医学资料6疗效

1、第四章 临床疗效研究2021/7/18 星期日实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则 2021/7/18 星期日 第一节 实验性研究基本概念2021/7/18 星期日关于坏血病的防治实验 18世纪，人们对坏血病和VitC都还没有足够的认识。1747年，James Lind，英国海军外科医生，进行了流行病学史上第一项实验性研究。在Salisburg船上照顾12名坏血病人。在常规饮食的基础上，12人，分成6组，每组2人，分别补充不同的饮食添加剂： 1.1夸特苹果汁 2.芳香硫酸盐配剂，每次2

2、5滴，每日3次 3.空腹服醋2匙 4.半品脱海水 5.2个柑橘和1个柠檬 6.肉蔻合剂 Lind指出，含枸橼酸的水果治愈了坏血病，并有可能预防坏血病。直到1920年，坏血病才被认为与饮食缺陷有关。 几乎完全康复2021/7/18 星期日实验人群随机分组实验组对照 组干预措施对照措施无效应有效应有效应无效应abcdaa+bcc+d现在将来比较流行病学实验性研究的结构模式随访随访2021/7/18 星期日 实验性研究的基本特点1.前瞻性研究 即必须直接跟踪研究对象2.干预措施 给予实验组某种疫苗、药物、保健设施3.随机分组 研究对象随机分为实验组和对照组4.平行对照 设立平行的实验组和对照组 20

3、21/7/18 星期日实验性研究分类（一）按研究对象和处理单位划分社区试验 community trial 非病人 预防性试验 观察预防措施效果 干预试验 验证病因作用临床试验 clinical trial 病人2021/7/18 星期日图1 社区试验研究的结构示意图研究对象：未患所研究疾病者， 以人群个体为基本观察单位， 一般在高危人群中进行。 研究目的：以评价预防措施的效果，或验证病因。2021/7/18 星期日2研究对象：病人（住院病人或非住院病人） 以个体病人为研究单位进行分组 研究目的：考核某种药物或治疗方法的效果和评价2021/7/18 星期日（二）按所具备设计的基本特征划分 平行

4、随机化对照试验 前瞻性 干预措施 随机分组 平行对照 类实验 2021/7/18 星期日类实验 quasi-experiment 一项实验研究缺少流行病学实验研究的一个或几个特征，这种实验就叫类实验，或半实验(semi-experiment)。 （1）不设对照组 （2）设对照组，但不是随机分组的。 可用于临床试验和社区试验研究。常用于研究对象数量大，范围广而实际情况不允许对研究对象作随机分组的情况下。 自身前后对照与已知的不给措施的结果比较2021/7/18 星期日实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗

5、性试验评价的原则 2021/7/18 星期日临床疗效评价研究设计内容和原则(1)有明确的研究目的和检验假说(2)确定具有临床意义的最小疗效疗效考核指标 (根据临床重要性、实用性和可行性)(3)明确规定研究对象的条件 (入选标准和排除标准)(4)正确设立对照组、进行随机化分组(5)计算出需要研究的病例数 （计算样本大小）(6)订出治疗方案 （所采用的干预措施、步骤和时间， 中止治疗的原则）(7)采用盲法原则(8)选用正确的统计分析方法(9)对结果作出正确的解释2021/7/18 星期日第二节 立题依据 一、临床试验的设想来源根据基础研究、临床研究和流行病学研究，所获有关疾病的病因、危险因素和发病

6、机制以及预后因素，进而提出防治的设想。通过医师的临床实践和经验总结，提出可能有效的新疗法。2021/7/18 星期日二、遵循医学伦理原则2021/7/18 星期日（一）赫尔辛基宣言 1964年第13次世界卫生大会通过 1983-2008，5次世界卫生大会修订 涉及人体生物医学研究的伦理准则定： 凡涉及到人体的生物医学试验，必须遵循科学的原则，应该建立在足够的实验室和动物实验以及科学文献认识的基础上，证明对患者有效和安全，方可进行人体试验，并且还应有保护受试者的权益和隐私的规定，临床试验前需经伦理委员会审批并获得受试者的知情同意。P.46 2021/7/18 星期日（二）药物临床试验质量管理规范

7、 good clinical practice, GCP 中国药品监督管理局 1999年颁布 中国食品药品监督管理局 2003年重新颁布 是临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织、实施、监察稽查、记录、分析总结和报告，是为了保证临床试验数据的科学、可靠以及受试者的权利和安全而制定的临床试验的标准。P.472021/7/18 星期日（三）遵循人道主义原则 科研设计要严谨,要经过多次反复试验证明措施对人体无害后, 才能运用到人, 或出现某些有害作用后及时消除, 这样就是坚持人道主义原则了。 2021/7/18 星期日实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本

