14年药理讲义练习

1、第五章 抗微生物药概论概述分为两部分：1.抗菌药（总论+各论，先各论后总论）2.抗真菌、结核、肿瘤药（难！）一、抗微生物药常用术语抗菌谱：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的范围。窄谱抗菌药（窄谱）：仅作用于单个菌种或某些菌属。如异烟肼仅对结核杆菌有效（专情）。广谱抗菌药（广谱）：抗菌谱广泛。如第三代及第四代氟喹诺酮类药。抗菌活性：抗菌药物抑制或杀灭病原菌的能力。最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度；最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养基内细菌（即杀死 99.9%受试微生物）的最低浓度。 3.化疗指数：半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50）。Q：越大越安全？还是越小越安全

2、？ A：越大疗效越好，毒性越小；但并非绝对。如青霉素化疗指数高，但可致过敏性休克。4.抗菌后效应（PAE）：当抗菌药物与细菌接触一定时间后，药物浓度逐渐下降，低于最小抑菌浓度或药物全部排出以后，仍然对细菌的生长繁殖继续有抑制作用。PAE 时间越长，抗菌活性越强。二、抗微生物药的主要作用机制概论1.常用术语抗菌谱、抗菌活性、化疗指数和抗菌后效应2.抗菌作用机制抑制细胞壁影响细胞膜功能抑制蛋白质干扰核酸代谢3.细菌的耐药性耐药性种类及产生机制4.抗微生物药的合理应用明确病因，针对性用药根据 PK/PD 原理指导临床用药根据患者生理病理情况合理用药严格控制抗菌药物的预防应用防止和杜绝抗菌药防止联合用

3、药的（一）抑制细菌细胞壁青霉素类、头孢菌素类、万古霉素、磷霉素、杆菌肽。-内酰胺类和青霉素结合蛋白结合，使转肽酶活性降低，抑制转肽作用，使粘肽不能壁缺失，从而发挥抗菌作用。，造成细胞（二）影响细胞膜功能多黏菌素、制霉菌素、两性霉素 B。与真菌细胞膜上的重麦角固醇相结合，干扰细胞膜的通透性，使真菌的生命力下降甚至。（三）抑制蛋白质包括：起始、肽链延长和终止 3 个阶段。起始阶段：30S 启动复合物形成（mRNA+30S 亚基）；70S 起动前复合体的形成（30S 亚基+50S 亚基）；70S 起动复合体的形成（由大小亚基、mRNA、tRNA 组成），形成【抗菌药物作用点】氨基糖苷类30s 亚基和

4、 70s 始动复合物的形成。肽链延长阶段：蛋白质的场所-白体（rRNA）。进位：tRNA 进入白体的受位（A 位）；成肽：在转肽酶的催化下，将给位（P 位）上的 tRNA 所携带氨基酸转移到 A 位上，缩合形成肽键。移位：白体向 mRNA 滑动，同时使肽酰基 tRNA 从 A 位移到 P 位。进位成肽、移位【抗菌药物作用点】1.四环素类与 30s 亚基结合，氨基酰 tRNA 与其 A 位结合，肽链形成受阻而抑菌；氯霉素、霉素抑制肽酰基转移酶；大环内酯类抑制移位酶，肽链的延长。【前后联系】口诀：30 而立四环素，红氯林中 50 载。3.终止阶段：当 mRNA 上终止出现后，多肽链停止，肽链从肽酰

5、-tRNA 中释出，mRNA、白体等分离。【抗菌药物作用点】氨基糖苷类终止阶段：终止因子与 A 位结合，使肽链不能从核糖体出来，使核糖体循环受阻。（四）干扰核酸代谢1.喹诺酮类：抑制 DNA 回旋酶和拓扑异构酶 IV，抑制细菌的 DNA和 mRNA 的转录；：抑制细菌 DNA 依赖的 RNA 聚合酶，阻碍 mRNA 的乙胺丁醇：与二价金属离子如 Mg2+结合，干扰菌体 RNA 的。4.磺胺类药抑制二氢叶酸酶。甲氧苄啶/乙胺嘧啶-抑制二氢叶酸还原酶。5.齐多夫定、阿昔洛韦、阿糖胞苷：抑制DNA的必需酶。三、细菌的耐药性微生物通过改变自身代谢途径或产生相应的灭活物质，抵御抗微生物药物的，从而使微生

6、物对抗微生物药物的敏感性降低甚至（一）耐药性的种类。1.天然耐药性：肠道杆菌对青霉素耐药；铜绿假单胞菌对氨苄西林耐药；2.获得性耐药性：当微生物接触抗菌药物后，通过改变自身的代谢途径，从而避免被抗菌药物抑制或杀灭。如：金葡菌通过产生 -内酰胺酶对 -内酰胺类抗生素耐药（+克拉维酸！）。（二）耐药性产生机制1.产生灭活酶水解酶，如肽酶，金葡菌对青霉素及头孢菌素耐药后，产生了裂解-内酰胺环的 -内酰胺酶。【前后联系】-内酰胺酶抑制剂复方制剂门汀（克拉维酸钾+阿莫西林）。钝化酶，如乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶等。对氨基糖苷类抗生素耐药的菌，可产生多种钝化酶。【前后联系】对钝化酶稳定的氨基糖苷类

