韦酯片广生堂说明书

1、核准日期：X年XX月XX日修改日期：X年XX月XX日韦酯片请仔细阅读说明书并在医师指导下使用【药品名称】通用名称：韦酯片英文名称：Adefovir Dipivoxil Tablets汉语拼音：Adefuweizhi Pian【成份】本品主要成份为韦酯。化学名称：2-（6-氨基-9H-嘌呤-9-基）乙氧基甲基膦酸二（特戊酰氧基甲基）酯化学结构式：分子式：C20H32N5O8P分子量：501.47【性状】化学结构式无法显示，请核实警告：肝炎的急性加重、肾毒性、人类免疫缺陷 （HIV）耐药、乳酸性酸 /伴脂肪变性的严重肝肿大。在停止乙型肝炎治疗（包括用 韦酯治疗）的患者中，已有 发生肝炎的急性加重。

2、所以停止 韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和 指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗参见注意事项。在本身有肾功能不全 或有基础肾功能不全的患者中，长期使用 韦酯可能引起肾毒性风险。这些患者必须密切监测肾功能，并可能需要调整给药间隔时间参见注意事项警示语和用法用量。在 HIV 但未被 或未予治疗的慢性乙型肝炎 中，采用具抗 HIV 活性的抗乙型肝炎治疗（例如 韦酯治疗），可能使HIV 产生耐药性参见注意事项警示语。本品为白色或类白色片。【适应症】本品适用于治疗有乙型肝炎活动，并伴有氨基转移酶（ALT 或 AST）持续升高或肝脏组织学活动变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。【规格】

3、10mg【用法用量】患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品治疗。成人（1865 岁）对于肾脏功能正常的患者，本品的剂量为1 次，每次 10mg，饭前或饭后口服均可。患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、学指标和标志物，至少每 6 个月 1次。下列情况可以考虑停药根据的治疗经验，HBeAg 阳性的患者在使用本品治疗发生HBeAg转换后，继续治疗 6 个月，检测确认疗效巩固，可考虑中止治疗。HBeAg的患者，建议长期治疗，至少达到 HBsAg 发生转换或失去疗效后停药。停药时须权衡利弊。应当由有经验的医生对患者进行严密监测。在治疗过程中发生失代偿肝病或肝硬化失代偿的患者，不停药。肾功能损

4、害的患者肾脏排泄，因此肾功能不全的患者需要调整给药间期。肌酐清除率50mL/min 的患者不需要调整给药间期。肌酐清除率 50mL/min 的患者，给药间期的详细调整方案见表 1。给药次数过表中的次数。虽然药代动力学研究中包括了肾功能损害的患者，但这些对给药间期调整的指导，尚未在临评价安全性和有效性。因此，应当密切监测这些患者的临床疗效。尚未在肌酐清除率低于 10mL/min 的患者中进行研究。因此，尚无可参考的用药方案。表 1：肾功能不全患者的给药方案肌酐清除率（mL/min）30491029血液透析的患者*剂量10mg10mg透析后，10mg给药间期每 48 小时 1 次每 72 小时 1

5、 次每 7 天 1 次*的给药方案来自每周 3 次高流量透析的研究结果。肝脏功能损害的患者肝脏功能损害患者不需要调整用药方案。【不良反应】文献，国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、（胃肠）胀气、腹泻和消化不良。国内临床研究中，观察到的不良反应包括：咽炎、胸闷、头痛、眼干涩、呕吐、腹胀、上腹痛、腹泻、自觉、肝脏结节、白细胞减少、血小板减少、尿素氮（BUN）升高、血肌酐升高、血钠浓度升高、肝功能异常、胆红素（SB）升高、碱性磷酸酶（ALP）升高、肌酸激酶（CPK）升高、凝血酶原时间（PT）延长、转肽酶异常、血糖异常。上市后数据除临床试验所的不良反应外，在韦酯上市后，已有下述可能的不良反应

6、报告。由于此类不良事件属于自愿上报，且来源于未知数量的人群，因此并未对其发生频率进行评估。代谢及营养异常：低磷血症。肌肉与结缔组织异常：肌病，骨软化（均与近曲肾小管病变有关）。消化系统异常：胰腺炎。肾脏及泌尿系统异常：肾功能衰竭，近曲肾小管病变，【】综合征。本品禁用于已知对【注意事项】韦、韦酯或韦酯片中任何辅料过敏的患者。警示语1.停止治疗后的肝炎。在停止乙型肝炎治疗（包括用韦酯治疗）的患者中，已有发生肝炎的急性加重。所以停止韦酯治疗的患者，必须严密监测肝功能数月，包括临床表现和指标。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。2.肾毒性。肾毒性是韦酯治疗剂量限制性毒性，特别是 HIV患者（60和 120mg