8、原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则 2021/7/18 星期日第三节 研究设计的基本要素一、研究对象二、研究因素三、效应指标2021/7/18 星期日 原发性高血压病人随机分组试验组对照组舒张压90mmHg新降血压药安慰剂平均血压下降值平均血压下降值研究对象研究因素效应指标2021/7/18 星期日（一）研究对象的来源 来自哪一（些）地区？哪一级医院？ 门诊病人？住院病人？ （二）选择研究对象的标准 诊断标准、纳入标准、排除标准 一、研究对象2021/7/18 星期日一、研究对象（二）选择研究对象的标准 1.诊断标准 国际疾病分类标准、 全国性学术会议规定的

9、诊断标准 自行拟订标准 2.纳入标准 对该试验反应较为敏感的病人。 3.排除标准 2021/7/18 星期日 3.排除标准 估计处理有害于某种特殊的病人;病情复杂、严重、需抢救的病人;病人已采取其他某种措施，估计对所采取的试验措施效应有影响者。同时患另一种可能影响本试验效果的疾病。还应考虑病人的性别、年龄、健康状况、某种特殊情况（如怀孕、哺乳等）及合作程度等。2021/7/18 星期日例如,考核抗菌药物疗效病人入选标准：成年人，1865岁；经临床确诊，患有急性细菌感染需要进行全身抗菌药物治疗的患者；细菌学证实，即致病菌培养阳性；病人无严重肝、肾、心脏及造血系统疾病；病人需知情同意等。2021/

10、7/18 星期日考核抗菌药物疗效病人的排除标准：药物或食物过敏史者；过敏状态，如过敏性疾患合并感染；造血功能障碍（特殊情况例外）；妊娠及哺乳期妇女；精神状态不能很好合作者；正在应用其它抗菌类药物者等2021/7/18 星期日（三）选择研究对象的重要原则1.研究对象能从临床试验中受益2.研究对象的代表性3.研究对象的依从性（四）研究对象的样本量 根据具体设计方案估计样本量2021/7/18 星期日二、研究因素2区分研究因素和非研究因素3研究因素应当标准化一种药物多种药物一个剂量 单因素设计多个剂量 多因素设计1. 确定单因素或多因素及不同水平单个剂量 多因素设计多个剂量 多因素多水平设计2021

11、/7/18 星期日 考核某种药物或治疗方法的疗效时， 药物或疗法研究因素（处理因素） 影响疗效的其他因素非研究因素（非处理因素） 如病人的性别、年龄、病型、病程、病情、健康、营养状况、医护人员的照护等。 病人分组试验- 研究因素不同 非研究因素均衡一致2021/7/18 星期日3.研究因素应当标准化 在整个试验过程中研究因素应始终如一，保持不变。试验药物的批号、生产厂家、剂量、疗程、保 存方法手术和操作的熟练程度护理程序和内容中药的产地，采集季节以及制备方法2021/7/18 星期日 三、效应指标痊愈有效病死 存活药物手术某病病人处理因素 受试对象 效应指标病程的长短结局效应选用合适的效应指标

12、2021/7/18 星期日三、效应指标（一）选择效应指标的原则（二）选择合适的效应指标2021/7/18 星期日例：观察某药物治疗冠心病的效果 效应指标： 心绞痛发作次数 心动过速发作次数 血栓形成倾向 心肌收缩性 硝酸甘油酯消耗量 血脂降低水平（一）选择效应指标的原则 1.关联性 所选指标与本次试验的目的有本质的联系。疗效关联指标疗效非关联指标预防冠心病的关联指标2021/7/18 星期日2特异性 选用的指标既要与研究目的有本质联系，同时又不受其它因素干扰影响。光疗法 新生儿黄疸 光疗效果？特异指标：用黄疸测量计测定黄疸数字的变化癌胚抗原筛查癌症的指标，不具备高特异性消化道炎症血液中的癌胚抗

13、原2021/7/18 星期日3客观性 选用易于量化即经过仪器测量和检验而获得的指标。 一般来说， 化验室的检查结果 物理学检查结果 病理学的诊断意见 细菌学培养结果 比单纯的临床诊断更为客观可靠。 2021/7/18 星期日4灵敏性 指选用的指标能灵敏地显示研究因素的试验效应，同时对受试者、测量仪器和方法都应是灵敏的。 例如，研究某药治疗缺铁性贫血的效果。 观察指标：临床症状、体征、血红蛋白、 血清铁蛋白含量的变化。2021/7/18 星期日5真实性和可靠性真实性指观察值（或均值）与真值接近 的程度，主要受系统误差影响。可靠性指重复观察时，观察值与其平均 值接近的程度，其差值属于随机误差。20

