脑功能障碍-线粒体脑肌病

1、脑功能障碍-线粒体脑肌病定义 是由线粒体DNA（mtDNA）缺陷导致线粒体结构和功能障碍、ATP合成不足所致的多系统疾病。特点是轻度活动即感到极度疲乏无力，休息后好转。病变侵犯骨骼肌称为线粒体肌病；病变同时累及CNS，则称为线粒体脑肌病。关于线粒体肌病及脑肌病: 自1962年Luft等报告了一例35岁的线粒体肌病以后,陆续有许多病例报告,提出了线粒体结构异常这组疾病有线粒体肌病和脑肌病的概念，临床表现多样，发病年龄从婴儿到成人，以前报告到40岁，近期文献报告有60岁发病。临床表现可有:1、肌病表现:为轻度活动和劳动后肌肉疲劳和可有肌无力，休息后可恢复。2、视神经、颅神经和周围神经的损害，视网膜

2、变性，感觉性神经性耳聋。3、血管性头痛和卒中样发作4、中枢神经系统病变：急性脑病, 癫痫，共济失调，智力减退或发育迟缓。5、代谢异常：乳酸代谢异常6、内脏病变：糖尿病，甲低，心脏病，白内障，胃肠道病变（假性肠梗阻）。 线粒体肌病按其病因分：1.原发性线粒体肌病：由于遗传基因的缺陷，使线粒体内代谢中所必需的酶或载体缺失或活性降低，造成三羧酸循环和氧化磷酸化代谢障碍，从而发病。2.继发性线粒体肌病：由于缺血、缺氧、感染、中毒等原因使线粒体病变，而出现肌病。线粒体肌病临床特点疲劳不耐受伴有肌肉酸痛及压痛无晨轻暮重易误诊为多发性肌炎、MG、PMD线粒体脑肌病(Mitochondrial encepha

3、lomyopathy)临床分型（一）CPEO型（慢性进行性眼外肌麻痹型，chronic progressive external ophthalmoplegia）首发眼睑下垂和眼肌麻痹，逐渐进展为全眼外肌瘫痪，眼球运动障碍，累及双眼，复视少见，对新斯的明不敏感。（二）KSS型（Kearns-Sayre Syndrome）或（CPEO-plus慢性进行性眼外肌麻痹叠加综合征） (三) MELAS型（线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作征,mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and stroke-like episodes）（四）MERRF

4、型（肌阵挛性癫痫和破碎红纤维综合征）小脑性共济失调，智力低下，听力障碍，有明显家族史。线粒体脑肌病(Mitochondrial encephalomyopathy)临床分型（五） MNGIE型(线粒体肌病、神经病变、胃肠脑综合征mitochondrial myopathy neuropathy and gastro-intestinal encephalopathy,)又称为胃肠型脑肌病，主要表现胃肠动力障碍、眼肌麻痹、周围神经病、广泛的白质脑病。 (六)其它：有文献报告将Alpers病（家族性原发性进行性灰质萎缩症），Leber病（遗传性视神经网膜病），Menkes病（卷发易断，低铜血症，智

5、能障碍和癫痫），Leigh 综合征（亚急性坏死性脑脊髓病）。1984年pavlakis首先报道了MELAS综合征。作为一种独立的线粒体疾病让人们认识常见的特征：线粒体脑肌病，乳酸血症和反复的脑卒中样的发作。 基因定位：目前发现MELAS型的分子生物学基础主要为线粒体DNA中tRNA亮氨酸基因的核苷3243位点发生的AG碱基置换突变占MELAS 80%，而3271突变少于10%，3291突变占1%，其它没测出约占10%左右。关于MELAS型（线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作征,mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis and stroke-

6、like episodes）MELAS脑组织病理特点 (1).CNS的改变以出现层状坏死性病变为特征，病变主要累及双侧半球后部皮层：多位于脑回顶部，其它部位病变轻微，病变周围星型胶质细胞增生，并且小血管异常增多，增生血管管腔大小不等，厚薄不均，颅内大血管未见异常。MELAS临床表现的卒中样发作，可能就是这些远端的异常血管的局部渗出或循环障碍所致，称线粒体性血管病，与动脉源性梗塞范围不同。 (2)另一个常见的病理学改变是以基底节钙化，尤其是苍白球，其次丘脑，齿状核和间脑，也可以出现脑组织海绵状改变，并累及大脑皮层及脊髓后索和侧索。MELAS型表现 （1）多为母系遗传，散发少见，报告10-40岁发