7、）和慢性乙型肝炎患者（30mg）较高用药剂量时，肾毒性的特征为迟发性韦酯（10mg）可能导致迟发性肾毒肌酐逐渐升高和磷降低。长期服用性。在本身有肾损害、基线肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖苷类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，尤易引起肾功能损害。需要监测韦酯治疗中所有患者的肾脏功能，特别是那些已有肾功能不全或其他风险的患者。基础或治疗中，出现肾功能不全的患者可能需要剂量调整（参见用法用量）。对治疗中出现肾毒性的患者，在停止韦酯前应该仔细地评估韦酯治疗的风险和受益。3.HIV 耐药。在开始韦酯治疗前，应该监测所有患者的 HIV 抗体。在合并 HIV（HIV或

8、未予治疗）的慢性患者中，采用具有抗HIV 活性的抗未被治疗，例如韦酯，可能使HIV 产生耐药。尚无资料显示韦酯具有抑制患者体内的HIV RNA 作用。但是，已有应用韦酯治疗合并 HIV的慢性患者的有限资料。4.乳酸性酸/伴脂肪变性的严重肝肿大。在单用核苷类似物或联合应用抗逆转录病毒治疗时，曾乳酸性酸和肝脏脂肪变性严重肝肿大，包括病例。这些病例中大多数为女性。肥胖和长期核苷可能是。核苷类似物用于具有已知风险的肝病患者时应特别慎重，但在无已知风险的患者亦有病例。当患者出现乳酸性酸或明显的肝毒性（这可能包括肝肿大和脂肪变性，甚至无明显的氨基转移酶升高），应该暂停韦酯的治疗。注意事项使用的剂量不允许超

9、过的剂量。疗程最佳疗程尚未确定。肾功能10mg韦酯长期治疗，在肾功能良好的患者用药后发生肾功能损害的总体性较低；在本身有肾损害，基础肾功能不全或者正在使用对肾功能有影响的药物（如环孢素、他克莫司、氨基糖苷类、万古霉素和非甾体抗炎药）的患者，可能引起肾功能损害。建议所有患者在服用韦酯之前应检测其肌酐清除率。所有患者在韦酯治疗过程中都要监测肾功能，这一点非常重要。对于有发生肾功能不全或有肾功能不全病史的患者，建议常规监测肌酐和磷的变化。肝功能在停止乙型肝炎治疗（包括用酯治疗）的患者中，已有发生肝炎的急性加重。所以停止韦酯治疗的患者，必须定期监测肝功能至少数月。需要时应恢复乙型肝炎的治疗。患者在使用

10、核苷类似物治疗时，曾有通常与肝脏脂肪变性和严重肝肿大相关的乳酸性酸（不伴低氧血症），包括个别致死病例的。当出现氨基转移酶水平的快速升高、进展性肝肿大或不明原因的代谢性乳酸性酸，应该停止核苷类似物的治疗。任何伴有肝脏肿大或其他已知肝脏疾险的患者（特别是肥胖妇女）使用核苷类似物应给予注意。应该密切随访这些患者。合并 HIV在合并HIV（HIV未被或未予治疗）的慢性患者中，采用具有抗HIV 活性的抗治疗，例如韦酯（10mg 为治疗的剂量，更高剂量可能具有抗HIV 活性），可能使 HIV 产生耐药。合并HIV 的患者在开始用韦酯10mg 治疗 HBV前，应该先用有效的抗治疗使其体内的HIV RNA 水

11、平得到控制（400 拷贝数/毫升）。尚无资料显示韦酯 10mg 能抑制患者体内的HIV RNA。但是，已经有关于应用韦酯治疗合并 HIV的慢性患者的有限资料。其它应当告知患者，韦酯治疗不能降低乙型肝炎向他人的性，因此仍然需要采取适当的防护措施。新戊酸是韦酯在体内代谢为韦的一种产物，与游离毒碱结合后从肾脏排泄。因此韦酯应当慎用于已知性肉毒碱缺乏的患者。与肉毒碱结合的临床意义尚不清楚。韦酯和降低肉毒碱水平的药物如丙戊酸或其他新戊酸的药物合用产生的效应还没有研究资料。本品 10mg1 次治疗慢性HBV的临床研究中，治疗组和安慰剂组患者肉毒碱水平的改变相似。因此，韦酯 10mg1 次治疗期间，患者不需

12、要常规补充左旋肉毒碱或监测肉毒碱水平。韦酯不应与诺福韦酯或含有诺福韦酯的产品联合使用，其中包括Truvada（恩曲他滨/诺福韦酯复方片）和 Atripla（依法/恩曲他滨/诺福韦酯复方片）。对驾驶和操作机械能力的影响韦酯对驾驶和机械操作能力的影响还没有进行研究。根据药理特性不能推测阿德福韦酯对这类活动有不良影响。【孕妇及哺乳期妇女用药】能力动物研究表明，韦酯对雄性和雌性动物的能力没有影响。妊娠妊娠分类C（FDA 分类）韦酯在妊娠妇女中的应用没有足够的资料。韦静脉给药的动物研究表明有生殖毒性。韦口服给药的动物研究未见畸形或胚胎毒性效应。妊娠妇女尽可能不使用韦酯，如确需使用，应权衡利弊。只有确认在