14、21/7/18 星期日 一般应注意以下关系：客观指标优于主观指标 如体征、化验、光检查、病理检查、心电图等优于自觉症状、主诉等。计量指标优于计数指标 将计数指标改为半定量指标也是一大进步，计量指标能反映处理效应的细微差别，或节省实验例数和检验次数。（二）选择合适的效应指标2021/7/18 星期日变异小的指标优于变异大的指标动态指标优于静态指标 如体温、疗效、免疫水平、体内激素水平变化等，可按时、日、月、疗程、年龄等作动态观察。必要时计量指标也可以作计数指标统计 如治疗后某计量指标由异常转为正常范围的人数统计或相反。所选的指标要便于统计分析选用成组配套的指标，可起到相互补充和相互核查的作用。2

15、021/7/18 星期日实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则 2021/7/18 星期日第四节 研究设计的基本原则对照 control随机化 randomization 重复 repetition盲法 blinding2021/7/18 星期日一、对照的原则（一）影响临床试验结果的因素不能预知的结局霍桑效应安慰剂效应向均数回归现象潜在的未知因素的影响2021/7/18 星期日（二）设置对照的意义科学地评定药物疗效或措施效果；排除非研究因素对疗效的影响；确定治疗的毒副反应的正确方法。20

16、21/7/18 星期日(三) 对照的类型 1.根据对照组所接受治疗性质）空白对照 blank control）安慰剂对照 placebo control ）标准对照 standard control2021/7/18 星期日2.根据对照组的设置方式1）根据对照组和试验组的时间关系平行对照试验自身前后对照研究交叉对照试验2）根据对照组来源的不同以文献资料为对照的疗效评价以不同地区或医院病例为对照的疗效评价不同病例组的前后对照（历史性对照）2021/7/18 星期日3.根据对照组选择方法 1）随机对照 randomized control 2) 非随机对照 non-randomized contr

17、ol2021/7/18 星期日二、随机分组（一）目的和意义 随机化分组 两组具有相似的人口学特征、临床特征和预后因素（二）随机化分组方法 1.简单随机化 2.区组随机化 3.分层随机化2021/7/18 星期日简单随机化2021/7/18 星期日2021/7/18 星期日区组随机化2021/7/18 星期日分层随机化 按照研究对象的不同特征先进行分层，在每一层内再进行简单随机化分组，使试验组和对照组的均衡性提高。 分层因素选择：（1）所研究疾病或其并发症的危险因素；（2）对所研究疾病的预后有明显影响的因素；（3）遵守最小化原则。2021/7/18 星期日对慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持

18、治疗的随机对照研究。对符合纳入标准的研究对象，采用分层随机分配。 病因： 风湿性心脏病与非风湿性心脏病； 心脏大小：心胸比例 0.50 和 0.50; 病程： 心房纤颤病程6个月 及 6个月。2021/7/18 星期日（一）估计样本量的决定因素 1. 研究因素的有效率 2. 显著性水平（） 3. 把握度（1-） 4.单侧检验与双侧检验（二）样本量的估计方法三、重复的原则2021/7/18 星期日比较试验组和对照组间均数差别：式中 n1和n2分别为试验组和对照组的样本数，并假定相等； ：估计的标准差； d ：研究者期望的试验组与对照组均数的差值； Z：显著性水平相应的标准正态差； Z： 相应的标

19、准正态差。 2021/7/18 星期日 举例: 一项通过降低饮食中盐摄入量以降低血压值的研究，将受试者分为低盐饮食组和高盐饮食组，血压的标准差为12与10.3mmHg,设0.05，=0.10 （双侧），两组血压差为5mmHg,各组需多少高血压病人做正式试验？ Z=1.96； Z=1.282; 代入公式，得：故可认为每组需105个病人做正式试验。d=52021/7/18 星期日式中n1 和n2分别为试验组和对照组样本数， P1为试验组发生率 P2为对照组发生率 P1、 P2 可从文献或预试验中获得。 由于研究对象失访不易控制，一般可适当增加5样本数。比较试验组和对照组间率的差别2021/7/18

20、 星期日 举例，用A、B两药物（其中一种为对照药）治疗慢性支气管炎病人，经预试验，A药显效率为65%，B药为45%，设0.05，=0.10,双侧检验，为使两药疗效的差别有显著性，在正式试验中，每组需要观察多少病人？P.87 附表4-2， 每组需130个病人 2021/7/18 星期日等效性试验样本量的估算2021/7/18 星期日例：设某进口药物的有效率为70%，现国内研制了该新药，欲进行临床试验，以进口药为对照，希望国内研制的新药疗效与对照药疗效一致，如试验药与对照药在0.05水平最多相差10%，可被接受， =0.20，问要多少病人进行试验？ P=0.70 d =0.1 0.05 =0.20