7、：阿星、。2.改变靶部位抗菌药物对细菌的原始作用靶点，称为靶部位。若此部位发生结构或位置改变，则药物不能与靶部位结合，细菌即可产生耐药性。比如：PBPs 数量减少或出现新的低亲和性 PBPs耐药。 3.增加代谢拮抗物磺胺药与金葡菌接触后后者可使对氨基苯甲酸（PABA）的产量增加 20100 倍与磺胺药竞争二氢蝶酸合酶时占优势金葡菌产生抗药性。改变通透性如铜绿假单胞菌对青霉素等有天然屏障作用。胞壁外膜小孔很少，药物不易进入，因此对大部分青霉素和头孢菌素耐药。加强主动外排系统大肠、金葡菌、铜绿假单胞菌等均有主动外排系统。经其外排引起耐药的抗菌药四环素、氟喹诺酮类、大环内酯类、氯霉素和-内酰胺类。6

8、.其他对氟喹诺酮类抗菌药物产生耐药的肠杆菌、假单胞菌由于拓扑异构酶的结构改变所致。对利福霉素类药物产生耐药的肠球菌、链球菌、肠杆菌、假单胞菌等的耐药降低了 RNA 聚合酶的亲和力。耐红霉素的大肠杆菌存在红霉素酯酶，能酯解红霉素的大环内酯结构。四、抗微生物药的合理应用（一）明确病因，针对性用药1.经验治疗：成人化脓性脑膜炎青霉素、磺胺嘧啶；泌氟喹诺酮类、头孢菌素类。2.参考药敏试验结果适当调整。（二）依据 PK/PD（药动学和药效学结合模型）原理指导临床用药时间依赖性抗生素细水长流 TANG：即药物的杀菌活性与药物浓度维持在 MIC 以上时间的长短有关，而药物浓度继续增高时，其杀菌活性和速率并无

9、明显改变。用药方法：小剂量均匀分次给药，甚至持续给药。浓度依赖性抗菌药物一顿管够 TANG：杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切，即药物浓度越高，杀菌作用越强。具有首剂效应，在最小用药方法：每天给药一次。剂量范围内通过提高药物的给药剂量提高临床疗效。（三）根据患者的生理病理情况合理用药1.新生儿：因肝药酶系统发育不全，肾脏排泄能力差毒性大者尽量避免使用。主要经肝代谢的：氯霉素、磺胺类。主要自肾排泄的：氨基糖苷类、万古霉素、多黏菌素类、四环素类。对儿童生长发育有影响的：四环素、氟喹诺酮类。主要通过肾排泄的抗菌药A.氨基糖苷类 B.万古霉素 C.磺胺类D.四环素类【口诀 TANG】肾脏排泄

10、近四万，撒尿变黄氨糖苷。妊娠期：可用-内酰胺类和大环内酯类。老年人：避免氨基糖苷类。肾功能减退时：避免四环素类、磺胺类、头孢噻啶、氨基糖苷类、羧苄西林、多黏菌素类、万古霉素等。肝功能不全患者：考虑肝毒性反应的可能性。（四）严格控制抗菌药物的预防应用抗生素！随便进行预防性抗菌药物治疗，并不能减少的发生，有时反有促进耐药菌株生长和导致二重的，甚至掩盖症状和延误及治疗的时机。预防性应用抗菌药物的适应证：严重、开放性骨折、火器伤、腹内空腔脏器破裂、有严重污染和软组织破坏的等；大面积烧伤；结肠手术前肠道准备；急症手术患者的身体其他部位有化脓染；营养不良、全身情况差或接受激素、抗癌药物等的患者需作手术时；

11、人造物留置手术；有心脏瓣膜病或已植有人工心脏瓣膜者，需作手术时。【正确】应在术前、术中给抗菌药物各一次，术后继续用 12 日。【错误】仅术后才应用效果较差。【小结】要么不用，用就彻底用足！对儿童生长发育有影响的抗菌药四环素类、喹诺酮类【口诀 TANG】四环素，喹诺酮，随便应用害儿童。（五）防止抗菌药物1.染上呼吸道主要为染抗菌药无效。即便有细菌，也多为自限型的，如急性中耳炎自愈率 90%以上；而急性鼻窦炎自愈率 70%。2.发热原因不明者不宜用以免临床症状不典型（如：热型）和病原菌不易被检出，延误和治疗。3.一些腹泻、肠炎者 腹部受凉引起肠蠕动加快，对乳制品、鱼虾等食物过敏引起的反应；胰腺外功

12、能，甚至胰等都会引起腹泻没有细菌4.皮肤和黏膜不应选用抗菌药。尽量不在皮肤和黏膜局部应用抗菌药，尤其青霉素等应禁用，头孢菌素应慎用。Q：为什么？A：局部用药易使细菌产生耐药性和过敏反应。新霉素、磺胺醋酰钠、杆菌肽、莫匹罗星专供皮肤和黏膜局部应用确需局部用药才可选用。（六）防止联合用药的1.严格掌握联合用药的指征病因未明而又危及生命的严重；混合；减缓耐药性的产生；降低毒副作用；免疫功能低下。2.严格控制联合用药的药物间相互作用用药越多不良反应可能性越大。 不合理的联用拮抗作用。【实战演习】13A.青霉素 B.链霉素 C.红霉素 D.磺胺嘧啶 E.甲氧苄啶能够抑制细菌细胞壁的药物是答疑【正确700844050101】A2.能够阻碍细菌二氢叶酸酶的药物是答疑【正确700844050102】D3.能够阻碍细菌二氢叶酸还原酶的药物是答疑【正确700844050103】E13A.磺胺嘧啶 B.氧氟沙星 C.D.两性霉素 E.红霉素 1.与敏感菌答疑【正确白体结合阻断转肽作用和 mRNA 位移700844050104】E2.抑制细菌依赖于 DNA 的 RNA 聚合酶，阻碍 mRNA答疑【正确700844050105】C3.可与对氨苯甲酸竞争二氢叶酸酶，阻