13、潜在的受益大于对的风险时才能考虑在妊娠期间使用韦酯。韦酯对 HBV 母婴的作用目前还没有资料。因此，应当遵照标准的方案对婴儿实施预防免疫，以防止新生儿HBV。因为对发育中的人类胚胎的潜在性尚不明确，所以建议用韦酯治疗的育龄期妇女要采取有效的措施。哺乳期目前还不清楚韦是否会到人的中。所以应当告诫正在服用韦酯的母亲不要给婴儿哺乳。【儿童用药】本品在 18 岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。韦酯不宜用于儿童和青少年。【老年用药】本品在 65 岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。老年患者接受本品应予注意，这是因为老年患者心肾功能减退，且合并疾病和同时服用其他药物的发生频度较高。【药物相互作用】韦

14、酯在体内快速转化为浓度显著高于体内观察到的浓度时（4000 倍），CYP450 酶都无抑制作用：任何一种下列常见的CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP3A4。韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚韦是否能够诱导 CYP450 酶。根据体外实验的结果和韦的肾脏消除途径，韦作为抑制剂或底物，由CYP450 介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。韦通过肾小球滤过和肾小管主动的方式经肾脏排泄。除布洛芬、拉定、对乙酰氨基酚、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑和替诺福，尚未评估 10mg韦酯与其他经肾脏或已知影响肾脏功能药物的药物相互作用。10mg韦酯与其它经肾小管的药物或改变肾小

15、管功能的药物合用可以增加韦酯或合用药物的浓度。10mg韦酯与经肾小管主动的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起韦或者合用药物的浓度升高。当韦酯与肾脏排泄药物或其他已知影响肾脏功能的药物联合应用，应该密切监测患者的不良事件。韦酯不改变、甲氧苄啶/磺胺甲基异噁唑、对乙酰氨基酚和布洛芬的药代动力学。当韦酯 10mg 与100mg 合用时，两者的药代动力学均未发生改变。当 10mg韦酯与布洛芬（800mg，1 日 3 次）同时使用，韦酯Cmax(33%)、AUC（23%）和尿回收增加，该增加似乎由于口服生物利用度增加而不是肾脏清除减少所致。【药物过量】症状和体征大剂量本品（25

16、0 mg 和 500mg1 次，比治疗慢性HBV的剂量高 2550 倍）连续 14 天用于 HIV 阳性的患者后，有轻到中度的胃肠道反应。治疗如果发生药物过量，必须监测患者是否有的，必要时采取标准的支持疗法。可以通过血液透析清除韦，体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析消除【药理毒理】韦的研究。药理作用：作用机制：韦酯是一种口服抗药。韦酯在体内代谢成韦，阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下进一步被磷酸化为有活性的代谢产物即磷酸盐。磷酸盐通过下列二种方式抑制 HBV DNA多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到DN

17、A 后引起DNA 链延长终止。磷酸盐对 HBV DNA 多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1M，但对人类DNA 多聚酶 和 的抑制作用较弱，Ki 值分别为 1.18M 和 0.97M。抗活性：在转染 HBV 的人肝瘤细胞系中，韦抑制 50%DNA的浓度（IC50）为 0.22.5M。耐药性：对接受韦酯治疗仍然可检测到HBV DNA 的患者进行了长期耐药性分析（96144 周），确定了 rtN236T 和rtA181V 变异与韦耐药有关。体外研究发现rtN236T 变异导致 HBV 对韦的敏感性降低 414 倍，产生这种变异的 6/6 名患者的HBV DNA 发生反跳。rtA181V 变异导致 HB

18、V 对韦的敏感性降低 2.53倍，产生这种变异的 2/3 名患者发生反跳。与韦耐药相关的变异发生率 0481.8%（3/163），3 年的累计发生0%（0/629），4996率为 3.9%。2%（6/293），97144交叉耐药性：在HBV DNA 多聚酶上含对耐药相关突变（rtL180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV 变异株，在体外对韦敏感。在含耐药相关变异HBV 的患者中，韦酯也显示了抗 HBV 作用，其HBV DNA 下降的中位数为 4.3 log10 拷贝数/毫升。含DNA 多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q

19、或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与韦耐药相关的rtN236T 突变的 HBV 对拉韦耐药相关的 rtA181V 突变的HBV 对定的敏感性降低 23 倍，而与感性降低 3 倍。毒理研究：的敏慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及肌酐升高为特征的肾小管肾病，是韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴的人治疗量（10mg/天）下的 310 倍。露量约为遗传毒性：韦酯在加和不加代谢活化系统（S9）的条件下，对鼠伤寒沙门菌均无致突变性。韦酯仓鼠肺成纤细胞（CHL）体外在加入代谢活化系统畸变的作用。韦酯对 ICR 小鼠微核试验结果为，后，无明显致韦在有或无代谢活化时Ames 试验结果为。生殖毒性：当量大约为人治疗剂量下量的 19 倍时，未见对大鼠力的影响。大鼠经口给予韦酯（量分别约为人治疗剂量 10mg/天的 23 和 40 倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予能产生明显毒性的剂量时（相当于量的 38 倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人量 12 倍时未见不良影响。性：小鼠和大鼠经口给予韦酯，剂量分别相当于