21、 查表f(, )= 7.9 每组需要各观察332个病人。(1.96+0.842)22021/7/18 星期日按照新药审批要求完成病例数 新药：我国未生产过的药品，亦包括已生产的药品增加新的适应症、改变给药途径和改变剂型。 按照药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类。第一、二、三类新药需进行临床试验，第四、五类新药需进行临床验证。P.1332021/7/18 星期日临床试验的分期 P.133 期临床试验： 进行临床药理学和人体安全性评价。 观察人体对药物的耐受程度和药物代谢动力学，确定安全剂量范围，以及副作用，为制定给药方案提供依据。 期临床试验 （国内期第1阶段） 随机盲法对

22、照临床试验，初步评价药物的有效性，并进一步评价安全性（不良反应），推荐临床用药剂量。 期临床试验： （国内期第2阶段） 扩大的多中心随机对照临床试验，进一步确定有效性，监测副作用。 期临床试验： （国内期） 药物批准上市后进行的监测，是对已在临床广泛应用的新药考察疗效和不良反应。2021/7/18 星期日各期临床试验的基本要求第四类新药：病例数不少于100例，对照不少于30-50例。第五类新药：应不少于数十例。2021/7/18 星期日四、盲法的原则 blinding （一）采取盲法的意义 为了正确评价治疗措施的效果，避免由于研究对象知道自己的治疗情况或研究者知道研究对象的分组情况，主观因素的

23、作用而产生信息偏倚。2021/7/18 星期日（二）盲法的类型 单盲 single blind：病人 双盲 double blind：病人、医护人员三盲 triple blind：病人、医护人员、资料分析者非盲（开放）试验 open trial每个病人接受 何种措施？ 不知道2021/7/18 星期日实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则 2021/7/18 星期日同期随机对照试验交叉设计试验 析因设计序贯试验第五节 临床试验设计的类型 (1)2021/7/18 星期日同期随机对照试验

24、concurrent randomized control trials, CRCT盲法随访病例总体选取样本随机分配试验组对照组有效有效无效无效试验措施对照措施对两组对象同时处理和随访2021/7/18 星期日交叉设计试验 cross over design trial从病例总体 选取样本试验组对照组有效有效无效无效盲法随访洗脱期对照组试验组样本节约1/2避免延滞效应病种范围有限随机分配有效有效无效无效洗脱期试验措施对照措施试验措施对照措施每个受试者顺序接受两种处理， 有洗脱间期。常用于同一药物两种或多种配方的临床试验。2021/7/18 星期日 多种处理因素交叉形成不同的处理组合对他们同时评

25、价。 例如，A、B两种药，交叉形成4种组合分四组： 1. A、B两药合用 2. 单用 A药 3. 单用 B药 4. A、B 两药均不用 将受试者随机分配到这4个处理组种，可以评价A药或B药的独立作用以及A、B两药的联合作用。析因设计 factorial design2021/7/18 星期日序贯试验 sequential trial 对陆续或序贯进入的每一批受试者获得结 果数据后，及时分析主要指标，一旦可以 作出结论就停止试验。 优点：事先不固定样本数，或设定最大样本 量，所需样本量少于其他方法。 缺点：仅适用于单指标的试验，如观察疗效 系多指标者，应将其综合成单指标。2021/7/18 星期

26、日 成组序贯设计的盲底要求一次产生，分批揭盲。由于多次重复进行假设检验会使型误差增加，故需对每次检验的名义水准进行调整，以控制总的型误差不超过预先设定的水准（比如 =0.05） 成组序贯试验设计： 国家 一类新药神经生长因子（NCF）治疗化学品中毒引起的周围神经炎的期临床试验中，采用了成组序贯试验。设计了总样本含量240名，分5段，每段48例，每结束一段对主要疗效指标及安全性进行分析。此时，K=5，名义水准取 =0.0158 （ 消耗函数计算方法）。2021/7/18 星期日第五节 临床试验设计的类型 (2)类试验的设计同期非随机对照试验自身前后对照研究历史性对照试验2021/7/18 星期日实验性研究基本概念 临床试验研究立题依据 研究设计的基本要素 研究设计的基本原则 临床试验设计的类型 资料整理与统计分析 临床治疗性试验评价的原则 2021/7/18 星期日第六节 资料整理与统计分析（1）根据资料性质，选用统计学方法 如：计数资料、等级资料 检验、非参数检验 计量资料检验或方差分析多组间的比较：先多组，后两组比较配对与非配对的比较：按设计要求单侧检验或双侧检验：是否肯定优于对照？注意治疗效果的多因素分析： 治疗措施、药量、疗程、年龄、营养状态、 病情、并发症、并存症，等