7、病，大部分在儿童发病 (2)反复发作性偏头痛伴恶心、呕吐。 （3）卒中样发作，轻偏瘫、失语，皮层盲，神经性耳聋，并有癫痫及身材矮小，智能减退，周围神经损害，共济失调，视网膜变性。 （4）可表现为急性精神及行为异常症状为首发的类似脑炎的急性脑病，伴有幻觉，皮肤有弥散红斑，网状色素沉着，多毛、糖尿病等。 MELAS型头颅CT及MRI表现 (1)急性期：单侧或双侧皮层、皮层下的多发病灶，CT为低密度病灶，MRI为长T1长T2信号，两者均无增强（不强化）效应。多见两侧半球后部即颞顶枕叶皮层多发呈缺血样异常信号。其特点是不按解剖学血管支配分布，累及皮层和皮层下白质，或仅见皮层的层状异常信号。亚急性期：可

8、在灰质有局灶性皮质出血灶。慢性期：皮层萎缩及小脑萎缩，脑室扩大。(2)基底节钙化是另一个影像学特征，在MELAS型 3243突变中约占54%，对称性，进展性，最常见于苍白球，其次丘脑，齿状核等。基底节钙化颞枕病灶急性期 MELAS辅助检查1.脑电图：全脑性电失律，亦有局灶性改变，可见癫痫的棘慢波综合或尖慢波综合，以皮层损害为著，但大多数慢波为主。 2.肌电图：多数为肌源性损害，少数可见神经源性改变或两者兼有，偶见线粒体脑病人肌电图正常。 MELAS辅助检查3.血乳酸改变：安静状态下乳酸值大于2.0 nM为异常，特别是运动后乳酸值升高更有义。 运动后10分钟不恢复正常或运动前后乳酸值对比升高nM

9、(50%)以上为异常。有报告3243突变病人中有97%血乳酸水平增高，而3271突变则只有83%血乳酸水平增高。4.基因测定：MELAS型中，3243突变占MELAS 80%，而3271突变少于10%，3291突变占1%，其它 没测出约占10%左右。关于诊断中几点提示：1、典型MELAS型的临床表现(1)反复的卒中样发作，病灶多在颞顶枕叶皮层及皮层下并有头痛及偏头痛病史，发作伴偏瘫、失语、皮层盲或感觉性神经耳聋、抽搐及智能减退，发病年龄40岁. (2)CT和MRI有脑缺血性病灶有层状坏死或钙化 (3)血乳酸增高肌电图有肌源或神经源性损害， (4)肌肉活检(包括电鏡）：呈RRF等典型病理学改变，

10、 (5)基因测定确诊。2、不典型MELAS型表现：分三组 A、没有卒中样发作，但有CNS损害，仅有头痛史伴抽搐、痴呆、精神运动衰退，包括急性脑病症状如精神症状，认知改变，行为异常，幻觉，常误诊为病毒性脑炎或有些病人因精神症状送往精神病医院。 B、没有或仅有一点CNS症状，但伴耳聋、糖尿病和心脏病。 C、仅有CPEO（仅有眼外肌麻痹），没有其它表现，仅在肌肉活检时发现。3、MELAS型3243突变与3271突变区别 A、3271发病年龄较3243晚，先前的研究3243发病年龄等于小于15岁的大约占67-87%，而3271发病大约在20岁左右。B、脑卒中样发作3271是44%而3243是68-74

11、%，C、听力减退在3243是常见的，而3271则是100%。D、基底节钙化在3243较常见，在25-54%，而3271则少见或没有。治疗-采用酶调解药物治疗1.辅酶Q10可使乳酸和丙酮酸水平降低2.核黄素对累及脂质代谢的病人有效3.皮质激素可减轻乳酸中毒的症状4.可应用VitB族和VitK3药物：主要是改善复合体缺乏的治疗。5.恩必普（丁基苯酞）保护线粒体功能：（1）增加线粒体ComplexIV的活性 （2）提高细胞线粒体ATP酶活性 （3）提高线粒体膜流动性和膜稳定性 临床试验6.有报告2 例用中药(健脾补气,活血化瘀) 治疗效果显著（）男性,39岁,9年来反复发作偏盲、逐渐痴呆、双耳听力逐渐下降和癫痫；（）体征以野缺损皮层盲，智能障碍，双侧听力障碍，双掌颌反射（+）为主（）脑电图广泛中度异常（）MRI的改变双侧颞顶枕梗塞，但MRA没有中动脉或基底动脉和大脑后动脉等血管闭塞证据，而且这些缺血病变的分布不是典型的血管分布特点 这些提示以细小血管的广泛损害为主的可能 。 ESR,抗”o”、类风湿因子、抗核抗体、ANCA等免疫指标。 典型病例特点:（1) ESR,抗”o”、类风湿因子、抗核抗体、ANCA和免疫十项化验均正常。 (2)乳酸、丙酮酸异常运动前 即刻 运动10后nM)nM)图1.CT示双颞枕低密度病灶伴萎缩 图2