药物效应动力学作用规律及作用机制

1、药物效应动力学作用规律及作用机制药物效应动力学(Pharmacodynamics,简称药效学) -研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制。 去甲肾上腺素 血压上升去甲肾上腺素 激动血管平滑肌受体 （作用） 血管平滑肌收缩 血压上升 （效应） 第一节 药物的基本作用一、药物作用与药理效应(pharmacological effect)药物作用的结果，药物原发作用所引起机体生理、生化功能或形态发生的改变。(drug action)药物对机体的初始作用（原发作用），或指药物引起的初始反应。药物作用 特异性 药物化学反应的专一性决定药物作用的特异性。选择性 药物的较小剂量使某个组织器官产生明显药理作

2、用时，其它组织器官无明显改变的现象。阿托品特异性阻断M受体选择性不高，副作用多。 药物作用与药理效应“急则治其标，缓则治其本，标本兼治”治 疗 作 用对因治疗(etiological treatment) 亦称治本，用药目的在于消除原发致病因子，彻底治愈疾病。对症治疗（symptomatic treatment）亦称治标，用药目的在于改善症状，或减轻患者痛苦。补充治疗(supplementary therapy) 或称替代治疗 用药目的在于补充体内营养或代谢物质的不足二、药物作用的两重性（一）治疗效果（therapeutic effect）：药物作用的结果有利于改变病人的生理、生化功能或病理过

3、程，使患病机体恢复正常。治疗效果与不良反应（二）不良反应(adverse reaction) 凡不符合用药目的，并给病人带来不适甚至危害的反应。1. 副反应 (Side reaction)口干唾液分泌扩瞳抑制瞳孔括约肌心率解除迷走神经对心脏的抑制 解痉内脏平滑肌松弛阿 托 品 (Atropine)M受体阻断药2.毒性反应（toxic reaction） 剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。 特点： 用量大 可预知 应避免毒性反应（1）急性毒性（acute toxicity）因使用剂量过大而立即发生的毒性作用。多损害循环、呼吸、神经系统功能。（2）慢性毒性（chroni

4、c toxicity）长期用药因药物蓄积而逐渐发生的毒性作用。常损害肝、肾、造血器官、内分泌器官。(3)特殊毒性(special toxic reaction)，也称“三致反应”，是药物损伤细胞遗传物质所致的特殊毒性作用或潜在性毒性作用致癌 (carcinogenesis)、致畸 (teratogenesis)、致突变 (mutagenesis)药物使DNA分子中的碱基对排列顺序发生改变，造成基因变异突变发生在胚胎细胞，影响正常生长发育，使之畸变。突变发生在体细胞，在个体导致肿瘤形成3. 后遗效应（residual effect） 停药后血药浓度已降至阈浓度以下时所残存的生物效应。4. 停药反

5、应（withdrawal reaction，回跃反应，停药反跳） 用药过程中突然停药或减量太快，使原有疾 病加重的现象。 5. 变态反应（allergic reaction）特点：异常免疫反应 半抗原或全抗原与剂量无关与药物原有效应无关药理性拮抗药无效致敏物：药物 代谢产物 杂质少数经过应用某药致敏的病人对该药发生的一种特殊反应6. 特异质反应（idiosyncrasy）特异质病人对某种药物反应异常增高，应用小剂量即出现剧烈的药物反应甚至中毒症状。 特点： 非免疫反应 高敏体质 与剂量有关症状与药物固有作用有关药理性拮抗药有效第二节 药物剂量与效应关系Dose-effect relations

6、hip（量效关系）：在一定范围内，药物剂量与效应之间的规律性变化。Dose-effect curve（量效曲线）以药理效应的强度为纵坐标，药物的剂量或浓度为横坐标作图，得出的曲线，即为量效曲线。A：药量用真数剂量表示；B：药量用对数剂量表示；E：效应强度；C：药物浓度量反应的量效曲线阈值Slope最大效应（效能）Maximal EffectED5050%效价强度Potency效价强度与效能的比较频数分布曲线累加量效曲线质反应质反应量效曲线的意义半数有效量(50% effective dose, ED50) 能引起50最大效应（量反应）或50阳性反应（质反应）时的药量。半数致死量(50% let

7、hal dose, LD50) 能引起50动物死亡的药量。治疗指数(therapeutic index, TI) 评价药物安全性=TI半数致死量LD50半数有效量ED501. 治疗指数（Therapeutic Index, TI） 安全性评价指标2. 安全范围 ED95 LD5之间的距离，或LD1/ED99。其距离越大越安全。=TI半数致死量LD50半数有效量ED50安全范围较治疗指数更可靠。100400TherapeuticIndex400100概率单位ED50LD5050A药B药药物剂量% of Emax99治疗指数：A=B安全范围：ABED99ED99A药A药B药B药 LD1LD11第三

8、节 药物与受体Interaction of Drug and Receptor内源性配体信息放大系统生理、药理学反应功能蛋白,细胞膜或细胞内 可识别微量化学物质 介导细胞信号传导药物和特异性受体结合方式: (1) 离子键（ ionic bonds ）(2) 氢键（ hydrogen bonds ） (3) 范德瓦尔斯力（ Van der Waals forces ） (4) 共价键（ covalent bonds ）Receptor 药物3、二态模型学说 (two-model theory)三、受体与药物的相互作用(一)关于药物与受体相互作用的学说1、受体占领学说(occupation the

