.40.20.005101520伊马替尼400 mg QD一线治疗18-24个月获得CCyR但未获得MMR的早期CML-CP患者，接受尼洛替尼400 mg BID（n=10）或伊马替尼400 mg BID（n=11）治疗。Goh HG, et al. 16th EHA . A

14、bstract 0695ENABL研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者转至尼洛替尼可获益多中心，开放性，单臂研究，旨在评估尼洛替尼300 mg BID对伊马替尼治疗获得CCyR但分子学反应欠佳的Ph+ CML患者的疗效伊马替尼分子学反应欠佳定义伊马替尼治疗至少1年后未获MMR（BCR-ABL0.1% IS）（组1）或者BCR-ABL升高大于1个数量级（伊马替尼治疗过程中任一时点的ABL转录水平）（组2）研究终点主要终点 尼洛替尼治疗12个月后BCR-ABL转录本与标准化基线值的对数级改变次要终点 包括MMR率和尼洛替尼的安全性/耐受性Ailawadhi S, et al. Blood. 201

15、1;118(21):1193 abstract 2771.18名患者入组，17名患者在基线时获得CCyR中位尼洛替尼治疗时间为 17 个月 (3-34个月)转换后所有患者维持CCyR 83%患者获得MMR*Ailawadhi S, et al. Blood. 2011;118(21):1193 abstract 2771.*共15个可评估患者，其中10 个患者在3个月后获得ENABL研究:伊马替尼治疗分子学反应欠佳患者转至尼洛替尼可获益David T, et al. 2010 ASHTIDEL-II： 24个月数据显示尼洛替尼治疗获得更高的MMR率患者百分比（%）66%9%11%所有患者初始治疗剂量为伊马替尼600mg/d，如疗效欠佳（3，6，12个月分别小于10%， 1%和0.1%），则加量至800mg/d。3个月后仍未获得相应BCR-ABL效应则换用尼洛替尼。总体上，虽然只有20%患者换用了尼洛替尼，但与TIDEL-I单纯伊马替尼加量相比，MMR与CMR明显升高n = 188, 1:1 随机分组CML-CP3个