9、ory)2、速率学说(rate theory)三、受体与药物的相互作用 受体结合量与效应的关系： D+R DR E= 受体总量RT = R + LR， 故： DR D RT KD + D DR DRKD (解离常数) =反应平衡时：受体相对结合量（DR / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax） E DR D Emax RT KD+D=KD值为EC50时的药物浓度值D = 0 效应为0 D KD DR / RT = 100%,达最大效应 DR / RT = 50% 即EC50时，KD = D 与受体结合的能力 作用强度 KD反映亲和力大小 KD与亲和力成反比 pD2(亲和力指数, =-log

10、KD) :产生50%最大效应时的激动剂的摩尔浓度的负对数(EC50的负对数)。 与亲和力成正比亲和力 (Affinity)100% -100%DRRTE Emax=内在活性 (Intrinsic activity, )药物与受体结合后产生效应的能力激活受体的能力 效能 =100%:0100%:=0: = -100%: -100%0:激动药(agonist ) 或完全激动药(full agonist)部分激动药(partial agonist) 拮抗药(antagonist) 反向激动药(inverse agonist) 或超级拮抗药(superantagonist) 或负性拮抗药(negati

11、ve antagonist)部分反向激动药(patial inverse agonist)1）两药亲和力相等时，最大效能取决于内在活性。E(%)E(%)-logC-logC5050pD22）两药内在活性相等时，效价强度取决于亲和力。abcxyzpD2xpD2ypD2z四、作用于受体的药物分类激动药 (agonist) 有较强的亲和力又有较强的内在活性（ 1）的药物。 部分激动药（partial agonist）：有较强的亲和力但内在活性较弱(1)的药物。拮抗药 (antagonist) 有较强的亲和力但无内在活性（0）的药物。 降低其亲和力，而不改变内在活性（ Emax不变） 增加激动药剂量后

12、量效曲线平行右移竞争性拮抗药 (Competitive antagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合竞争性拮抗药的作用强度通常用pA2表示，ElogC激动药低浓度拮抗药高浓度拮抗药非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonists) 非竞争性拮抗药多指拮抗药与受体结合是相对不可逆的，它能引起受体构型的改变，从而干扰激动药与受体的正常结合，而激动药不能竞争性对抗这种干扰。 pD2是非竞争拮抗剂的亲和力参数 。激动药低剂量拮抗药高剂量拮抗药ElogC部分激动药(partial agonist)【特点】 KD值不小， 0100%，具 有激动药和拮抗药的双重特性。 受体的调

13、节受体与配体作用过程中，其有关的受体数目、亲和力和效应力的变化。受体脱敏(receptor desensitization)： 长期 激动药 敏感性、反应性特异性脱敏与非特异性脱敏受体增敏(receptor hypersensitization) 激动药水平降低 长期用拮抗药下调和上调（受体密度改变）七、受体的调节 维持机体内环境稳定1.向下调节(down regulation)： 长期用激动药 受体数减少 疗效减弱 脱敏(desensitization) 如 异丙肾上腺素 治疗哮喘2.向上调节(up regulation)： 长期用拮抗药 受体数增加 停药反应 增敏（hypersensiti

14、zation） 如：普萘洛尔思考题1. 什么是药物作用、药理效应？药理效应选择性与药物作用特异性的关系？2. 药理效应与疗效、副反应之间的关系？3. 从药物的量-效曲线可获得哪些重要信息？4. 治疗指数和安全范围的内涵？5. 反映激动药内在活性和亲和力的参数？药物的剂量与效应作用强度无效量最小有效量常用量极量最小中毒量最小致死量中毒量致死量安全范围剂量过小，在体内达不到有效浓度刚能引起效应的最小药量（阈剂量）有效量能引起最大效应而不至于中毒的剂 量，是安全剂量的极限。药物引起毒性反应的最小剂量能够引起死亡的最小剂量 受体占领学说由Clark于1926年提出：受体必须与药物结合才能被激活并产生效

15、应。效应的强弱与被占领的受体数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。 实际上，占领同样比例的受体，但产生的效应相差甚远。 Ariens(1956年)对经典的受体学说提出了修正。药物需具内在活性(intrinsic activity)，方具产生效应的能力。受体占领学说修正一受体占领学说修正二问题：根据受体占领学说，受体结合的量 效曲线应与药理效应的量效曲线相重合。 但实际上许多药物只需与一部分(甚至 是很少的一部分)受体结合，就能产生最 大效应。作用于同一受体的不同药物， 产生相同效应时所占领的受体数或比例是 不同的。学说修正 为了解决上述矛盾，引进储备受体（Spare receptor)概念。用储备受体能较好地解释激动药和拮抗药的差异。速率学说由Paton于1961年创立。该学说认为药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合和分离的速度，即药物分子与受体碰撞的频率。药物作用的效应与其占有受体的速率